Kvapalný farmaceutický prípravok bez hnacieho plynu

Je ešte 5 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Kvapalný farmaceutický prípravok bez hnacieho plynu obsahuje soľ tiotropia ako jednu z účinných látok, v koncentrácii od 0,0005 do 5 % hmotn., a ďalšiu účinnú látku vybranú zo skupiny antialergík, antihistaminík, steroidov a/alebo antagonistov leukotriénu. Ďalej obsahuje vodu alebo zmes voda/etanol ako rozpúšťadlo, pričom minimálne soľ tiotropia je v ňom rozpustená, kyselinu na nastavenie hodnoty pH od 2,0 do 4,5, konzervačný prostriedok, môže obsahovať jedno komplexovadlo a/alebo stabilizátor a/alebo jedno korozpúšťadlo a/alebo iné pomocné látky okrem konzervačných prostriedkov.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka inhalačných kvapalných farrnaceutických prípravkov bez hnacieho plyny s obsahom farmaceutický príjateľnej soli tiotropia rozpustenej vo vode alebo v zmesi vody a etanolu v kombinácii s minimálne jednou ďalšou výhodnejšie inhalačne aplikovateľnou účinnou látkou a z nich vyplývajúcich inhalačných aerosólov bez hnacieho plynu. Prípravok podľa vynálezu je vhodný najmä na inhalačnú aplikáciu účinnej látky, najmä pri indikácíách astmy a COPD.Tiotropium, chemicky (1(125,45,5 oi,7 B)-7-(hydroxy-di-2-tienylacetyl)oxy-9,9-dimetyl-3-oxa-9-azoniatricyklo 3.3.l.0 nonán, je známy z európskej patentovej prihlášky EP 418 716 Al ako tiotropiumbromid,Bromidová soľ tiotropia má nasledujúci chemický štruktúmy vzorecZlúčenina má cenné farmakologické vlastnosti a je známa pod označením tiotropiumbromid. Tiotropium a jeho soli predstavujú vysoko účinné anticholinergiká a môžu preto byť terapeuticky užitočné pri terapii astmy alebo COPD (chronic obstructíve pulmonary disease chronické obštrukčné ochorenie pľúc). Farrnakologicky rovnako zaujímavý je monohydrát tiotropiumbromidu.Obidve zlúčeniny sú výhodné do prípravkov podľa vynálezu.Predložený vynález sa zaoberá inhalačne aplikovateľnými kvapalnými prípravkami účinných látok týchto zlúčenín, pričom kvapalné formulácie podľa vynálezu musia vyhovovať vysokému kvalitatívnemu štandardu.Podstatu vynálezu tvorí kvapalný farmaceutický prípravok bez hnacieho plynu obsahujúci kombináciu minimálne dvoch účinných látok, ktorý ďalej obsahuje- soľ tiotropia ako jednu z účinných látok, v koncentrácii vztiahnutej na tiotropium od 0,0005 do 5 hmotn.,- ďalšiu účinnú látku zo skupiny steroidov, antialergík alebo antihistaminík, alebo antagonistov leukotriénu- vodu ako rozpúšťadlo, pričom minimálne soľ tiotropiaje v nej rozpustená- kyselinu na nastavenie hodnoty pH od 2,0 do 3,1- fannakologicky prijateľný konzervačný prostriedok- soľ kyseliny editovej prítomnú V množstve do 25 mg/ 100 ml,- ďalej voliteľne obsahuje stabilizátor a/alebo farmakologicky prijateľné korozpúšťadlo, a/alebo ine farmakologicky prijateľné pomocné látky a prísady navyše ku konzervačným prostriedkom.Na optimálne rozdelenie účinnej látky účinných zlúčenín v pľúcach sa núka aplikácia kvapalného, hnací plyn neobsahujúceho, prípravku pomocou na tento účel vhodného aplikátora. Zvlášť vhodné sú také inhalátory, ktoré sú schopne počas niekoľkých sekúnd rozprášiť do fomiy terapeuticky-inhalačného vhodného aerosólu malé množstvo kvapalného prípravku v terapeuticky nevyhnutnej dávke. V rámci predloženého vynálezu sú výhodné také rozprašovače, ktorými