Substituované guanididy kyseliny škoricovej, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje

Je ešte 3 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Sú opísané zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom najmenej jeden zo substituentov R1, R2, R3 , R4 a R5 je dusíkatý heterocyklus. Sú to liečivá srdcových a obehových ochorení. Získavajú sa reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II) s guanidínom.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka substituovaných guanídidov kyseliny škoricovej, spôsobu ich výroby, ich použitia ako liečiva a diagnostika, a taktiež liečiv, ktoré ich obsahujú.Najvýznamnejším zástupcom acylguanidínov je pyrazínový derivát amilorid, ktorý sa používa v terapii ako diuretikum šetriace draslík. Množstvo ďalších zlúčenín typu amiloridu je opísanć v literatúre, ako je napríklad dímetylarnilorid alebo etylízopropylannlorid.Okrem toho sú máme výskumy, ktoré poukazujú na antiarytmíckć vlastnosti amiloridu (Circulation 79, 1257 až 63, 1989). Širšíemu používaniu ako antíarytmika však bráni to, že tento efekt je málo výrazný a že sa objavuje v sprievode hypotonického a saluretickćho účinku, pričom tieto vedľajšie účinky sú pri liečení porúch srdcového rytmu nežíaduce.Prejavy antiarytmických vlastností amiloridu sa taktiež získali pri pokusoch na izolovaných srdciach zvierat (Eur. Heart J. 9 (suppl. l) 167 (1988) (book of abstracts. Takto sa napríklad na srdciach krýs zistilo, že umelo vyvolané kmitanie komôr bolo možne pôsobením amiloridu úplne potlačiť. Ešte účinnejší bol v tomto modeli uvedený derivát mniloridu etylizopropylamilorid.Zo spisu č. W 0 84/00875 sú známe guanididy kyseliny škoricovej (R a R°, prípadne R a R tvoria dvojitú väzbu R predstavuje substituovanú fenylovú skupinu) tieto zlúčeniny sú však vo všetkých prípadoch ešte substituovanć na guanidínovć častí alkylovými skupinami, takže nemajú žiadnu inhibíciu NI-IE. Okrem toho nie je opísaný alebo naznačený bázický substituent, ako je zoskupenie -X-Y-Z.Z amerického patentového spisu č. 2 734 904 sú známe guanidídy kyseliny škoricovej (R predstavuje substituovanú fenylovú skupinu, alkylová skupina predstavuje alkenylěnovú skupinu), ale taktiež nie sú opísané alebo naznačenć bázickć substituenty, ako je zoskupenie -Xa-Yb-Z.V nemeckej patentovej prihláška č. P 44 21 536.3(HOE 94/F 168) sú navrhnuté guanididy kyseliny škoricovej (x O, y O), jeden zo substituentov R 1, R 2, R 4, R 5, R alebo Rd musí predstavovať perfluóralkylovú skupinu okrem toho neobsahujú tieto zlúčeniny bázickć zoskupenieZnáme a taktiež navrhované zlúčeniny však nezodpovedajú všetkým kladeným požiadavkám, takže aj ich rozpusmosť vo vode nie je vyhovujúca (výhoda bázických skupín).Okrem toho neúčinkujú ešte s požadovanou mierou selektívne. Bolo teda žiaduce, aby boli k dispozícii zlúčeniny s lepšou rozpustnosťou vo vode a so zvýšenou selektívitou. To sa podarilo pomocou zlúčenín podľa vynálezu,ktoré nemajú nežiaduce a nevýhodne salidiuretické vlastnosti, a pritom veľmi dobré antiarytmické vlastnosti, ktoréMH, sú napríklad dôležité pri liečení takých chorôb, ktoré sú spôsobovanć nedostatkom kyslíka.Podstata vynálezu Vynález sa týka substituovaných guanididov kyselinyškoricovej všeobecného vzorca (l)najmenej jeden zo substituentov R, R 2, R 3, R a R 5 predstavuje zoskupenie -X,-Y.,-L-UX predstavuje skupinu CR°R, atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu NRR, R a R nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu s l, 2, 3 alebo 4 atómamí uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómamí uhlíkaa je nula alebo lY predstavuje alkylćnovú skupinu s l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómamí uhlíka, T-alkylénovú skupinu s l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómamí uhlíka v alkylénovej časti, TJ-alkylénovú skupinu s l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómamí uhlíka v alkylénovej častiT predstavuje skupinu NR, atóm kyslíka, atóm síry alebo fenylenovú skupinu, pričom fenylćnová skupina nie je substituovaná alebo je substituovanâ 1 až 3 substituentrni, vybranými zo skupiny, ktorú pozostáva z atómu Íluóru, atómu chlóru, trifluórmetylovej skupiny, metylovej skupiny, metoxylovej skupiny a skupiny NknknR 2, R a R nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómamí uhlíka alebo pertluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómamí uhlíkab je nula alebo lL predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, skupinu