Benzénsulfónamidové deriváty, spôsob ich prípravy, liečivo a farmaceutická kompozícia s ich obsahom

Vynález sa týka benzénsulfónamidových derivátov,spôsobu ich prípravy a ich použitia v terapii. Doterajší stav technikyV spise FR-A-2 405 931 sú opísané fenyletanolamínové deriváty všeobecného vzorca (II)kruh alebo aryloxylovú alebo aryltiolovú skupinu. Tietozlúčeniny môžu byť použité ako hypotenzívne činidlá. Zlúčeniny všeobecného vzorca (III)ktoré môžu byť použité pri liečbe hypertenzie, sú opísane v spise EP 0 034 432.V publikácii Chem. Pharm, Bulletin, v. 30, No. ll,1982, sú opísanć zlúčeniny všeobecného vzorca (III),vktorých R predstavuje aminoskupinu, R 3 predstavuje hydroxyskupinu, R 4, R 5, R 6, R 7 a R 9 predstavujú atóm vodíka, R 3 predstavuje metylovú skupinu a Y predstavuje metylénovú skupinu. Vtejto publikácii je opísaná aj ich hypotenzívna aktivita.V dokumente US 3 860 647 sú opísané zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)( I V ) HR HO a ich aktivita ako blokátorov B-adrenergických receptorov,ktore sú použiteľné pri liečení kardiovaskulárnych chorôb. Prihláška vynálezu US 3 943 254, ktorá je vylúčenou prihláškou z US 3 860 647, opisuje farmaceutické kompozície, obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca (IV). Zlúčeniny všeobecného vzorca (I)a ich antiischemická aktivita sú opisané vspise EP 0202 l 64. Podstata vynâlezuZlúčeniny podľa vynálezu zodpovedajú všeobecnému vzorcu (I)R 1 znamená atóm vodlka, atóm halogénu, ako atóm chlóru alebo atóm Íluóru, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo alkoxyskupinu obsahujúcu l až 4 uhlíkové atómy v lineárnom alebo rozvetvenom reťazci, R 2, R 3 a R 4 znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka alebo lineárnu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu obsahujúcu l až 4 uhlíkové atómy, aR 5 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu l alebo 2 uhlíkové atómy, fluóralkylovú skupinu obsahujúcu l alebo 2 uhlíkové atómy alebo pertluóralkylovú skupinu obsahuj úcu 1 alebo 2 uhlíkové atómy.Výraz alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 uhlikové atómy zahŕňa priame skupiny, skupiny s rozvetveným reťazcom alebo cyklické skupiny, ktoré majú až 4 uhlíkové atómy, a zahŕňa metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu,izobutylovú skupinu a fero-butylovú skupinu, výhodne alkylovú skupinu s 1 alebo 2 uhlíkovými atómami, ako je metylovú skupinu a etylovú skupinu.Výraz fluómlkylovà skupina obsahujúca 1 alebo 2 uhlíkové atómy zahŕňa lineáme skupiny, ktoré sa definovali, ktoré mąjú 1 alebo 2 uhlíkovć atómy a v ktorých je aspoň jeden atóm vodíka substituovaný atómom fluóru,pričom platí zásada, že atómami tluóru nie sú substituované všetky atómy vodíka Výraz perfluóralkylová skupina zahŕňa lineáme skupiny, ktoré sa detinovali, ktore majú l alebo 2 uhlíkové atómy, v ktorých sú všetky atómy vodíka substituované atómami Íluóru.Výraz alkoxyskupina obsahujúca l až 4 uhlíkové atómy zahŕňa priame alebo rozvetvené skupiny, ktoré majú až 4 uhlíkovć atómy pripojené cez atóm kyslíka, príkladmi ktorých sú metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina,izopropoxyskupína, butoxyskupina, izobutoxyskupína a terc-butoxyskupina, výhodne alkoxyskupina obsahujúca l alebo 2 uhlíkovć atómy, ako je metoxyskupína a etoxyskuprna.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujú jeden alebo viacero asymetrických uhlíkových atómov. Tieto zlúčeniny teda môžu existovať vo forme enantiomérov alebo diastereomérov. Aj tieto enantioméry a diastereoméry, ako aj ich zmesi, vrátane racemických zmesí, tvoria súčasť vynálezu.