Je ešte 5 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Sú opísané pyrolkarboxamidy všeobecného vzorca (II), kde R1 predstavuje fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná fluórom, chlórom alebo brómom
R2 a R3 nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná fluórom, chlórom alebo brómom, alebo skupinou všeobecného vzorca -CONR5R6, kde R5 a R6 nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka alebo fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná fluórom, chlórom alebo brómom
R4 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka
a R8 a R9 predstavuje vždy fenylskupinu. Tieto pyrolkarboxamidy sú hypolipidemicky a hypocholesterolemicky účinné a možno ich použiť aj ako medziprodukty na výrobu trans-6-[2-(substituovaný pyrol-1-yl)alkyl]pyran-2-ónov, čo sú tiež hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlá.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka určitých pyrolkarboxamidov, ktoré sú hypolipidemícky a hypocholesterolemicky účinné. Tieto pyrolkarboxamidy možno použiť aj ako medziprodukty na výrobu trans-ó-Z-(substituovaný pyro 1-l-yl)a 1 kylpyran-2-ónov, čo sú tiež hypolipidemické a hypocholesterolemickć činidlá.V US patente č. 4 647 576 sa opisujú určité trans-6-2-(substituovaný pyro 1-l-yl)a 1 ky 1 pyran-2-óny a v US patente č. 4 681 893 sa opisujú určité trans-6-2-(3- alebo 4-kurboxamido-substituovaný pyrol-1-y 1)alky 1-4-hydroxypyran-Z-óny.Zlúčeniny uvedené v citovaných US patentoch sú užitočné ako inhibítory enzýmu 3-hydroxy-3-metylglutarylkoenzým-A-reduktázy (HMG-CoA-redulctázy), a preto sú užitočné ako hypolipidemieké a hypocholesterolemické činidlá. Osobitne cennými hypolipidemickými a hypocholesterolemickýrni činidlami sú trans-(zt)-5-(4-tluórfenyl)-2-(1 -metyletyl)-N,4-difenyl-1-2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2 H-pyráJ 1-2-y 1 etyl-lH-pyrol-B-karboxamid a (2 R-trans)-5-(4-f 1 uórfenyI)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-l-2-(tetrahydro-4-hydroxy-ó-oxo-ZH-pyrán-Z-y 1)ety 1-1 H-pyrol-Ił-karboxarnid. Uvedené zlúčeniny sa pripravujú lineámou syntetickou cestou, pri ktorej sa používajú dve reakcie uskutočňované pri nizkych teplotách (-78 °C) a za starostlivo regulovaných podmienok. Tieto dve reakcie zahŕňajú pridávanie etylacetoacetátu k aldehydu a redukciu hydroxyketónu vzniknutého pri prvej reakcii. Táto redukcia sa uskutočňuje pôsobením tetrahydridoboritanu sodnćho a trialkylbóranu. Napriek tomu, že sa týmito reakciami môžu získať Cieľové zlúčeniny vo vysokom diastereomćmom nadbytku, ťažko sa uskutočňujú vo veľkom meradle a je nutné pri nich používať nákladné reakčné činidlá, s ktorými je ťažká manipulácia. Nevýhodou je aj to, že sa nezískavajú enantioméme čisté produkty. Látky vyrobené týmto postupom je možné deliť na enantiomémc čisté produkty, ale tento postup je veľmi nákladný, zdĺhavý a má za následok stratu viac ako 50 východiskovej látky.Uvedené zlúčeniny sa pripravujú aj lineámou syntetickou cestou, pri ktorej sa používajú dve reakcie uskutočňované pri nízkych teplotách (-78 °C) a za starostlivo regulovaných podmienok. Tieto dve reakcie zahŕňajú pridávanie dianiónu (S)-1,l,2-trifenylatándiol-2-acetátu k aldehydu. Pri tejto reakcii vzniká hydroxyketón, ktorý sa v nasledujúcej reakcii redukuje tetrahydrídoboritanom sodným a trialkylbóranom. Napriek tomu, že sa týmito reakciami môžu získať Cieľové zlúčeniny vo vysokom diastereomémom nadbytku a pomeme dobrom