je možné výhodnejšie jedným zdvihom rozprášiť na formu aerosólu s priememou veľkosťou častíc menšou ako 20 m, výhodnejšie menšou ako 10 m, už množstvo roztoku účinnej látky menšie ako 100 l, výhodnejšie menšie ako 50 l, najvýhodnejšie menšie ako 20 l takým spôsobom, že inhalovateľný podiel aerosólu už zodpovedá terapeuticky účinnému množstvu.Takéto zariadenie na aplikáciu bez hnacieho plynu dávkovaného množstva kvapalného lieku na inhalačné použitie je opísané napríklad v medzinárodnej patentovej prihláške W 0 91/ 14468 Atomizing Device and Methods ako aj vo W 0 97/ 12687, a to na obrázkoch 6 a a 6 B a v príslušnom opise. V takomto rozprašovači sa premení roztok lieku pomocou vysokého tlaku až do 50 MPa (500 bar) do formy pre pľúca prijateľnéhoaerosólu a rozpráši sa. Na uvedene referencie sa v rámci predloženého opisu vynálezu vyslovene odvoláva v plnom rozsahu.V takýchto inhalátoroch sa formulácia roztoku uchováva v zásobníku. Pritom je nevyhnutné, aby použité formulácie účinných látok mali dostatočnú stabilitu pri skladovaní a súčasne sú v takej forme, aby ich bolo možné zodpovedajúc medicínskemu účelu bez ďalšej manipulácie priamo aplikovať. Ďalej nesmú obsahovať žiadne zložky, ktoré sa s ínhalátorom vzájomne tak ovplyvňujú, že inhalátor alebo farmaceutická kvalita roztoku, respektíve vytvoreného aerosólu sa môžu poškodiť.Na rozprášeníe roztoku sa používa špeciálna dýza, ako je opísané napríklad vo W 0 94/07607 alebo W 0 99/ 16530. Na obidve sa týmto výslovne odvoláva.W 0 98/27959 uverejňuje formulácie roztoku pre opísaný inhalátor, ktoré obsahujú ako prísadu dvojsodnú soľ kyseliny editovej (edetan sodný). Spis uprednostňuje vodnú formuláciu roztoku, ktorá má byť rozprášená do formy inhalačných aerosólov pomocou opísaného inhalátora, minimálnu koncentráciu edetanu sodného 50 mg/ 100 ml na zníženie dopadu anomálií pri rozprašovaní. Medzi uverejnenými príkladmi sa nachádza formulácia s tiotropium-bromidom. Pri tejto formulácií je účinná látka rozpustená vo vode. Podiel edetanu sodného je rovnako 50 mg/l 00 ml.Prekvapujúco bolo zistené, že formulácie roztokov solí tiotropia vo vode alebo V zmesi vody a etanolu,pri ktorých je podiel prísady edetanu sodného značne nižší ako 50 mg/ 100 ml, majú oproti forrnulácíám s tiotropiumbromidom známym zo stavu techniky redukciu rozptylu vynesenej látky. Dodatočnc je kvalita spreja veľmi dobrá. Z tohto vyplývajúci aerosól má veľmi dobré vlastnosti na inhalačnú aplikáciu.Ďalšou výhodou prípravkov je to, že vypustením prípadne redukciou prísady edetanu sodného vo formulácii účinnej látky sa zníži hodnota pH formulácie roztoku. Nižšie hodnoty pH sú potrebné na stabilitu solí tiotropia vo formulácii počas skladovania.Úlohou predloženého vynálezu bolo preto pripraviť vodný prípravok účinnej látky s fannaceuticky prijateľnou soľou tiotropia, ktorá vyhovuje vysokým štandardom, ktoré sú nevyhnutné na optimálne rozprášenie roztoku pomocou opísaných inhalátorov. Formulácie účinnej látky podľa vynálezu musia preto mať aj dostatočnú farmaceutickú kvalitu, t. j. mali by byť farmaceutický stabilné počas doby skladovania V rozsahu niekoľkých rokov, výhodnejšie minimálne počas jedného roka, najvýhodnejšie dvoch rokov.