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu existovať aj vo forme adičných solí s farmaceuticky prijateľnými kyselinami, ktoré taktiež tvoria súčasť vynálezu. V rámci vynálezu sú vhodnými soľami metánsulfonáty, oxaláty a fumaraty.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R 5 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu l alebo 2 mlíkové atómy,ŕluóralkylovú skupinu obsahujúcu l alebo 2 uhlíkové atómy alebo periluóralkylovú skupinu obsahujúcu l alebo 2 uhlíkové atómy, existujú vo forme izomćrov syn alebo anti. Aj tieto formy, ako aj ich zmesi tvoria súčasť vynálezu.Výhodnými zlúčeninami, podľa vynálezu, sú zlúčeniny všeobecného vzorca (l), v ktorom R 5 znamená atóm vodíka,metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, výhodne atóm vodíka alebo metylovú skupinu, vo forme enantiomérov alebo diastereomérov alebo vo forme zmesí týchto jednotlivých foriem, vrátane racemických zmesi, ako aj vo forme adičných solí s farmaceutický prijateľnými kyselinamí.Ďalšími výhodnými zlúčenínatni, podľa vynálezu, sú zlúčeniny všeobecného vzorca (l), v ktorom R znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru alebo alkoxyskupinu obsahujúca 1 až 4 uhlíkové atómy, výhodne metoxyskupinu alebo etoxyskupinu, vo forme enantiomćrov alebo diastereomérov alebo vo forme zmesí týchto jednotlivých foriem, vrátane raoemických zmesí, ako aj vo forme adičných solí s farmaceutický prijateľnými kyselínamí.Ďalšími výberovými zlúčeninatni podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R 2 a R 3 znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, metylovú skupinu,etylovú skupinu alebo izopropylovú skupinu, výhodne atóm vodíka, vo fonne enantiomérov alebo díastereomérov alebo vo forme zmesí týchto jednotlivých foriem, vrátane racemických zmesí, ako aj vo forme adičných solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami.Z týchto zlúčením možno uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktoromR znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru alebo alkoxyskupinu obsahujúcu l až 4 uhlíkové atómy,výhodne metoxyskupinu alebo etoxyskupinu, R 2 a R 3 znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo izopropylovú skupinu, výhodne atóm vodíka, R znamená atóm vodíka alebo lineámu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu obsahujúcu l až 4 uhlíkové atómy, aR 5 mamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, výhodne atóm vodíka alebo metylovú skupinu, vo fonne enantiomérov alebo diastereomérov alebo vo forme zmesí týchto jednotlivých foriem, vrátane racemických zmesí, ako aj vo forme adičných solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami,pričom možno uviesť najmä a-(aminometyD-Z-metoxy-S-sulfónamidobenzćnmetanol a jeho soli,()-a-(aminometyl)-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanol a jeho solí,(-)-a-(a.minometyl)-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanol a jeho soli,a-(aminometyl)-2-chlór-S-sulfónamidobenzćnmetanol a jeho soli,a-(aminometyD-Z-tluór-S-sulfónamidobenzénmetanol a jeho soli.Zlúčcniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená alkoxyskupinu a RZ a R 3 znamenajú atóm vodíka, sa môžu pripraviť podľa reakčnej schémy lSpôsob ilustrovaný reakčnou schémou l spočíva v tom,že sa benzaldehydový derivát všeobecného vzorca (V), v ktorom R má uvedený význam, podrobí reakcii s etylortoformiátom v prítomnosti chloridu amónneho a potom s kyselinou chlórsulfónovou, a následne sa získaný 5-chlórsulfonylbenzaldehydový derivát všeobecného vzorca(IV) podrobí reakcii s amínom všeobecného vzorca R-NHZ, v ktorom R má význam uvedený pre všeobecný vzorce (I), a získaný S-sulfónamídobenzaldehydový derivát všeobecného vzorca (III) sa podrobí