NR alebo skupinu CkHZkn je nula alebo lU predstavuje skupinu NRuRłs alebo dusíkatý heterocyklus s l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómamí uhlíkaR a R nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu s l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómamí uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómamí uhlíkaR a R 25 spoločne predstavujú 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CHZ- sa môže nahradiť atómom kyslíka, atómom síry, imínovou skupinou, N-metylamínovou skupinou alebo N-benzylovou skupinou,pričom dusíkaté heterocykly sú premostenć na atóme dusíka alebo na atóme uhlíka a nie sú substituovanć alebo sú substituovane l až 3 substituentmi vybranými zo skupiny,ktorá pozostáva z atómu tluóru, atómu chlóru, triíluórmetylovej skupiny, metylovej skupiny, metoxylovej skupiny a skupiny NRĽRRR 23, R a R nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu s l, 2, 3 alebo 4 atómamí uhlíka alebo períluóralkylovú skupinu s l, 2, 3 alebo 4 atómamí uhlíkaa ostatné zvyšné substituenty R 1, R 2, R 3, R a R 5 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, atóm lluóru, SK 282018 B 6n je nula alebo lp je nula alebo lR predstavuje cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorá pozostáva z atómu íluóru, atómu chlóru, trifluórmetylovej skupiny, metylovej skupiny, metoxylovej skupiny a skupiny NR R R a R nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu s l, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo pertluóralkylovú skupinu s l, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíkaR a R 7 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, atóm íluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, períluóralkylovú skupinu s l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6,7 alebo 8 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substítuovaná l až 3 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorá pozostáva z atómu íluóru, atómu chlóru, triíluórmetylovej skupiny, metylovej skupiny,metoxylovej skupiny a skupiny NRRR a R neúvisle jeden od dmhćho predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu s l, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo pertluóralkylovú skupinu s l, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíkaako aj ich farmaceutický prijateľné soli.Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktoromnajmenej jeden zo substituentov R, R, R 3, R a R 5 predstavuje zoskupenie -X,-Yj,-L-U, v ktoromX predstavuje skupinu CRWR, atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu NRwR, R a R nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, metylovú skupinu alebo triíluórmetylovú skupinu a je nula alebo 1Y predstavuje alkylénovú skupinu s l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, T-alkylćnovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka v alkylćnovej časti, T,T-alkylćnovú skupinu s l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka v alkylćnovej častiT predstavuje skupinu NR, atóm kyslíka, atóm síry alebo fenylćnovú skupinu, pričom fenylćnová skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná l až 3 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorá pozostáva z atómu íluóru, atómu chlóru, triíluórmetylovej skupiny, metylovej skupiny, metoxylovej skupiny a skupiny NRRR, R a R nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, metylovú skupinu alebo trifíuórrnetylovú skupinu bje nula alebo lL predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, skupinu NR alebo skupinu CkH-gkn je nula alebo lU predstavuje skupinu NRZAR alebo dusíkatý heterocyklus s l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíkaR a R 25 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu s l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíkaalebo R a R spoločne predstavujú 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CHZ- sa môže nahradiť atómom kyslíka, atómom síry, imínovou skupinou, N-metylovou skupinou alebo N-benzylovou skupinou, pričom dusíkatć heterocykly môžu byť premostené na atóme dusíka alebo na atóme uhlíka a nie sú substituované alebo sú substituovanć l až 3 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorá pozostáva z atómu íluóru, atómu chlóru, tritluórmetylovej skupiny, metylovej skupiny, metoxylovej skupiny a skupiny NR 27 R R, R a R nezávisle jeden od druhého predstavuje atóm vodíka, metylovú skupinu alebo triíluórmetylovú skupinu a ostatné zvyšné substituenty