enantiomémom nadbytku(85 z 15), ťažko sa uskutočňujú vo veľkom meradle a je nutne pri nich používať nákladné reakčnć činidlá, s ktorými je ťažká manipulácia. S ohľadom na to, že pri reakcii sa enantioméry získavajú v pomere 85 15, je na izoláciu požadovaného enantioméru nutné mradiť aj rozsiahle chromatografické čistenie, pretože pri kryštalizácii kryštalizuje racemický produkt a požadovaný izlomćr zostáva v olejovitých materských lúhoch. Obidva tieto lineáme postupy sa publíkovali v práci Roth et al., J. Med. Chem. 1991 34 356 až 366.Uvedené zlúčeniny je možné získať aj výhodnejšou konvergentnou cestou, ktorá sa uvádza v US patentoch č. 5 003 080, 5 097 045, 5 103 024, 5 124 482 a 5 149 837 aJeden z kľúčových medzíproduktov opísaných v US patente č. 5 097 045 sa môže vyrábať aj pomocou novej chémie opísanej v novom patente č. 5 155 251 a v publikácii Brower P. L., Butler D. E. Deering C. F. et al., Tetrahedron Letters 1992 332279 až 2282.Úlohou tohto vynálezu je vyvinúť nové medziprodukty na výrobu oplsaných zlúčenin a nové hypolipidemícky a hypocholesterolemicky účinné čínidlá.Roztoky tx-natrio-MN-dimetylacetamidu a niektorých príbuzných a-natrio-NN-dialkylamidov sa opisali roku 1966 (Gassman P., Fox H., J. Orch. Chem. 1966 3 lz 982 až 983 a Needles H., Whitñeld R. E., J. Org. Chem. 1966 31 989 až 990).Roztoky u-litio-N,N-dimetylacetatnidu a niektorých príbuzných u-litio-N,N-dimetylacetamidov sa opísali roku 1977 (Hullot P., Cuvigny T., Larcheveque M., Norrnant H.,Can. J. Chem. 1977 55266-273 a Woodbury R. P., Rathke M. W., J. Org. Chem. 1977 42116884690). Tieto anióny sa ako nukleoñlné činidlá podrobili reakcií s vysoko reaktivnymi látkami, ako sú alkylhalogenidy (jodidy a brornidy), epoxidy, aldehydy a ketóny. Zdá sa, že reakcia týchto aniónov s estermi sa vynechala alebo nepublikovala. Pri rešerši sa našli dva odkazy vzťahujúce sa na reakciu acetamidu s metylbenzoátom, ktorá prebieha cez díanión N-benzoylacetamidu s metylbcnzoatóm a ktorou sa získava N-benzoylbenzoylacetamíd (štruktúra A) za pomeme vysokých teplôt (Wolfe J., Timitsis G., J. Org. Chem 1968 332894 a Agami C., Bull. Soc. Chim. Fr. 196821205).Teraz sa v súvislosti s vynálezom neočakávane a prekvapivo zistilo, že zatiaľ čo roztok u-litio-NN-dimetylacetamidu neposkytuje pri reakcií s alkylestermi kyseliny (R)-5-kyano-3-hydroxymaslovej vzorca Ažiadne detegovateľné požadované produkty, roztoky 0.-metalo-NN-dialkylacetamidu, v ktorých je aspoň jeden z NN-díalkylových substituentov väčší ako metyl alebo v ktorých vytvárajú N,N-dialky 1 ové substituenty kruh, na esterovej skupine alkylesterov kyseliny (R)-5-kyano-3-hydroxymaslovej vzorca A reagujú.V súvislosti s vynálezom sa teda neočakávane vyvinula veľká séria nových pyrolkarboxamidov, ktoré možno použiť ako medziprodukty na syntetizáciu veľmi cenných hypolipidemických a hypocholesterolemických činidiel, trans-(k)-5-(4-f 1 uórfeny 1)-2-( l -metyletyl)-N,4-difeny 1-1-2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2 H-pyrán~ 2-yletyl-H-pyrol-3-karboxamidu a (ZR-Hans)-5-(4-fluórfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-l-2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2 H-pyrán-2-y 1)etyl-lH-pyrol-S-karboxamidu. Tieto pyrolkarboxamidy možno okrem toho použiť ako oràlne pro SK 281984 B 6liečivá uvedených hypolipidemických a hypocholesterolemických činidiel.Všetky uvedené citácie sú tu uvedené ako náhrada za prenesenie ich celého obsahu do opisu tohto