Použitie derivátov kyseliny fumarovej v transplantačnej medicíne

Číslo patentu: 286352

Dátum: 07.07.2008

Autori: Strebel Hans-peter, Joshi Rajendra Kumar

Je ešte 4 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Použitie monoalkylesterov kyseliny fumarovej ako solí alebo voľnej kyseliny, samostatne alebo v kombinácii s dialkylfumarátom, na prípravu farmaceutických prípravkov používaných v transplantačnej medicíne hlavne na liečenie, zmiernenie alebo potlačenie reakcií hostiteľ verzus štep. Na tento účel sa môžu použiť monoalkylestery kyseliny fumarovej v kombinácii s prípravkami bežne používanými v transplantačnej medicíne a imunosupresívami, ako sú cyklosporíny.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka použitia určitých monoalkylesterov fumarovej kyseliny, bud vo forme ich so lí alebo voľnej kyseliny, samostame alebo v kombinácii s dialkylfumarátom, na prípravu farrnaceutických5 kompozícii používaných v transplantačnej medicíne. Hlavne sa týka použitia týchto fannaceutických kompo zícii, ktoré obsahujú alkylestery fumarovej kyseliny, na ošetrenie, zmiemenie alebo potlačenie odmietnutia transplantátu príjemcom, t. j. reakcia hostiteľ verzus štep.Medzi transplantácie patria transplantácie tkanív a orgánov. Môžu sa prenášať tkanivá, ako je rohovka,koža, kosti (kostné štepy), cievy alebo fascie. Medzi prenášané orgány patria ľadviny, srdce, pečeň, pľúca,pankreas alebo črevá. Prenášať sa môžu i jednotlivé bunky, ako sú ostrovčekovité bunky, ot-bunky a pečeňo l 5 vć bunky, pričom najväčší význam ako transplantovaný orgán majú ľadviny, Podľa stupňa príbuznosti medzi darcom a príjemcom sa rozlišujú jednotlivé typy transplantácie ako autotransplantácia (prenos na inú časť tela toho istého jedinca), izotransplantácia (prenos inému, geneticky totožnemu jedincovi) alebo alogénna transplantacia (prenos inému jednotlivcovi rovnakého druhu). V závislosti od miesta pôvodu a typu transplantácie sa ďalej rozlišuje homotopická transplantácia (prenos na to isté mies 20 to) a heterotopická transplantácia (prenos na odlišné miesto). Uvedené transplantácíe majú dôležitú úlohu v modernej medicíne. Hlavným problémom v transplantačnej medicine je odmietnutie štepu po transplantácii tkaniva, orgánu alebo bunky z dôvodu imunologických ochranných reakcií príjemcu. Odmietnutie štepu sa tiež nazýva reakcia hostiteľ verzus štep. Imunologická obrarmá reakcia organizmu proti heteroproteínu má často za následok odmietnutie alebo rozloženie štepov. Použitím moderných imunosupresívnych činidíel sa25 dosiahlo v posledných rokoch významné zlepšenie výsledkov transplantácii. Najvýznamnejším predstaviteľom týchto činidíel sú cyklosporíny, najmä cyklosporin A. V súčasnosti je jednoročná miera prežitia asi 60 pri transplantácii pečene, asi 80 pri transplantácii srdca a asi cez 90 pri transplantácii ľadvín.Pri reakcii hostiteľ verzus štep sa môžu rozlíšit rôzne štádia. V závislosti od stupňa odlišnosti medzi príjemcom a darcom prebieha táto reakcia rôznou rýchlosťou, a preto sa hovorí o akútnej, subakútnej a chronic 30 kej reakcii. Procesy akútneho odmietnutia sú sprevádzané