R 1, R 2, R 3, R a R 5 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, atóm fluóru,atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanoskupinu, zoskupenie Orfcnłłzmçh zoskupenie -O,-(CH,),-C,F alebo zoskupenie -C,H 2,R° nje nula alebo l m je nula, l, 2, 3 alebo 4 p je nula qje 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 s je nula r je nula, 1 alebo 2 R predstavuje cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná l až 3 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorá. pozostáva z atómu lluóru, atómu chlóru, triíluórmetylovej skupiny, metylovej skupiny, metoxylovej skupiny a skupiny NRR R a R nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, metylovú skupinu alebo trifluónnetylovú skupinu R a R 7 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, atóm íluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s l, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, períluóralkylovú skupinu s l, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, eykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorá pozostáva z atómu fluóru, atómu chlóru,tritluónnetylovej skupiny, metylovej skupiny, metoxylovej skupiny a skupiny NRR 5 R a R nezávisle jeden od dmhćho predstavujú atóm vodíka, metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.Obzvlášť výhodne sú zlúčeniny všeobecného vzorca(I), v ktorom najmenej jeden zo substituentov R 2, R 3 a R 4 predstavuje zoskupenie -X,-Yj,-L-U, v ktorom X predstavuje sku inu CRWR, atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu NR R, R a R nezávisle jeden od druheho predstavujú atóm vodíka, metylovú skupinu alebo trifluónnetylovú skupinu a je nula alebo l Y predstavuje alkylenovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, T-alkylénovú skupinu s l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka v alkylénovej časti, ĽT-alkylćnovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka v alkylćnovej časti T predstavuje NR, atóm kyslíka, atóm síry alebo fenylénovú skupinu, pričom fenylénová skupina nie je substituevaná alebo je substituovaná l až 3 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorá pozostáva z atómu tluóru, atómu chlóru,trilluórmetylovej skupiny, metylovej skupiny, metoxylovej skupinzy a skupiny NRR R 2, R 1 a R nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, metylovú skupinu alebo triíluórmetylovú skupinub je nula alebo lL predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, skupinu NR alebo skupinu CkHzkn je nula alebo lU predstavuje skupinu NRŽAR alebo dusíkatý heterocyklus s l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíkaR a R 25 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodika, alkylovú skupinu s l, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo triíluórmetylovú skupinuR a R spoločne predstavujú 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina GHz sa môže nahradiť atómom kyslíka, atómom síry, imínovou skupinou, N-metylovou skupinou alebo N-benzylovou skupinou, pričom dusíkaté heterocykly môžu byť premostené na atóme dusíka alebo na atóme uhlíka a nie sú substituované alebo sú substituované l až 3 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorá pozostáva z atómu íluóm, atómu chlóru, triíluórmetylovej skupiny, metylovej skupiny, metoxylovej skupiny a skupiny NR 27 R 28R 23, R 27 a R nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, mctylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu a ostatné zvyšné substituenty R, R 2, R 3, R 4 a R 5 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, atóm íluóm,atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanoskupinu, zoskupenie -On-CmHzml alebo triíluónnetyíovú skupinun je nula alebo lR 6 a R 7 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, atóm íluóm, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanoskupínu, alkylovú skupinu s l, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 5,6 alebo 7 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná l až 3 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorá pozostáva z atómu íluóm, atómu chlóru, trifluónnetylovej skupiny, metylovej skupiny,metoxylovej skupiny a skupiny NRR 5R a R nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, metylovú skupinu alebo triíluórmetylovú skupinu ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.Obzvlášť výhodné sú tieto zlúčeninyguanidid E-3-(4-dimetylaminofenyl)-2-metylpropćnovej kyseliny, guanidid E-3-4-(3-dimetylaminopropoxwfenyl-2-metylpropénovej