vynálezu.Predmetom vynálezu sú pyrolkarboxamidy všeobecného vzorca (II)kde R 1 predstavuje fenylskupinu, ktoráje prípadne substituovaná Íluórom, chlórom alebo brómomR 2 a R 3 nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupínu s l až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná fluórom, chlórom alebo brómom alebo skupinu všeobecného vzorcaR 5 a R nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka alebo fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná fluórom, chlórom alebo brómomVo výhodnom uskutočnení je pyrolkarboxaníidom všeobecného vzorca (II) podľa vynalezu R-(RĽR)-ő-(ri-íluúrfenyn-ł,ö-dihydroxy-2-(1-metyletyl)-N,N,4-trifenyí-3-(fenylamíno)karbonyl-lH-pyrol-l-heptánamidPyrolkarboxamídy všeobecného vzorca (II) možno použiť ako medziprodukty na výrobu trans-ó-Z(substituovaný pyrol-l-yl)alkylpyran-2-ónov všeobecného vzorca (I)kde R 1, R 2, R 3 a R majú uvedený význam, a dihydroxykyselín odvodených od zlúčenín všeobecného vzorca (I) otvorením laktónového kruhu a ich farmaceuticky vhodných solí.Pri výrobe trans-G-Z-(substituovaný pyrol-l-yl)alkylpyran-2-ónov všeobecného vzorca (l) a dihydroxykyselín odvodených od zlúčenín všeobecného vzorca (l) otvorením laktónového kruhu a ich farmaceutický vhodných solí použitím pyrolkarboxamídov všeobecného vzorca (III) podľa vynálezu sa postupuje tak, že sa a) zlúčenina všeobecného vzorca (XI)kde R predstavuje alkylskupinu s l až 10 atómami uhlíka,nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (X)kde R a R 9 nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s l až 10 atómami uhlíka, cyklopropylskupínu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupínu, benzylskupínu alebo fenylskupinu alebo R a Rgdohromady predstavujú skupinu vzorcaR predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka príčom R a R 9 obidva nepredstavujú zároveň metylskupinu a M predstavuje zinok, horčík, sodík alebo lítíum v rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorcab) zlúčenina všeobecného vzorca (IX) sa nechá reagovať bud so zlúčenínou všeobecného vzorca(R 1 °),BocH kde R má uvedený význam alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca(R°)B, kde R má uvedený význam a následne s tetrahydridoboritanom sodným v rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobec ného vzorca (VIII) OH Oíž v v ř NC-Cšiz-Cêí-CHr-CB-Cišy-C-N-Rc) zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) sa nechá reagovať s ketálotvomým činidlom všeobecného vzorca (VII) alebokde R a R nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 3 atómaíni uhlíka alebo fenylskupinu alebo R a R 12 dohromady predstavujú skupinu všeobecného vzorca-(CH 2),-, kde n predstavuje číslo 4 alebo 5, za prítomnosti kyseliny za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)d) zlúčenina všeobecného vzorca (VI) sa nechá reagovať s vodíkom za prítomnosti katalyzátora a rozpúšťadla za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (V)e) zlúčenina všeobecného vzorca (V) sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV)kde R, R 2, R 3, R mąiú uvedený význam, v rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (HI)f) zlúčenina všeobecného vzorca (III) sa nechá reagovať s kyselinou v rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecnéhoi) hydrolýza zlúčeniny všeobecného vzorca (II) pôsobením zásady, ii) neutralizácia kyselinou aiii) rozpustenie a/alebo zohrievanie v rozpúšťadle za súčasného odstraňovania