Ďalšou úlohou predloženého vynálezu bolo pripraviť formulácia roztokov so soľami tiotropia bez obsahu hnacieho plynu, ktoré je možné rozprášiť pomocou inhalátoru tlakom, pričom hmota vynesená vo vytvorenom aerosóle má byť reprodukovateľná v určenom rozmedzí.Ďalšia úloha spočívala v príprave formulácie roztoku s tiotropiom a jednou ďalšou inhalačne aplikovateľnou účinnou látkou.Podľa vynálezu je možné pre prípravky použiť všetky farmaceutický akceptovateľné soli tiotropia. Ak sa v rámci predloženého vynálezu použije pojem soľ tiotropia, potom je toto potrebné chápať ako odkaz na tiotropium. Odkaz na tiotropium, ktorý predstavuje voľný amóniový katión, zodpovedá podľa vynálezu odkazu na tiotropium vo fonne soli (soľ tiotropia), ktorá obsahuje ako protiión jeden anión. Soli tiotropia použiteľné v rámci predloženého vynálezu sú výhodné zlúčeniny, ktoré okrem tiotropia obsahujú ako protiión (anión) chlorid, bromid, jodid, metánsulfonát, para-tolućnsulfonát a/alebo metylsulfát.V rámci predloženého vynálezu je ako soľ výhodný tiotropiumbromid. Odkaz na tiotropiumbromid sa rozumie v rámci predloženého vynálezu neustále ako odkaz na všetky možné amorfné a kryštalické modifikácie tiotropiumbromidu. Tieto môžu napríklad v svojej kryštalickej štruktúre uzatvárať molekulu rozpúšťadla. Zo všetkých kryštalických modiñkácií tiotropiumbromidu sú podľa vynálezu výhodné tie, ktoré uzatvárajú vodu (hydráty). Zvlášť výhodne použiteľný v rámci predloženého vynálezu je monohydrát tiotropiumbromidu.V prípravkoch podľa vynálezu sú výhodné kombinácie s jednou soľou tiotropia a len s jednou ďalšou účinnou látkou.V prípravkoch podľa vynálezu existujú soli tiotropia v rozpustenej forme V rozpúšťadle. Pritom rozpúšťadlo môže byť výlučne voda alebo zmes vody a etanolu. Etanol je možné pridať do prípravku z dôvodu zvýšenia rozpustnosti prísad alebo ostatných účinných látok okrem soli tiotropia, výhodnejšie tiotropiumbromidu, prípadne monohydrátu tiotropiumbromidu. Relatívny pomer etanolu k vode nie je obmedzený, robí napríklad 90 obj. Výhodnejšia je ale maximálna hranica etanolu do 70 obj., zvlášť výhodnejšie do 60 obj. a najvýhodnejšie do 30 obj. Zvyšné objemové percentá sa doplnia vodou. Výhodné rozpúšťadlo je voda bez prídavku etanolu.Koncentrácia solí tiotropia vztialmutá na podiel tiotropia v hotovom prípravku je závislá od vytýčeného terapeutického efektu. Pre množstvo ochorení reaguj úcich na tiotropium je koncentrácia tiotropia od 0,0005 do 5 hmotn., výhodnejšie od 0,001 do 3 hmotn.Hodnota pH prípravku podľa vynálezu je od 2,0 do 4,5, výhodnejšie od 2,5 do 3,5, zvlášť výhodnejšie od 2,7 do 3,5 a mimoriadne výhodnejšie od 2,7 do 3,2. Najvýhodnejšie sú hodnoty pH s hornou hranicou 3,1.Hodnota pH je nastavená prídavkom farrnakologicky prijateľných kyselín. Príkladom anorganických kyselín vhodných na tento účel sú kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina dusičná, kyseli 10na sírová a/alebo kyselina fosforečná. Príkladom zvlášť vhodných organických kyselín sú kyselina askorbová, kyselina citrónová, kyselinajablčná, kyselina vínna, kyselina maleínová, kyselina jantárová, kyselina fumarová, kyselina octová, kyselina mravčia a/alebo kyselina propiónová a iné. Výhodnými anorganickými kyselinami sú kyselina chlorovodíková, kyselina sírová. Možné je aj použitie kyselín, ktore už tvoria s účinnou látkou alebo v pripade kombinácie preparátov s jednou z účinných látok soľ adície kyseliny.Z