nevratnou stratou transplantátu (odumieranie) v dôsledku arteriitídy alebo artetriolitídy v priebehu 48 hodín a nemôže sa ovplyvniť podávaním liekov. Reakcia subakútneho odmietnutia sa prejavuje ako odmietnutie štepu v priebehu od 12. dňa až do 4. mesiaca s vratnými funkčnými poruchami v dôsledku vaskulopatie transplantátu. Konečne strata funkcie transplantátu v dôsledku vaskulámych zmien, ako je oblitéma aiteriopatia, ktorá prebieha v priebehu týždňov alebo rokov a35 prakticky sa nemôže ovplyvniť liekmi, sa označuje ako reakcia chronického odmietnutia.Z dôvodu vyhnutía sa týmto odmietavým reakciám, t. j. reakcie hostiteľ verzus štep, využíva transplantačná medicína hlavne imunosupresiu, t. j. oslabenie normálnej imunitnej odpovede. Na tento účel sa často používajú antilymfocytické sćra v kombinácii s kortikosteroidrní a tzv. antímetabolitmi, napríklad analógy purínu, ako je 6-merkaptopurín a tioguanin, ktoré ovplyvňujú syntézu nukleových kyselín a proteínov, a tak40 bránia bunkovému deleniu a proliferácii. To vedie k potlačeniu produkcie protilátok a bunkovej imunitnej reakcie. Imunosupresivne čínidlá používané pri liečení sú latky, ktoré potláčajú alebo oslabujú imunitnú reakciu v tele, a to bud špecificky alebo nešpeciñcky. Nešpeciñckými imunosupresívnyrni činidlami sú cytostatícké čínidlá, ako sú napríklad alkylačné čínidlá alebo antimetabolity. Navyše sú známe aktívne zložky, ktoré spôsobujú prinajmenšom čiastočne špecifickú imunosupresiu, ako sú kortikosteroidy, antiséra, protilátky FK 45 506, tacrolimus, mykofenolatemofetil a predovšetkým cyklosporíny, ako je cyklosporin A.Nebezpečenstvo pri používaní imunosupresívnych látok spočíva v oslabení obrannej schopností tela proti infekčným chorobám a vo zvýšenom riziku zhubného ochorenia. Preto cieľom tohto vynálezu je príprava farmaceutického prípravku na použitie v transplantačnej medicíne, ktorý sa môže použiť na ošetrenie, hlavne na potlačenie, oslabenie a/alebo zmiernenie reakcii hostiteľ verzus štep, ktorý nemá uvedené nevýhody.50 Cieľ tohto vynálezu sa dosiahne použitím určitých monoalkylesterov kyseliny ñimarovej ako solí s monoalebo bivalentnýrni katiónmi alebo vo forme voľnej kyseliny bud samostatne, alebo v kombinácii s dialkylfumarátom na prípravu farmaceutickej kornpozície použiteľnej vtransplantačnej medicíne. Predmet tohto vynálezu je podrobne opísaný v patentových nárokoch. Kompozície podľa tohto vynálezu samotné neobsahujú voľnú fumarovú kyselinu.55 Je známe, že farmaceutické prípravky, ktoré po biologickej degradácii po podaní vstupujú do cítrátového cyklu alebo sú jeho súčasťou, získavajú zvýšený terapeutícký význam - hlavne pokial sa podávajú vo vysokých dávkach - pretože môžu zmiemit alebo vyliečiť choroby spôsobené kryptogeneticky.Kyselina fumarová napríklad inhibuj e rast Ehrlichovho ascitného nádoru u myší, znižuje toxické účinky rnitomycínu C a aflatoxínu (K. Kuroda, M. Akao, Biochem. Pharmacol., 29, 2839 - 2844 (1980), Gann., 72, 60 777 - 782 (1981), Cancer Res., 36, 1900 - 1903, (1976 a vykazuje antípsoriatickú a antímíkrobiálnu aktivituVysoké dávky kyseliny fumarovej alebo