vody za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I) ah) prípadne sa výsledná zlúčenina všeobecného vzorca (I) hydrolyticky premení na dihydroxykyselinu odvodenú od zlúčeniny všeobecného vzorca (I) otvorením laktónovćho kruhu a prípadne sa dihydroxykyselina premení na farmaceutický vhodnú sol a ďalej sa prípadne farmaceutický vhodná soľ premení na dihydroxykyselinu, a táto dihydroxykyselina sa prípadne ďalej premení na zlúčeninu všeobecného vzorca (I) rozpustenlm a/alebo zohriatím V inertnom rozpúšťadle.Podobne sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (IIa)(definované ďalej) použiť ako medziprodukty na výrobu zlúčeniny vzorca (I-l)a dihydroxykyseliny odvodenej od zlúčeniny vzorca (I-l) otvorením laktónového kruhu a jej farmaceutický vhodných solí, pri ktorej sa postupuje tak, že sanechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)kde R a R nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, benzylskupinu alebo fenylskupinu aleboR 5 a Rgdohromady predstavujú skupinu vzorcaRl° predstavuje alkylskupinu s l až 4 atómami uhlíka pričom R a R 9 obidva nepredstavujú zároveň metylskupinu a R a R nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s l až 3 atómami uhlíka alebo fenylskupinu alebo obidva tieto symboly dohromady predstavujú skupínu všeobecného vzorcav rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorcab) zlúčenina všeobecného vzorca (IIIa) sa nechá reagovať v rozpúšťadle s kyselinou za vzniku zlúčeniny všeobecného. 5 o Ť° psi-ca, R H cz-i, l kde R 8 a R 9 majú uvedený význam c) uskutoční sai) hydrolýza zlúčeniny všeobecného vzorca (Ila) pôsobením zásady, ii) neutralizácia kyselinou aiii) rozpustenie a/alebo zohrievanie v rozpúšťadle za súčasného odstraňovania vody za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I-1) ad) prípadne sa výsledná zlúčením vzorca (I-l) hydrolyticky premení na dihydroxykysclinu odvodenú od zlúčeniny všeobecného vzorca (I-l) otvorením laktónového kruhu a prípadne sa dihydroxykyselina premení na farmaceutický vhodnú sol a ďalej sa prípadne farmaceuticky vhodná soľ premení na dihydroxykyselínu, a táto dihydroxykyselina sa prípadne ďalej premení na zlúčenínu vzorca (I-l) rozpustením a/alebo zohríatím v inertnom rozpúšťadle.Pyrolkarboxamidy všeobecného vzorca (II) možno použiť ako proliečivá, ktoré po orálnom podaní sú biologickou cestou konvertované na hypolipidemické a hypocholesterolemiekć čínidlá opísanć v US patentoch č. 4 647 576 a 4 681 893.Predmetom vynàlezu je ďalej farmaceutický prostriedok vhodný na podávanie ako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo, ktorého podstata spočíva v tom,že obsahuje terapeuticky účinné množstvo definovanćho pyrolkarboxamidu všeobencého vzorca (II) v zmesi s farmaceuticky vhodným excipientom, riedidlom alebo nosičom.Nasleduje podrobnejší opis vynàlezu.Pod označením alkylskupina sa rozumejú uhľovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce l až 10 atómov uhlíka, ako je napríklad metyl, etyl, n-propyl, ízopropyl, n-butyl, izobutyl, terc-butyl (1,1-dímetyletyl), n-pentyl, terc-amyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl a pod.Pod označením cykloalkylskupína sa rozumejú trojaž šesťčlenné nasýtené zvyšky cyklických uhľovodíkov, ako je napríklad cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a pod. Pod označením alkoxyskupina sa rozumejú opísané alkylovć skupiny, ktoré sa viažu cez atóm kyslíka.Pod označením alkanoyloxyskupina