reakcii s trímetylsilylkyanídom (TMSCN) v prítomnosti jodidu zinočnatého, a nakoniec sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorcaZlúčeníny všeobecného vzorca (I) sa môžu získať aj zo sulfónamidoacetofenónovćho derívátu všeobecného vzorcaR H R H i 32 a a lI-I Nm N×Ra KR R 5 R 5 R 5 seznam OzNHR 302 mmV prípade, že R má uvedený význam pre všeobecný vzorec (I), s výnimkou alkylovej skupiny, spočíva tento spôsob v tom, že sa S-sulfónamidofenylketónový derivát všeobecného vzorca (XII) sa podrobí reakcií s brómom, následne sa takto získaná zlúčenína podrobí reakcii bud s chloridom lítnym, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzor-ca (X), ktorá sa potom redukuje boránom na zlúčeninu všeobecného vzorca (IX), ktorá sa potom podrobí reakcii s azidom sodným, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (VIII), alebo s azidom sodným a potom s borohy-dridom sodnýun, pričom vzniká zlúčenína všeobecného vzorca (VIII), alebo s borohydridom sodným v prítomnosti uhličitanu draselného, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (VII), a nakoniec sa zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) podrobí hydrogenácii vodlkom, prítonmosti hydrogenačného katalyzátora, akým je paládium na uhlí, v prípade kedy R nemamená atóm chlóm, alebo s trifenylfosñnom a potom s amoniakom v prípade, kedy R 1 znamená atóm chlóru, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (I), V ktorom R 2 a R 3 znamenajú atóm vodíka, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (VII) podrobí reakcii bud s amínom všeobecného vzorca R 2(R 3)NH, v ktorom R 2 znamená atóm vodlka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu l až 4 uhlíkové atómy a R 3 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu l až 4 uhlíkové atómy, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R 2 a R 3 majú uvedené významy, alebo s amínom všeobecného vzorca R 2(Bn)NH,V ktorom R 2 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlĺkové atómy a Bn znamená benzylovú skupinu, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (VI), ktorá sa potom podrobí hydrogenácii vodlkom v prítomnosti hydrogenačného katalyzátora, akým je paládium na uhlí, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R 2 znamená alkylovú skupinu.V prípade, že R 1 znamená alkylovú skupinu, uvedený spôsob spočíva vtom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca(XII) podrobí reakcii s benzyltrimetylamóniumdichlórjodátom, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (X), v ktorom R znamená alkylovú skupinu, ktorá sa potom podrobí uvedeným reakciám, pričom cez medziprodukty všeobecných vzorcov (lX) a (VIII) vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R 2 a R 3 znamenajú atóm vodíka a R znamená alkylovú skupinu.Zlúčeniny všeobecného vzorca (XII)v ktorom R, R 4 a R 5 majú uvedené významy sa môžu prípraviť reakciou fenylketónového derivátu všeobecného vzorca (XIV)v ktorom R má význam uvedený pre všeobecný vzorec (l),s kyselinou chlórsulfónovou, pričom vzniká chlórsulfonylfenylketónový derivát všeobecného vzorca (XIII), R 1 R 5ktorý sa potom podrobí reakcii s amínom všeobecného vzorca R-NH, V ktorom R má význam uvedený pre všeobecný vzorec (l).Zlúčeniny všeobecného vznrca (XII), v ktorom R znamená atóm vodíka, sa môžu pripraviť aj reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XVII), A 5 R (XVII)v ktorom A je totožné s R 1, ktoré má význam uvedený pre všeobecný vzorec (I), alebo znamená aj hydroxylovú skupinu, s kyselinou dusičnou, pričom vzniká nitrofenylketónový derivát všeobecného vzorca (XVI), A 0 R 5ktorý sa redukuje na aminofenylketón hydrogenáciou v prítomnosti palàdia na uhlí alebo