ich doteraz známych derivátov, ako sú díhydroxyl kyseliny fumarovej, fumaramid a fumaronitril, majú neprijateľné silné vedľajšie účinky a vysokú toxicitu pri podávaní parenterálnym, transdermálnym a hlavne perorálnym spôsobom (P. Holland, R. G. White, Brit. Dermatol.,85, 259 - 263 (197 l), M. Hagedom, K. W. Kalkoff, G. Kiefer, D. Baron, l. l-lug, J, Petres, Arch. Demi. Res.,254, 67 - 73 (1975). V 0 väčšine prípadov sa v minulosti liečenie muselo ukončiť.Európska patentová prihláška 0 188 749 už opisuje deriváty kyseliny fumarovej a farmaceutické kompozície ich obsahujúce na liečenie lupienky. Farmaceutické kompozície na liečenie lupienky obsahujúcej zmes kyseliny fumarovej a iných derivátov kyseliny fumarovej sú známe z DE-A-25 30 372. Obsah voľnej kyseliny fumarovej je povinný v týchto liekoch.DE-A-26 21 214 opisuje lieky obsahujúce monoetylester kyseliny fumarovej a jej anorganickć soli ako aktívne zložky pri liečení lupienky. Publikácia Hautartz (Dennatologist) (1987), 279 - 285 hovorí o použití solí monoetylesteru kyseliny fumarovej. Z EP O 312 697 B 1 sú známe farmaceutické kompozície obsahujúce zmes solí monoalkylesteru kyseliny fumarovej a diesteru kyseliny fumarovej na liečenie lupienky, lupienkovej artritídy, neurodemiatídy, Crohnovej enteritídy.Prekvapujúco bolo teraz zistené, že určité monoalkylestery kyseliny fumarovej vo forme soli so špecifickýmí mono- alebo bivalentnými katiónrni alebo vo forme voľnej kyseliny, bud samostatne, alebo v kombinácii s dialkylfumarátom, sú výhodné na prípravu liečiva alebo farmaceutickej kompozície použiteľnej v transplantačnej medicíne.Predmetom tohto vynálezu je použitie jedného alebo viacerých Cl-Cymonoalkylesteru (ov) kyseliny fumarovej vo forme soli s mono- alebo bivalenmýlni katiónrni alebo vo forme voľnej kyseliny, bud samostatne, alebo v kombinácii s di-Q-Cg-alkylfumarátom, na výrobu liečiva na ošetrovanie odmietania ttansplantátu alebo reakcií hostiteľ verzus štep pri transplantáciách orgánov a buniek.Vynález je založený na prekvapujúcom zistení, že Cl-Cs monoalkylestery kyseliny fumarovej vo forme solí s mono- alebo bivalentnými katiónmi, výhodne vo forme vápenatých, horečnatých, zinočnatých alebo železnatých solí alebo vo forme lítnych, sodných alebo draselných solí, alebo vo forme voľnej kyseliny, buď samostatne, alebo v kombinácii s di-Cl-Cyalkylfumarátom, sú výhodné na prípravu liečiva použiteľného V transplantačuej medicíne. Kompozície obsahujúce takéto Cl-Cg-monoalkylestery kyseliny fumarovej prekvapujúco prípúšťajú pozitívnu moduláciu imunitného systému pri reakcii hostiteľ verzus štep.V ďalšom texte sa pod výrazom famiaceutická kompozícia rozumie liečivo, pokiaľ nie je výslovne uvedené inak.Podľa predmetu tohto vynálezu sa výhodne pripravuje liečivo s použitím jednej alebo viacerých zlúčenín zo skupiny pozostávajúcej z vápenatých, horečnatých, zinočnatých a železnatých solí alebo z lítnych, sodných alebo draselných solí s monoalkylestenni kyseliny fumarovej všeobecného vzorcaprípadne spoločne s bežnými farmaceutickýmí excipientrni a vehikulami, 10kde A je bivalentný katión zo skupiny zloženej