sa rozumejú opísanć alkylove skupiny pripojené cez karbonylovú skupinu a ďalej cez atóm kyslíka k zvyšku rodičovskej molekuly.Pod označením alkoxykarbonylskupina sa rozumejú opísané alkylové skupiny pripojene cez atóm kyslíka a ďalej cez karbonylovú skupinu k zvyšku rodičovskej molekuly.Pod označením norbornylskupina sa rozumie skupina odvodené odštiepením atómu vodíka (z inej polohy ako z atómu uhlíka, ktorý susedí s mostíkom) z bícyklo 2,2,1-hept-2-énu.Pod označením benzylskupina sa rozumie fenylmetylskupína.Pod označením halogén sa rozumejú jód, bróm, chlór. Pod označením alkalický kov sa rozumie kov zo skupiny(l) periodickej tabuľky, ako je napríklad lítium, sodík,draslík a pod.Pod označením kov alkalíckých zemín sa rozumie kov zo skupiny (IIA) periodickej tabuľky, ako je napríklad Vápnik, báriurn, stroncium a pod.Pod označením vzácny kov sa rozumie platina, paládium, ródium, rutćnium a pod.Prednostnými pyrolkarboxamídmi všeobecného vzorca(Il) podľa vynálezu sú zlúčeniny, kde R a R 9 predstavuje vždy fenylskupinu alebo fenylmetylskupinu R a R 9 dohromady predstavujú skupinu vzorca (CH 2)5- R predstavuje butylskupinu a R 9 predstavuje metylskupinu R predstavuje lJ-dimetyletylskupinu a R 9 predstavuje fenylmetylskupinu alebo R 9 a R 9 predstavuje vždy etylskupinu, 2-metylfenylskupinu alebo 4-metylfenylskupinu.Najväčšia prednosť sa dáva pyrolkarboxamidom všeobecného vzorca (II) zvoleným zo súboru zahŕňajúceho R-(R, R)-5-(4-tluórfenyl)-B,ö-dihydroxy-2-( l -metylety 1)-N,N,4-trifenyl-3-(fenylamino)karbonyl- l H-pyrol-l-heptànamid, R-(Rt Rl)-N,N-dietyl-5-(4-fluórfenyl)-B,ô-dihydroxy-2-( l -metyletyl)-4-fenyl-3-(fenylamino)karbony 1- 1 H-pyrol-l-heptánamid, R-(Rñ R)-5-(4-Íluórfenyl) -Bň-dihydroxy-Z-(l-metyletyl)-4-feuyl-3-(feny 1 amino)karbony 1-N,N-bis(fenylmetyD-H-pyrol-l-heptánamid, R-(R, R)-N-butyl-5-(4-íluórfenyD-BJS-dihydroxy-N-metyl-Z-(l -metyletyl)-4-fenyl-3-(fenylamíno)karbony 1Použitím pyrolkarboxamidov všeobecného vzorca (Il) podľa vynálezu sa prednostne vyrábajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R 1 predstavuje l-naftylskupinu, norbomylskupinu alebo fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná tluórom, chlórom alebo brómom, hydroxyskupinou, trifluónnetylskupinou, alkylskupínou s 1 až 4 atómamí uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómamí uhlíka alebo alkanoyloxyskupinou s 2 až 8 atómamí uhlíka a ostatné symboly majú uvedený význam. Ďalej sa týmto spôsobom prednostne vyrábajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R predstavuje alkylskupinu s l až 6 atómamí uhlíka, cyklopropylskupinu alebo nitluónnetylskupinu a ostatné symboly majú uvedený význam.Obzvlášť výhodnými zlúčeninami, ktoré možno takto pripraviť, sú trans-6-2-2-(4-íluórfenyD-S-(trifluórmetyly l H-pyrol- l -ylety 1 tetrahydro-4-hydroxy-2 H-pyran-2-ón trans-6-2-2-(4-íluórfenyl)-5-metyl-lH-pyrol-l-yuetyljtetrahydro-4-hydroxy-2 H-pyran-2-ón trans-6-2-2-(4-tluórfenyl)-5-(metyletyl)- lH-pyrol-l-yletyltetrahydro-4-hydroxy-2 H-pyran-2-ón trans-ő-2-2-cyklopropyl-5-(4-fluórfenyl)- l H-pyrol-l-ylety 1 tetrahydro-4-hydroxy-ZH-pyran-Z-ón trans-6-2-2-( l , l -dimetyletyl)-5-(4-tluórfenyl)-l H-pyrol

MPK / Značky

MPK: C07D 405/06, C07D 319/06, A61K 31/40, C07D 207/34, C07C 255/13, C07C 255/20

Značky: pyrolkarboxamidy

Odkaz

<a href="https://skpatents.com/13-281984-pyrolkarboxamidy.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Pyrolkarboxamidy</a>

Podobne patenty