Výrobný spôsob

Predkladaný vynález sa týka spôsobu výroby 5-chlór-N-(í(5 S)-2-oxo-3-4-(3-oxo-4 morfolinyl)fenyl-l,B-oxazolidín-S-yl)metyD-Ž-tiofénkarboxamidu z 2-(2 S)-2-oxiranylmetyl-lH-izoindol-l,3(2 H)-diónu, 4-(4-aminofenyl)-3-morfolinónu a 5-chlórtiofén-2-karbonyl chloridu.Zlúčenina vzorca (I) pôsobí ako inhibítor koagulačného faktora Xa a môže sa použiť ako prostriedok na profylaxiu a/alebo liečenie tromboembolických ochorení, najmä srdcového infarktu, angíny pektoris (vrátane nestabilnej angíny pektoris), reoklúzií a restenóz po angioplastike alebo aortokoronárnom bypasse, mozgovej mŕtvici, tranzitórnych ischemických atakov, periférnych arteríálnych oklúznych ochorení, pľúcnych embólií a hlbokých venóz nych trombóz.Vo WO-A 01/47919 je tiež opísaný spôsob výroby zlúčeniny vzorca (I) v gramovom rozsahu,pričom sa vychádza z rovnakých východiskových zlúčenín, ktorými sú 2-(2 S)-2-oxiranylmetyH-IH-izoindol-l,3(2 H)-dión (II), 4-(4-aminofenyl)-3-morfolinón (III) a 5-chlórtiofén-2-karbonylchlorid (IV)Pritom sa uvedie do reakcie 2-(2.S)-2-oxirany 1 metyl-lH-izoindol-l,3(2 H)-dión (H) so 4-(4-aminofenyl)-3-morfolinónom (Ill) a vzniká 2-2 R)-2-hydroxy~ 3-(4-(3-oX 0-4 ~morfolinyl)fenylamínopropyl)-lH-izoindol-1,3(2 I 1)-dión (V). Potom sa zlúčenina (V) prevedie s použitím fosgénového ekvivalentu na 2-(~(5 S)-2-oxo-3-4-(3-ox 0-4-morfolinyl)fenyl-1,3-oxazolidín-S-ylłmetyb-lH-izoindol-1,3(2 H)-dión (VI). Odštiepeníe ftalimidovej ochrannej skupiny poskytne 4-(4-(5 S)-5-(aminometyl)-2-oxo-l,3-oxazolidín-3-ylfenylłmorfolin-3-ón(VII), ktorý sa potom uvedie do reakcie s 5-chlórtiofén-2-karbonylchloridom (IV) a vzniká 5-chlór-N-( « (5 S)-2-oxo-3-4-(3 -oxo-4-morfolinyb-fenyl -l ,3-oxazolidín-5-yl j metyl)-2-tiofénkarboxamid (I).Tento spôsob známy z WO-A 01/47919 má však pri uskutočňovaní uvedených reakcií rôzne nedostatky, ktoré sa obzvlášť nežiaducim spôsobom prejavujú pri výrobe zlúčeniny (I) V tech nickom meradle.V DE 103001 l 1.5 je uvedený alternatívny spôsob syntézy zlúčeniny vzorca (I), vychádzajúci z 5-chlórtiofén-2-karbonylchloridu (IV), (2 S)-3-aminopropán-1,Z-díol-hydrochloridu (VIII) a 4-(4-aminofenyl)-3-morfolinónu (III)Pričom sa 5-chlórtiofén-Z-karbonylchlorid (IV) uvedie do reakcie s (2 S)-3-aminopropán-l,2-diol-hydrochloridom (VIII) a vzniká S)-2,3-dihydroxypropyl)amid kyseliny S-chlórtiofén-2-karboxylovej (IX). Potom sa (IX) prevedie na S)-3-bróm-Z-hydroxypropyhamid kyseliny 5-chlórtiofén-2-karboxylovej (X), ktorý sa potom uvedie do reakcie so 4-(4-aminofenyl)-3 morfolinónom (III) a vzniká R)-2-hydroxy-3-4-(3-oxomorfolin-4-yl)-fenylaminopropylłamid kyseliny 5-chlórtiofén-2-karboxylovej (XI). Potom sa (XI) uvedie do reakcie s fosgénom alebo fosgénovým ekvivalentom a vzniká 5-chlór-N-(í(5.S)-2-oxo-3 ~ 4-(3-oxo-4-mor folinyl)fenyl -l ,3 -oxazolidín-5-yl ~ metyl)-2-tiofénkarboxamid (I).Táto altematívna syntéza umožňuje uskutočnenie v technickom meradle, ale používajú sa pri nej čiastočne toxické rozpúšťadlá alebo reakčné zložky. To je samo o sebe nevýhoda, a navyše sa musia tieto toxické látky z finálneho produktu (I) odstraňovať do tej miery, až sa ich obsah v danom produkte dostane z regulačných dôvodov pod hornú hranicu prípustnéhoobsahového rozsahu, čo znamená dodatočné prevádzkové náklady.Z toho vyplýva úloha predloženého vynálezu, ktorou je takto poskytnutý zjednodušený spôsob výroby zlúčeniny (I) v technickom meradle, pričom sa vyhne použitiu toxickýchS prekvapením sa teraz zistilo, že je možné modifikáciou určitých reakčných parametrov syntézy známej z WO~A 01/47919 vyrobiť zlúčeninu vzorca (l) aj vo väčších množstváchPredmetom tohto vynálezu je takto spôsob výroby 5-chlór-N-(f(5 S)-2-oxo-3-4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl-1,3-oxazolidín-5-yljmetyD-Z-tiofénkarboxamidu vzorca (l) reakciou hydrochloridu 4- (4-(5 S)-5-(aminometyD-2-0 xo-l ,3-oxazolidín-3-ylfenyl ) morfolin-B-ónu(VII) s 5-chlórtiofén-Z-karbonylchloridom (IV), vyznačujúci sa tým, že sa uvedená reakcia uskutočňuje v rozpúšťadle zvolenom zo súboru zahŕňajúceho éter, alkohol, ketón a voduAko vhodné rozpúšťadlá je možne napriklad a výhodne uviesť éter, ako tetrahydrofurán,dioxán, diizopropylćter alebo metyl(terc-butyl)ćter alkoholy, ako metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol, izobutanol, sek-butanol alebo terc-butanol ketóny, ako metyletyl~ ketón, metylizobutylketón alebo acetón alebo vodu alebo zmesi dvoch alebo viacerýchObzvlášť výhodnými rozpúšťadlami sú ketóny alebo zmesi ketónov s vodou, najmä acetónalebo výhodne zmesi acetónu s vodou.Ako vhodné anorganické zásady môžu byt napríklad a výhodne uvedené hydroxidy alkalických kovov (napríklad hydroxid sodný a draselný) a hydroxidy kovov alkalických zemín (napríklad hydroxid vápenatý a hydroxid horečnatý), uhličitany alkalických kovov a uhličitany kovov alkalických zemín a hydrogénuhlíčitany alkalických kovov ahydrogén uhličitany kovov alkalických zernín.Obzvlášť výhodnými anorganickými zásadami sú hydroxid sodný, uhličitan sodný aleboReakcia hydrochloridu aminometyloxazolidinónu (VII) s chloridom kyseliny chlórtiofénkarboxylovej (IV) sa výhodne uskutočňuje V zmesi acetón/voda použitej ako rozpúšťadlos použitím uhličitanu sodného ako zásady.