z Ca, Mg, Zn, Fe alebo monovalentný katión zo skupiny zloženej z Li, Na alebo K a n má hodnotu l alebo 2 v závislosti od typu katiónu.Výhodne sa môžu tiež použiť farmaceutické kompozicie obsahujúce jeden alebo viacero alkylhydrogenfumarátov všeobecného vzorcaa prípadne bežne používanými farmaceutickými excipientmi a vehikulami.Pri výhodnom použití sa aktívne zložky podávajú perorálne vo forme tabliet, mikrotabliet, piluliek alebo sa granulujú do kapsúl (mäkké alebo tvrdé želatínové kapsuly).Výhodné kompozicie podľa tohto vynálezu obsahujú vápenatú soľ monometylesteru alebo monoetylesteru kyseliny fumarovej alebo vápenatú soľ monometylesteru alebo monoetylesteru kyseliny fumarovej v zmesi s dimetylfumarátom.Prípravky obsahujúce vápenatú sol monoalkylesteru kyseliny fumarovej alebo alkylester kyseliny fumarovej vo forme voľnej kyseliny v množstve od 10 do 300 mg sú obzvlášť vhodné na podávanie, pričom celková hmotnosť aktívnych zložiek je 10 až 300 mg.Iné výhodné formy na orálne podávanie obsahujú 10 až 290 hmotnostných dielov vápenatej soli monoalkylesteru kyseliny fumarovej a 290 až 10 hmotnostných dielov dimetylfumarátu a rovnako l až 50 hmotnostných dielov zinočnatej soli monoalkylesteru kyseliny fumarovej alebo 1 až 250 hmotnostných dielov dimetyltbmarátu, 1 až 50 hmotnostných dielov horečnatej soli monoalkylesteru kyseliny fumarovej, napriklad monometylester, pričom celková hmotnosť aktívnych zložiek je 30 až 300 mg.Výhodné kompozície podľa tohto vynálezu tiež obsahujú metylhydrogen-ñąmarát v nmožstve 10 až 300 mg.Je tiež možné použit lieky vo fonne kompozícii na podkožné, transdermálne a rektálne podávanie.Deriváty kyseliny fumarovej obsiahnuté v kompozíciách podľa tohto vynálezu sa napríklad získavajús 2 mólmi dialkylalkoholu (ROH) známym spôsobom na prípravu diesteru, nasledovanú riadenou hydrolýzou za vzniku monoesteru, alebo b) kondenzáciou s l mólom zodpovedajúceho alkylalkoholu, ktorá sa vykonáva bežným spôsobom, nasledovanou hydrolýzou takto ziskaného chloridu monokyseliny za vzniku kyseliny alebo c) priamou kondenzáciou kyseliny fumarovej s 2 mólmi alkylalkoholu (ROH) známym spôsobom za vzniku zodpovedajúceho diesteru, nasledovanou riadenou hydrolýzou za vzniku monoesteru, alebo d) priamou kondenzáciou kyseliny maleinovej alebo maleínanhydridu s 1 až 2 mólmi zodpovedajúceho alkylalkoholu (ROH) známym spôsobom za vzniku mono- alebo diesteru, nasledovanou katalytickou izomerizáciou za vzniku príslušného derivátu kyseliny fumarovej.Soli monoalkylesterov kyseliny fumarovej sa môžu pripraviť tiež reakciou zlúčeniny všeobecného vzor Câĺkde R je Cl-Cs alkylová skupina s ekvívalentným molámym množstvom Na, K, Fe, Ca, Mg alebo Zn hydroxidu alebo oxidu V toluéne a odstraňovaním vody vznikajúcej počas reakcie.Na obzvlášť výhodné aplikácie sa používajú kompozície obsahujúce nasledujúce aktívne zložky v deklarovaných dávkovaniach a pomeroch 1. farmaceutická kompozícia na perorálne podávanie vo forme tabliet, mikrotabliet, peliet v kapsulách alebo kapsúl, ktorá sa vyznačuje tým, že obsahuje vápenatú soľ monometylesteru kyseliny fumarovej v množstve 10 až 