chloridom cínatým, prípadne po reakcii s alkyljodídom v prípade, kedy A znamená hydroxylovú skupinu, pričom vzniká 2-alkoxyfenylketónový derivát, a nakoniec sa zlúčenina všeobecného vzorca (XV)podrobí reakcii s dusitanom sodným, chloridom meďným a oxidom sírovým, Enantioméry zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa pripravia z enantiomérov zlúčenín všeobecného vzorca (VIII), R 1 H N 3ktoré sa získajú bud enantioselektivnou syntézou, ktorá zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (XI)s azidom sodným a reakcii takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIII)s ()- alebo (-)-B-chlórdiizokamfenylboranom (DIP-Cl),pričom vzniká enantiomér (), resp. enantiomér (-) zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII), alebo enzymatíckým štíepenlm zlúčeniny všeobecného vzorca (IX)ktoré zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) v racemickej forme s kyselinou octovou, selektívnou enzymatickou hydrolýzou takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca (XIX)lipázou SP 523 (lipáza sa získa technikou rekombínantnej DNA z Aspergíllus orysae) vedúcou k enantioméru () zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) a k enantioméru (-) nehydrolyzovanej zlúčeniny všeobecného vzorca O(IX), chromatografickć oddelenie enantioméru () zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) od enantioméru (-) zlúčeniny vše obecného vzorca (XIX) a hydrolýzu enantioméru (-) zlúčeniny všeobecného vzorca (XIX) vedúcou k enantioméru (-) zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) a nakoniec reakciu enantiomérov () a (-) zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) s azidom sodným, alebo chemickým štiepenim, ktoré zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) s N-karbobenzyloxykarbonyl-L-alanlnom (N-Cbz-alanln),chromatogratickú separáciu a hydrolýzu enantiomćmv všeobecného vzorca (XX)Soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa získajú reakciou zlúčenin všeobecného vzorca (l), vo forme bázy s farmaceutický prijateľnými kyselinarni.Uvedené východiskové produkty sú buď zlúčeninami známymi z literatúry, alebo komerčne dostupnými zlúčenínarm.V nasledujúcej častí opisu sa vynález bližšie objasní pomocou konkrétnych príldadov jeho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený detiníciou patentových nárokov. Chemické štruktúry pripravených zlúčenín sa potvrdili výsledkami elementámej mikroanalýzy a nukleàmymi magnetickorezonančnými a infračervenými spektrami.Táto zlúčenina sa získa spôsobom oplsaným v patentovom dokumente FR 73 35277, pri ktorom sa zavádza prúd amoniaku do roztoku 2-metoxy-5-chlórsulfonylbenzaldehydu v chloroforme.Rovnakým spôsobom, pri ktorom sa podrobí 2-metoxy-5-chlórsulfonylbenzaldehyd reakcií s 10 ekvivalentmi amínu všeobecného vzorca RÍNH pri teplote miestnosti počas 3 hodín, sa získajú nasledovné zlúčeniny 2-metoxy-5-metylsulfónamidobenzaldehyd,teplota topenia 118 °C 2-metoxy-5-cyklopropylsulfónamidobenzaldehyd,teplota topenia 162 °C Z-metoxy-S-izopropylsulfónamidobenzaldehyd,teplota topenia 125 °C a Z-metoxy-S-terc-butylsulfónamidobenzaldehyd,teplota topenia 99 °C.Do banky s olcrúhlym dnom s obsahom 100 m 1 sa vnesie 10,4 g (48,3 mmol) Z-metoxy-S-sulfónamidobenzaldehydu a 18,4 ml (96,6 mmol) trimetylsilylkyanidu,pridá sa 0,5 g (1,56 mmol) jodidu zinočnatého a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 10 minút. Potom sa pridá 20 ml bezvodého tetrahydrofuránu a roztok sa premiestni do prikvapkávacieho lievika.Oddelene sa do banky s okrúhlym dnom s obsahom 500 ml vnesie 100 ml bezvodého tetrahydroiiiranu a 2,6 g (119 mmol) borohydridu lítneho. Za miešania sa k zlskanému