organických kyselín sú výhodné kyselina askorbová, kyselina fumarová a kyselina citrónová, zvlášť výhodná je kyselina citrónová. Prípadne je možné aj použitie zmesí uvedených kyselín, najmä v prípadoch kyselín, ktoré majú okrem ich vlastností okysľovania aj iné vlastnosti, napríklad ako príchuťové látky alebo antioxidanty, ako napríklad kyselina citrónová alebo kyselina askorbová. Ako anorganická kyselina sa výslovne uvádza kyselina chlorovodíková.Na presné vytitrovanie hodnoty pH je možné prípadne použiť aj farmakologicky prijateľné zásady. Ako zásady sú vhodné napríklad alkalické hydroxidy a alkalické uhličitany. Výhodný alkalický ión je sodík. Ak sú použité takéto zásady, je potrebné dbať na to, aby z nich vznikajúce soli, ktoré sú potom obsialmuté v hotových prípravkoch, boli s uvedenými kyselinami farmakologicky akceptovateľné.Podľa vynálezu je možné sa v predložených prípravkoch zriecť prídavku kyseliny editovej (EDTA) alebo jednej z jej známych solí, edetanu sodného, ako stabilizátora alebo komplexovadla.Iné výhodné uskutočnenie obsahuje kyselinu editovú a/alebo jej soli.V jednej z týchto výhodných uskutočnení s edetanom sodným je obsah vztiahnutý na edetan sodný nižší ako 10 mg/ 100 ml. V tomto prípadeje výhodný rozsah od 5 mg/ 100 ml do 10 mg/ 100 ml alebo iný je výhodný od 0 do 5 mg/100 ml.V ostatných uskutočneniach je obsah edetanu sodného od 10 do 30 mg/ 100 ml, výhodnejšie do maximálne 25 mg/ 100 ml.V jednom z výhodných uskutočnení nie je táto prísada vôbec obsiahnuté.Obdobne, ako už bolo uvedené pre edetan sodný, platí aj pre ďalšie porovnateľné prísady, ktoré majú komplexačné vlastnosti a je možné ich použiť namiesto edetanu sodného, ako napríklad pre kyselinu nitrilooctovú a jej soli.Pod komplexovadlami sa V rámci predloženého vynálezu rozumejú výhodnejšie molekuly, ktoré sú schopné vytvárať komplexné väzby. Výhodnejšie sa majú pomocou týchto zlúčenín komplexovať katióny,zvlášť výhodnejšie kovové katióny.Ďalšie účinné látky pre kombinovaný prípravok sú okrem soli tiotropia zvolené najmä z triedy antihistaminík, antíalergík, antagonistov leukotriénu a/alebo steroidov.K týmto účinným látkam patriaAlclometazón, Cloprednol,Alclometazón-dipropionát, Fluocortin-butyl,Alisactid, Cortivazol, Amcinonid, Deflazacort,Aminoglutetimid, Deflazacort,Aristocort-diacetát, Demetex, Beclometazón, Deprodon, Beclometazón, Douglas, Deprodon propionát,Betametazón- l 7,2 1 -dipropionát, Dexametazón,Betametazón valerát, Dexametazón-z l -izonikotinát,Betametazón-adamantoát, Dexametazónizonikotinát,Budesonid, Diflorazón, Butixocort, Difluprednát,Canesten-HC, Endrizón, Ciclometazón, Fluazacoit, Clobetasol, Fluclorolón acetonid,Clobetazón, Flunisolid, Cloprednol Fluocinolón acetonid Fluocinonid, Medryzón, Fluocortin, Meprednizón,Fluocortolón-kapronát, Metylprednisolón-aceponát,Fluodexan, Mometazón,Fluorometolón, Mometazón furoát,Fluticazón, Mycofenolát mofetil, F luticazón-propionát, Pranlukast, Formebolón, Parametazón-acetát,Formocortal, Prednikarbát, 10Halcinonid, Promedrol, Halometazón, Seratrodast,Halopredón-acetát, Tipredan, Hydrokortizón, ~ Tixocortol-pivalát,Hydrokortizón- l 7-butyrát, Triamcinolón,Hydrokortizón-aceponát, Triamcinolón-Hexacetonid,Hydrokortizón-butyrátpropionát, Trilostan, Icometazón enbutát, Trímacinolón Benetonid, Ciclometazón, Ulobetasol-propionát,Lotrizón, Zileuton