300 mg, pričom celková hmotnosť aktívnych zložiek je 10 až 300 mg,2. farmaceutické. kompozícia na perorálne podávanie vo forme tabliet, mikrotabliet, peliet v kapsulách alebo kapsúl, ktorá sa vyznačuje tým, že obsahuje 10 až 290 hmotnostných dielov vápenatej soli monometylesteru kyseliny fumarovej a 290 až l 0 hmotnostných dielov dimetylfumarátu, pričom celková hmotnosť aktívnych zložiek je 20 až 300 mg,3. farmaceutická kompozícia na perorálne podávanie vo forme tabliet, rnikrotabliet, peliet V kapsulách alebo kapsúl, ktorá sa vyznačuje tým, že obsahuje 10 až 250 hmotnostných dielov vápenatej soli monometylesteru kyseliny fumarovej, l až 50 hmotnostných dielov dimetylfumarátu a l až 50 hmotnostných dielov zinočnatej soli monometylesteru kyseliny fumarovej, pričom celková hmotnosť aktívnych zložiek je 20 až 300 mg,4. fannaceutická kompozícia na perorálne podávanie vo forme tabliet alebo kapsúl, ktorá sa vyznačuje tým,že obsahuje 10 až 250 hmotnostných dielov vápenatej soli monometylesteru kyseliny fumarovej, 250 až 10 hmotnostných dielov dimetylfumarátu, 1 až 50 hmotnostných dielov horečnatej soli monometylesteru kyseliny fumarovej a l až 50 hmotnostných dielov zinočnatej soli monometylesteru kyseliny furnarovej, pričom celková hmotnost aktívnych zložiek je 30 až 300 mg.Výhodné sú tiež nasledujúce liekové formy, dávkovanie a pomery 5. farmaceutickâ kompozícia na perorálne podávanie, ktorá sa vyznačuje tým, že obsahuje jednu alebo viacero zlúčenín zo skupiny voľných kyselín monoalkylesterov kyseliny fumarovej všeobecného vzorcaa vehikulami, pričom tieto kompozície neobsahujú kyselinu fumarovú v jej voľnej forme, 6. farmaceutické kompozícia na orálne podávanie vo forme tabliet, mikrotablíct, peliet v kapsulách alebo kapsúl, ktorá sa vyznačuje tým, že obsahuje alkylhydxogenfumarát, výhodne metylhydrogenmmarát,v množstve 10 až 30 mg, pričom celková hmotnosť aktívnych zložiek je 10 až 300 mg, 7. farmaeeutická kompozícia na orálne podávanie vo forme tabliet, mikrotabliet, peliet v kapsulách alebo kapsul, ktorá sa vyznačuje tým, že obsahuje l 0 až. 290 hmotnostných dielov alkylłiydrogenfumarátu, výhodne metylhydrogcnfumarátu a 290 až 10 hmotnostných dielov dialkylfumarátu, pričom celková hmotnosť aktívnych zložiek je 20 až 300 mg.Orálne kompozície sa môžu potiahnut entcrickým povlakom. Tieto kompozície sa môžu pripraviť vo forme mikrotabliet, peliet alebo granúl, ktoré môžu byť obsiahnuté v kapsulách. Takýmito kapsulami môžu byt mäkké alebo tvrdé želatínové kapsuly.Vo výhodnom vyhotovení je veľkosť alebo stredný priemer peliet alebo mikrotabliet v rozmedzí 300 až 2000 m, obzvlášť v rozmedzí 500 až 1000 m.

MPK / Značky

MPK: A61K 38/00, A61P 37/00, A61K 9/16, A61K 31/185, A61K 38/12, A61K 9/48, A61K 31/28, A61K 9/26, A61K 31/21, A61P 43/00

Značky: transplantačnej, derivátov, medicině, použitie, kyseliny, fumarovej

Odkaz

<a href="https://skpatents.com/12-286352-pouzitie-derivatov-kyseliny-fumarovej-v-transplantacnej-medicine.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Použitie derivátov kyseliny fumarovej v transplantačnej medicíne</a>

Podobne patenty