Substituované benzénsulfonylmočoviny a benzénsulfonyltiomočoviny, spôsob ich výroby a ich použitie na výrobu liečiva a liečivo, ktoré ich obsahuje

Je ešte 5 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Sú opísané substituované benzénsulfonylmočoviny a benzénsulfonyltiomočoviny všeobecného vzorca (I), kde význam R1, R2, R3, E, X, Y a Ar je uvedený v opise. Tieto zlúčeniny sa vyznačujú účinkami na kardiovaskulárny systém, používajú sa na výrobu liečiv na liečbu porúch srdcového rytmu, ischemických stavov srdca, zoslabenej výkonnosti srdca a na iné.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka substítuovaných benzénsulfonylmočovín a benzénsulfonyltiomočovín, spôsobu ich prípravy, ich použitia na prípravu farmaceutický/ch prostriedkov a farmaceutických prostriedkov s ich obsahom.Podobné sulfonylmočoviny, ktore znižujú hladinu cukru v krvi sú známe z belgického patentového spisu 754 454.Vynález sa týka substituovaných benzénsulfonylmočovín a benzénsulfonyltiomočovín všeobecného vzorca (I)(l),v ktorom R 1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu l,2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka,R 2 predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu l, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1, 2, 3,4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, merkaptoalkylovú skupinu obsahujúcu l, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo reťazce obsahujúce l až 8 atómov uhlíka, v ktorých môžu byť l až 3 atómy uhlíka nahradené heteroatómami zvolenýmí zo skupiny zahmujúcej atóm kyslíka, iminoskupinu a atóm síry,R 3 a R 4 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu l, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo tvoria spoločne reťazec (CH 2)Z 5,E znamená atóm kyslíka alebo atóm síry,X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry,Y predstavuje uhľovodíkový reťazec všeobecného vzorca(lC(R 5)2 í.2), kde R 5 znamená atóm vodíka alebo alkylowíi skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka,m znamená celé číslo l alebo 2,Ar predstavuje fenylovú skupinu, tíenylovú skupinu, fuiylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu,nafrylovú skupinu, pyridylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo substituované l až 3 substituentmi zvolenými zo skupiny zahmujúcej alkylovú skupinu obsahujúcu l alebo 2 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm fluóru. Výraz alkylová skupina znamená, ak nie je uvedené ínak, nasýtené uhľovodikové zvyšky s priamym alebo rozvetveným reťazcom. Cykloalkylový zvyšok môže mať dodatočne pripojený alkylový substituent. Ako halogénové substituenty sa môžu použiť prvky fluór, chlór, bróm ajód. Ďalej zlúčeniny môžu obsahovať chirálne centrá, napríklad alkylove reťazce Y, R 2, R 3 a R. V tomto prípade spadajú do rozsahu vynálezu tak jednotlivé antipódy ako tiež zmes oboch enantiomćrov v rôznych vzájomných pomeroch, ako aj príslušné mezozlúčeniny alebo zmesi mezozlúčenín, enantiomćrov alebo diastereoizomćrov. zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa používajú ako účinné látky liečiv v humánnej a veterinámej medicíne. Ďa lej sa môžu použiť ako medziprodukty na výrobu ďalších účinných látok pre liečiva. Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R 1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu l,2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka,R 2 predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu l, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu l, 2, 3,4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, merkaptoalkylovú skupinu obsahujúcu l, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo reťazce s l až 8 atómami uhlíka, v ktorých môžu byť l až 3 atómy uhlíka nahradené heteroatómami zvolenými zo skupiny zahmujúcej atóm kyslíka, iminoskupinu a atóm síry,R a R sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo tvoria spoločne reťazec (CH 2)2.5,E znamená atóm síry,X znamená atóm kyslíka,Y predstavuje uhľovodíkový reťazec všeobecného vzorca(C(R 5)2 l-2) kde R 5 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu l alebo 2 atómy uhlíka,Ar predstavuje fenylovú skupinu, tíenylovú skupinu, furylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu,nañylovú skupinu, pyridylovú skupinu, ktore sú nesubstituované alebo substituovane 1 až 3 substítuentmi zvolenými zo skupiny zahmujúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu l alebo 2 atómy uhlíka, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm fluóru. Predovšetkým výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu l alebo 2 atómy uhlíka,R 2 predstavuje alkoxyskupinu obsahujúcu l, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka,R 3 a R sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka, alkylovú Skupinu obsahujúcu l, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka,E znamená atóm síry,X znamená atóm kyslíka,Y predstavuje uhľovodíkový reťazec všeobecného vzorca CHz).z) Ar predstavuje fenylovú skupinu, tíenylovú skupinu, furylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu,naftylovú skupinu, pyridylovú skupinu,ktoré sú nesubstituovanć alebo substituované l až 3 substituentmi zvolenými zo skupiny zahmujúcej alkylovú skupinu obsahujúcu l alebo 2 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu l alebo 2 atómy uhlíka, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm fluóru. Dalej tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca (I) výhodnú skupinu, kde R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu l alebo 2 atómy uhlíka,R 2 predstavuje alkoxyskupinu obsahujúcu l, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka,R 3 a R sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu,E znamená atóm síry,X znamená atóm kyslíka,Y predstavuje uhľovodíkový reťazec všeobecného vzorca CHÚI-z) Ar predstavuje tíenylovú skupinu, furylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, nañylovú skupinu,pyridylovú skupinu,ktoré sú nesubstituované alebo substituované l až 3 sub SK 281357 B 6stituentmi zvolenými zo skupiny załunujúcej alkylovú skupinu obsahujúca 1 alebo 2 ammy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu l alebo 2 atómy uhlíka, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm fluóru.Rovnako výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I),v ktorých R 1 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu l alebo 2 atómy uhlíka,R 2 znamená alkoxyskupinu obsahujúcu l, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka,R 3 a R sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu,E znamená atóm síry,X znamená atóm kyslíka,Y predstavuje uhľovodíkový reťazec všeobecného vzorcaCH 2)1.2), Ar predstavuje fenylovú skupinu, ktorá je nesubstítuovana alebo substituovaná 1 až 3 substituentmi zvolenými zo skupiny zahmujúcej alkylovú skupinu obsahujúcu l alebo 2 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúca l alebo 2 atómy uhlíka, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm fluóru.Zlúčeniny podľa vynálezu sú cennými liečivami na liečbu porúch srdcového rytmu rôzneho pôvodu a na zamedzenie arytmíou podmienenej srdcovej smrti a môžu sa preto používať ako antiarytmiká. Ako príklady arytmíckých porúch srdca je možné uviesť supraventrikuláme poruchy rytmu, ako tachykardia predsiení, tlutter predsiení alebo paroxyzmálne supraventrikuláme poruchy rytmu alebo ventríkulámc poruchy rytmu, ako ventrikuláme extrasystoly,predovšetkým však ventrikulámu tachykardiu ohrozujúcu život alebo predovšetkým nebezpečnú tibriláciu komôr. Sú vhodné najmä také prípady, kde sú arynníe dôsledkom zúženia koronárnych ciev, ako napríklad pri engine pectoris alebo počas akútneho infarktu