Mazipredón, metylester- 17-propionát kyseliny 9-alfa-chlór-ő-alfa-fluór- l l-beta-17-alfa-dihydroxy-lő-alfa-metyl-S-oxo- l ,4-androstadién- l 7-beta-karboxylovej , Zvlášť výhodné sú kombinácie tiotropiumbromidu, prípadne monohydrátu tiotropiumbromidu a budesonidu, flunisolidu, beclometazón-dipropionátu alebo flutikazónu, ako aj ich farmakologicky prijateľných (prípadne iných) soli.Výhodná je kombinácia tiotropiumbromidu, prípadne monohydrátu tiotropium-bromidu a budesonidu.Výhodná koncentrácia steroidu V prípravkoch podľa vynálezu, napríklad budesonidu, flunisolidu, beclometazón-dipropionátu alebo flutikazónu, je od 0,05 do 10 hmotn., výhodnejšie do 5 hmotn., zvlášť výhodnejšie od 0,1 do 2,5 hmotn., najvýhodnejšie od 0,2 do 2,5 hmotn. Pri použití formulácie spoločne s uvedeným inhalátorom sa výhodnejšie nastaví koncentrácia steroidu tak, aby sa jedným zdvihom rozprášilo od 12,5 do 250 mikrogramov steroidu. Zvlášť výhodné sú koncentrácie, pri ktorých sa nadávkuje farmakologicky aktívna dávkajedným alebo dvomi zdvihmi.Ak obsahuje kombinovaný prípravok antagonistu leukotriénu, potom je tento výhodne zvolený zo skupiny obsahujúcej montelukast, pranlukast, zafirlukast, kyselinu l-R)-(3-(2-(6,7-difluór-Z-chinolinyl)etenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)-fenyl)tio)metylcyklopropánoctovú, kyselinu 1-R)-3-(3-(2-(2,3-dichlórtieno 3 ,2-b-pyridín-5-yl)-(E)-etenyl)fenyl)-3 (2-( l -hydroxy- l -metyletyl)fenyl)propyl)tio)metyl)-cyklopropánoctovú, kyselinu 2-2-(4-terc-butyl-2-tiazolyl)-5-benzoñlranyloxymetyH-fenyloctovú. Výhodné sú montelukast, pranlukast a/alebo zañrlukast.Koncentrácia antagonistov leukotriénu je pritom od 0,05 do 10 hmotn., výhodnejšie do 5 hmotn.,najvýhodnejšie od 0,1 do 3,5 hmotn.Výhodné sú epinastín, nedocromil, dinátriumkromoglikát, astemizol, mequitazín, karbinoxamín a/alebo clemastín a/alebo príslušné farmaceutický prijateľné soli.V kombinovanom prípravkuje koncentrácia antialergika a/alebo antihistaminika od 0,05 do 15 hmotn.,výhodnejšie do 10 hmotn., zvlášť výhodne od 0,1 do 10 hmotn., najvýhodnejšie od 0,1 do 7 hmotn.Všetky uvedené účinne látky je možné použiť aj vo forme ich farmakologicky prijateľných solí.Pri kombinovanom prípravku ide výhodnejšie o prípravky, v ktorých je tiotropium rozpustený. Druhá účinná látka môže byť rozpustená alebo suspendovaná, čo je spravidla určené zostávajúcou účinnou látkou a rozpúšťadlom.Ak je zostávajúca účinná látka zlúčenina citlivá na nízke hodnoty pH, potomje táto výhodnejšie formulovaná ako suspenzia. Výhodou suspenzie je, že hodnotu pH je možné nastaviť viac kyslo, čo slúži stabilite rozpusteného tiotropia. Výhodný rozsah pH pre tiotropiumbromíd je od 2,0 do 4,5, výhodnejšie od 2,5 do 3,5, najvýhodnejšie od 2,7 do 3,2.V prípade steroidov existujú tieto výhodnejšie vo forme suspenzie, najmä flutikazón. Toto platí najmä vtedy, ak je ako rozpúšťadlo použitá iba voda bez etanolu. Pri prídavku etanolu je možne steroid formulovať

MPK / Značky

MPK: C07D 451/00, A61K 31/56, A61P 11/06, A61K 31/41

Značky: plynů, hnacieho, farmaceutický, kvapalný, prípravok

Odkaz

<a href="https://skpatents.com/13-288031-kvapalny-farmaceuticky-pripravok-bez-hnacieho-plynu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Kvapalný farmaceutický prípravok bez hnacieho plynu</a>

Podobne patenty