srdca, alebo ako chronický následok infarktu srdca, Sú preto vhodné najmä pri postinfarktových pacientoch na zamedzenie náhlej srdcovej smrtí. Ďalšími stavmi, kde takéto poruchy rytmu a/alebo náhla, arytmiou podmienená srdcová smrť zohrávajú úlohu, sú napríklad srdcová insuñciencia alebo hypertrofra srdca ako dôsledok chronického vysokého tlaku.Okrem toho môžu zlúčeniny podľa vynálezu pozitívne ovplywiiť zníženú srdcovú kontraktilitu. Pritom môže ísť o choroby podmienené znížením srdcovej kontraktility, ako napríklad pri srdcovej irrsuñencii, ale tiež o akútne prípady,ako zlyhanie srdca pri šokových stavoch. Rovnako môže v prípade transplantácie srdca po uskutočnenej operácii srdca rýchlejšie a spoľahlivejšie znova obnoviť svoju výkonnosť. To isté platí pre operácie na srdci, ktoré vyžadujú prechodné zastavenie srdcovej činnosti účinkom kardioplegiekých roztokov.Vynález sa ďalej týka spôsobu výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktorý spočíva v tom, že sa a) aromatické sulfónamidy všeobecného vzorca (II)alebo ich soli všeobecného vzorca (III)(III) nechajú reagovať s Rl-substituovanými izokyanatanmi všeobecného vzorca (IV)na substituované benzénsulfonylmočoviny všeobecného vzorca (Ia), v ktorom E znamená atóm kyslíka, ° o o K 1 JJ / Y ll Ar a m 0 tm R (la).Ako katióny M v soliach všeobecného vzorca (HI) prichádzajú do úvahy ióny alkalických kovov, ióny kovov alkalických zemín, amóniové ióny, ako aj tetraalkylamóniové ióny. Ekvivalentne s Rl-substituovanými izokyanátmi všeobecného vzorca (IV) sa môžu použiť Rl-substituované estery kyseliny karbamidovej, R-substituované halogenidy kyseliny karbamidovej alebo R-substituované močoviny.b) Nesubstituované benzénsulfonylmočoviny všeobecného vzorca (la), v ktorom R znamená atóm vodíka a E znamená atóm kyslíka, sa môžu vyrobiť reakciou aromatického benzénsulfónamidu všeobecného vzorca (II) alebo jeho soli všeobecného vzorca (III) s trialkylsilylizokyanatanom alebo silíciumtetraízokyanatanom a štiepenim primárnej silícíumsubstituovanej benzénsulfonylmočoviny.Ďalej sa môže premeniť benzénsulfonylamíd všeobecného vzorca (H) alebo jeho soľ všeobecného vzorca (III) reakciou s halogénalkánmí a hydrolýzou primárne vzniknutých N-kyanosulfónaínidov minerálnyrni kyselinami pri teplotách od 0 C do 100 C na benzénsulfonylmočovinu všeobecného vzorca (la).c) Benzénsulfonylmočovina všeobecného vzorca (la), v ktorom E znamená atóm kyslíka, sa môže pripraviť z aromatického benzénsulfónamidu všeobecného vzorca (Ií) alebo jeho soli všeobecného vzorca (III) pomocou Rl-substituovaného trichlóracetamidu všeobecného vzorcav prítomnosti zásady v inertnom rozpúšťadle podľa Synthesis 1987, 734 - 735 pri teplotách od 25 C do 150 °C.Ako zásady sú vhodné napriklad hydroxidy, hydridy,amidy alebo tiež alkoholáty alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydrid sodný, hydrid drasclný, hydrid vápenatý, arnid sodný, amid draselný, metylát sodný,metanolát sodný, metylát draselný alebo etanolát draselný. Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné étery, ako tetrahydrofurán, dioxán etylénglykoldímetyléter (diglym), ketóny, ako acetón alebo butanón, nitrily, ako acetonitril, nítrozlúčeniny, ako nitrometán, estery, ako etylacetát, amidy, ako dimetylformamid (DMF) alebo N-metylpyrolidón (NNIP),hexametyltriamid kyseliny fosforečnej, sulfoxidy, ako DMSO, sulfóny, ako sulfolán, uhľovodíky, ako benzén, SK 281357 B 6wluén, xylény. Ďalej sú vhodné tiež vzájomné zmesi týchto rozpúšťadiel.d) Benzénsulfonyltiomočovina všeobecného vzorca (lb), v ktorom E znamená atóm síry, Ú in t z ab)sa získa z benzénsulfónamidu všeobecného vzorca (ll) alebo jeho soli všeobecného vzorca (III) a IU-substituovaného ízotiokyanatanu všeobecného vzorca (Vl)Nesubstituovaná benzénsulfonyltiomočovina všeobecného vzorca (Ib), v ktorom R znamená atóm vodíka a X znamená atóm síry sa môže vyrobiť reakciou aromatického benzénsulfónamidu všeobecného vzorca (II) alebo jeho soli všeobecného vzorca (III) s trimetylsilylízotiokyanatanom alebo so silíciumtetraizlotiokyanatanom a štiepením (t. j. hydrolýzou) primárne vzniknutej silíciumsubstituovanej benzénsulfonylmočoviny. Ďalej sa môže nechať reagovať aromatický benzénsulfónamid všeobecného vzorca (Il) alebo jeho sol všeobecného vzorca (IH) s benzoylizotiokyanatanom a benzoylsubstituovanou tiomočovinou, vytvorenou ako medziprodukt, s minerálnou kyselinou na zlúčeninu všeobecného vzorca (lb), v ktorom R znamená atóm vodíka a E znamená atóm síry. Podobné postupy sú opísané v J. Med. Chem. Q, 1137 - 1144 (1992). Iný variant spočíva v tom, že sa pod postupom l uvedené N-kyanosulfónamidy nechajú reagovať so sírovodikom.e) Substituovaná benzénsulfonylmočovina všeobecného vzorca (la), v ktorom E znamená atóm kyslíka, sa môže vyrobiť transfonnačnou reakciou benzénsulfonyltíomočoviny všeobecného vzorca (ľb), v ktorom E znamená atóm síry. Náhrada atómu síry atómom kyslíka v zodpovedajúcej substituovanej benzénsulfonyltiomočovine sa môže uskutočniť napríklad pomocou oxidov alebo solí ťažkých kovov alebo tiež použitím oxidačných činidiel, ako peroxidu vodika, peroxidu sodíka alebo kyseliny dusitej. Tiomočovina sa môže tiež zbaviť síry pôsobením fosgénu alebo chloridu fosforečného. Ako medziprodukty sa získajú amidlny kyseliny chlónnravčej, prípadne karbodiimidy, ktoré sa napríklad zmydelnením alebo adíciou vody prevedú na zodpovedajúce substituovane benzénsulfonylmočoviny. Izotiomočoviny sa pri desulfurácii správajú ako tiomočoviny a preto môžu slúžiť tiež ako východiskové látky na túto reakciu.f)Benzénsulfonylmočovina všeobecného vzorca (la) sa môže vyrobiť z benzénsulfonylhalogenidu všeobecnéhovzorca (VII) O O / Y il Ar Cl z ĺi/RXRÄ Rpomocou Rl-substituovanej močoviny alebo R-substituovanej bis(trialkylsilyl)močoviny. Ďalej sa môže nechať zreagovať chlorid kyseliny sulfónovej všeobecného vzorca (VII) s kyselinou parabánovou na kyselinu benzénsulfonylparabánovú, ktorej hydrolýzou minerálnymi kyselinami sa získa zodpovedajúca benzénsulfonylmočovina všeobecného vzorca (la).g) Benzénsulfonylmočovina všeobecného vzorca (la) sa môže vyrobiť reakciou arnínu všeobecného vzorca(R-NH 2) s benzénsulfonylizokyanatanmi všeobecného vzorca (VIII)Rovnako sa môže nechať zreagovať amín všeobecného vzorca (R-NH 2) s esterom kyseliny benzénsulfonylkarbamidovej, s halogenidom kyseliny benzénsulfonylkarbamídovej alebo s benzénsulfonylmočovinou všeobecného vzorca (la), v ktorom R znamená atóm vodíka, na zlúčeniny všeobecného vzorca (la).h) Benzénsulfonyltiomočovina všeobecného vzorca (lb) sa môže vyrobiť reakciou arnínu všeobecného vzorca(Rl-NHz) s benzénsulfonylizotíokyanatanmi všeobecného vzorca (IX)Rovnako sa môže nechať reagovať amín všeobecného vzorca (Rl-NHZ) s tioesterom kyseliny benzénsulfonylkarbamidovej alebo s tiohalogenídom kyseliny benzénsulfonylkarbamidovej na zlúčeniny všeobecného vzorca (lb).Sulfonylizotiokyanatany sa pripravili reakciou zodpovedajúceho amidu kyseliny sulfónovej s ekvimolárnym množstvom hydroxidu alkalíckého kovu a sírouhlíka v organickom rozpúšťadle, ako DMF, DMSO, N-metylpyrolidón. Soľ dialkalického kovu sulfonylditĺokarbamidovej kyseliny sa nechá reagovať v inertnom rozpúšťadle s miemym prebytkom fosgénu, pripadne jeho náhrady, ako tiofosgénu, esteru kyseliny chlórmravčej (2 ekvivalenty) alebo tionylchloridu. Týmto spôsobom získaný roztok sa môže nechať priamo reagovať so zodpovedajúcimi amínmi alebo s amoniakom.i) Príslušné substituovaná benzénsulfenylmočovina alebo benzénsulfmylmočovina sa nechá oxidovať oxídačným činidlom, ako peroxidom vodíka, peroxidom sodíka alebo kyselinou dusitou, na benzénsulfonylmočovinu všeobecného vzorca (I).zlúčeniny všeobecného vzorca (I) ako aj ich fyziologicky prijateľné soli sú cennými liečivami, ktoré sú vhodné nielen ako antiarytmiká, ale tiež ako profylaxia pri poruchách kardiovaskulámeho systému, nedostatočnosti srdca,transplantáciách srdca alebo cerebrálnych cievnych ochoreniach u ľudí alebo zvierat (napriklad opíc, psov, myší, krýs,králikov, morčiat a mačiek). Pod výrazom fyziologicky prijateľné soli sa rozumeju podľa Remingtoďs Pharmaceutical Science, 17. vydanie, 1985, str. 14 - 18, zlúčeniny všeobecného vzorca (XII)(XII),ktoré sa môžu pripraviť z netoxických organických a anor SK 281357 B 6ganických zásad a substituovaných benzénsulfonylmočovín všeobecného vzorca (I). Výhodné sú pritom soli, v ktorých M vo všeobecnom vzorci (XII) znamená ión sodíka, ión draslíka, ión rubídia, ión vápnika, ión horčíka alebo ión amónia, ako aj adičné produkty kyselín so zásaditými aminokyselinami, ako je napríklad lyzín alebo arginín.Východiskové zlúčeniny na uvedený spôsob syntézy benzénsulfonylmočovin všeobecného vzorca (I) sa vyrábajú bBŽľlC známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre(napríklad v štandardných publikáciách ako je Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart Organic Reactions, John Wiley and Sons,Inc., New York ako aj v patentových uvedených prihláškach) a to pri reakčných podmienkach, ktoré sú pre uvedené reakcie známe a vhodné. Pritom sa ale môžu použiť tiež známe ale bližšie nešpecifikované varianty. Východiskové látky sa môžu tiež pripraviť in sítu tak, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale sa hneď ďalej nechajú reagovať.Takto sa môžu podrobiť vhodne substituované karboxylové kyseliny všeobecného vzorca (XIII)(XIII) halogénsulfonácii a následný amonolýzou získaný sulfónamid všeobecného vzorca (XIV)(XIV) sa nechá po aktivácii karboxylovej skupiny reagovať so zodpovedajúcim amínom všeobecného vzorca (R 3 RNH) na arnid karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (II)Ako aktivačná metóda je vhodná priprava chloridu karboxylovej kyseliny alebo esteru karboxylovej kyseliny, alebo zmiešaných anhydridov karboxylových kyselín s halogenidmi kyseliny mravčej. Ďalej sa môžu použiť reakčné činidlá známe na viazanie amidov, ako napríklad karbonylbisimidazol, dicyklohexylkarbodiimid alebo anhydrid kyseliny propánfosforečnej.Sulfónamidy všeobecného vzorca (XIV) sa vyrábajú známymi metódami a to pri reakčných podmienkach, ktoré sú pre uvedené reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu použiť tiež známe, tu však bližšie nešpecifikované varianty. Syntćzy sa môžu uskutočniť prípadne v jednom, dvoch alebo viacerých krokoch. Predovšetkým výhodne sú spôsoby,pri ktorých sa kyseliny všeobecného vzorca (XIII) prevádzajú elektroñlnými reakčnými činidlami v prítomnosti alebo neprítomnosti inertných rozpúšťadiel pri teplotách od-10 C do 120 °C, výhodne od 0 C do 100 °C, na aromatické sulfónové kyseliny, ako aj ich deriváty, ako halogenidy sulfónových kyselín. Môžu sa napríklad uskutočniť sulfonácie s kyselinou sírovou alebo óleom, halogénsulfonácie s halogénsulfónovými kyselinami, reakcie so sulfurylhalogenidmi v prítomnosti bezvodých halogenidov kovov alebo s tionylhalogenidmi V prítomnosti bezvodých halogenidov kovov s nasledujúcimi oxidáciami, uskutočnenými známym spôsobom, na chloridy aromatických sulfónových kyselín.Ak sú sulfónové kyseliny primárnymi reakčnými produktmi, môžu sa tieto previesť bud priamo alebo pôsobením terciámych amínov, ako napríklad pyridínu alebo trialkylamínov, alebo hydroxidov alkalických kovov, alebo hydroxidov kovov alkalických zemín, alebo reakčných činidiel,ktoré tvoria tieto zásadite zlúčeniny in situ, známym spôsobom pomocou halogenidov kyselín, ako hajogenidov fosforitých, halogenídov fosforečných, oxychloridu fosforečnćho, tionylhalogenidov, oxalylhalogenidov, na halogenidy sulfónových kyselín.Prevedenie derivátov sulfónových kyselín na sulfónamidy sa uskutočňuje spôsobom známym z literatúry, výhodne sa chloridy sulfónových kyselín nechajú reagovať v inertnom rozpúšťadle pri teplotách od 0 °C do l 00 °C s vodným amoniakom v acetóne alebo tetrahydroñiráne. Ďalej sa môžu aromatické sulfónamidy všeobecného vzorca(XIV) syntetizovať spôsobom opísaným v literatúre z kyselín všeobecného vzorca (XIII) alebo ich esterov reakciou s organokovovými zlúčeninami alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín v inertných rozpúšťadlách a pod inertnou atmosférou pri teplotách od -100 °C do 50 C, výhodne od -100 °C do 30 °C, s oxidom siričitým s nasledujúcim tepelným spracovaním s donorom NHZ, ako napríklad amidosulfónovou kyselinou.Zlúčeniny všeobecného vzorca (l) a ich fyziologícky prijateľné soli podľa vynálezu sa môžu použiť na výrobu farmaceutických prostriedkov, predovšetkým nechemickou cestou. Pritom sa môžu spracovať do vhodnej dávkovacej formy spoločne s najmenej jedným pevným nosičom, kvapalným nosičom alebo pomocnou látkou samotné alebo v kombinácii s inými liečivami pôsobiacimi na kardíovaskulárny systém, ako sú antagonisty vápnika, NO-donory alebo ACE-ínhibítory. Tieto prípravky sa môžu používať ako liečivá v humánnej alebo veterinámej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy organické alebo anorganícké látky,ktoré sú vhodné na enterálnu (napríklad orálnu) parenterálnu, ako napríklad intravenóznu aplikáciu, alebo topické použitie a s novými zlúčeninami nereagujú, napríklad voda,rastlinné oleje, henzylalkoholy, polyetylénglykoly, glyceroltriaoetát, želatina, glycidy, ako laktóza alebo škrob, stearát horečnatý, mastenec, lanolin alebo vazelína Na orálne použitie sú vhodné predovšetkým tablety, dražé, tobolky,sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie roztoky,výhodne olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topickć použitie masti, krémy,pasty, lotion, želé, spreje, peny aerosóly, roztoky (napríklad v alkoholoch, ako etanole alebo izopropanole, acetonitrile,NN-dimetylformamide, dimetylacetamide, LZ-propándiole alebo ich vzájomné zmesi, alebo ich zmesi s vodou).Nové zlúčeniny sa môžu tiež lyoñlizovať a získané lyofilizáty sa môžu použiť napríklad na výrobu injekčných prípravkov. Predovšetkým na topické použitie prichádzajú do úvahy tiež lipozomálne prípravky. Ako pomocné látky sa môžu použiť stabilizačné prostriedky a/alebo zmáčadlá,emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, pufre,konzervačné prostriedky, farbivá a chuťové a/alebo aromatizačné prísady. Farmaceutické prostriedky podľa vynàlezu môžu obsahovať prípadne tiež jednu alebo viac ďalších účinných látok, napríklad jeden alebo viac vitamínov, Dávkovanie, ktoré je potrebné pri liečbe poních srdcového rytmu zlúčeninami všeobecného vzorca (I), závisí od toho, či ide o liečbu akútnu alebo o liečbu profylaktickú. Zvyčajne sú postačujúce dávky približne v rozmedzí najmenej 0,1 mg, výhodne najmenej 1 mg už nanajvýš 100 mg, výhodne 10 mg na kg a deň, ak ide o profylaxiu. Táto dávka sa pritom môže podávať ako orálna alebo parenterálna jediná dávka, ale môže sa tiež rozdeliť až na štyri

MPK / Značky

MPK: C07D 277/28, C07C 335/42, C07D 207/32, C07D 307/52, C07C 311/58, A61K 31/34, C07D 333/20, C07D 213/40, A61K 31/64

Značky: benzénsulfonyltiomočoviny, výroby, výrobu, obsahuje, benzénsulfonylmočoviny, substituované, spôsob, použitie, liečivá, liečivo

Odkaz

<a href="https://skpatents.com/13-281357-substituovane-benzensulfonylmocoviny-a-benzensulfonyltiomocoviny-sposob-ich-vyroby-a-ich-pouzitie-na-vyrobu-lieciva-a-liecivo-ktore-ich-obsahuje.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Substituované benzénsulfonylmočoviny a benzénsulfonyltiomočoviny, spôsob ich výroby a ich použitie na výrobu liečiva a liečivo, ktoré ich obsahuje</a>

Podobne patenty