kyseliny, guanidíd E-3-4-(3-pyridyloxy)-3-(triíluónnetyl)fenyl-2-metylpropćnovej kyseliny, guanidid E-3-4-(4-pyridyltio)-3-(triíluónnetyl)fenyl-2-metylpropćnovej kyseliny, guanídid E-3-3-kyano-4-dimetylamino-2-fluórfenyl-2-metylpropénovej kyseliny, guanídid E-3-4-(3-dimetylarninopropoxy)fenyl-2-íluórpropénovej kyseliny, guanidid E-3-4-(4-(2-dimetylaminoetyl)fenoxy)fenyl-2-metylpropćnovej kyseliny, guanidid E-3-3,5-diíluór-4-(4-(2-dimetylaminoetyl)fenoxy)fenyl-2-metylpropénovej kyseliny, guanidid E-3-3,5-diíluór-4-(3-dimetylaminofenoxy)fenyl-Z-íluórpropénovej kyseliny, guanidid E-3-3,S-diíluór-4-(3-dimety 1 aminofenoxy)fenyl-Z-metylpropénovej kyseliny, guanidid E-3-2,6-ditluór-4-(3-dimetylarninofenoxy)fenyl-Z-metylpropénovej kyseliny, guanidid E-3-2,4-ditluór-6-(3-dimetylarniriofenoxy)fenyl-2-metylpropénovej kyseliny, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.Ak zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujú jedno alebo viac centier asymetrie, potom tieto centrá môžu mať tak konfiguráciu S, ako aj konfiguráciu R. Zlúčeniny sa môžu vyskytovať ako optické izoméry, ako diastereomćry,ako racemáty alebo ako zmesi týchto izomćrov.lzoméria dvojitej väzby zlúčenín všeobecného vzorca(I) môže byť tak E, ako aj S. Zlúčeniny sa môžu vyskytovať aj ako zmesi týchto izomérov.Označené alkylovć skupiny a perfluóralkylové skupiny môžu mať priame alebo tiež rozvetvené reťazce.Ako dusíkaté heterocykly s l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka sa uplatňujú predovšetkým pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl,tíazolyl, izotiazolyl, pyrídyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrídazinyl, indolyl, izoindolyl, benzímidazolyl, indazolyl, chinolyl, izochinolyl, ñalazinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl a cinnolinyl.Obzvlášť výhodné sú dusíkaté heterocykly pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrídyl, pyrazinyl, pyrimidinyl a pyridazinyl.Vynález sa ďalej týka spôsobu výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (l), ktorého podstata spočíva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (lI)v ktorom substituenty R až R 7 majú uvedený význam a substituent L predstavuje ľahko nukleofilne substituovateľnú a ľahko odstrániteľnú skupinu, privádza do reakcie s guanidínom.Aktivované deriváty kyselín všeobecného vzorca (lI), v ktorom L predstavuje alkoxylovú skupinu, výhodne metoxylovú skupinu, fenoxylovú skupinu, fenyltioskupinu, metyltioskupínu alebo 2-pyriridyltioskupinu, dusíkatý heterocyklus, výhodne l-imidazolyl, sa výhodne získavajú mámym spôsobom z príslušných chloridov karboxylových kyselín (všeobecný vzorec (II), L je atóm chlóru), ktoré sa môžu opäť pripraviť známym spôsobom z príslušných karboxylových kyselín (všeobecný vzorec (II), L je hydroxylová skupina), napríklad pôsobením tionylchloridu.Okrem chloridov karboxylových kyselín všeobecného vzorca (ll) (L je atóm chlóru) sa môžu pripravovať tiež ďalšie aktivovanć deriváty kyselín všeobecného vzorca (II) mámym spôsobom priamo z príslušných derivátov benzoových kyselín (všeobecný vzorec (II), L je hydroxylová skupina), ako sú napríklad metylestery všeobecného vzorca(II), v ktorom L je metoxylová skupina, a to reakciou s plynným chlorovodikom v metanole, inlidazolidy všeobecného vzorca (Il) reakciou s karbonyldiimidazolom (L je l-ímidazolyh pozri Staab, Angew. Chem Int. Ed. Engl. l,351 až 367, 1962), miešané anhydridy kyselín všeobecného vzorca (I) reakciou s chlómiravčanom etylnatým alebo tozylchloridom za prítomnosti trietylamínu, v inertnom rozpúšťadle, prípadne tiež aktiváeíami benzoových kyselín dícyklohexylkarbodiimidom (DCC) alebo pôsobením 0-(kyano(etoxykarbonyl)metylén)amino-l ,l ,3 ,3-tetrametyluróniumtetraíluórborátu (TOTU) (Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Girault a D. Andreu, Escom, Deiden, 1991). Množstvo vhodných metód prípravy aktivovaných derivátov karboxylových kyselín všeobecného vzorca (lI) sa uvádza s udaním literárnych prameňov v publikácii J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley and sons,1985), str. 350.Reakcia aktivovaného derivátu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (II) s guanidínom sa uskutočňuje známym spôsobom v protickom alebo aprotickom, polámom,ale inertnom rozpúšťadle. Pritom sa na reakciu metylesteru kyseliny benzoovej (všeobecný vzorec (II), L je metoxylová skupina) s guanidínom osvedčil metanol, izopropylalkohol alebo tetmhydrofurán a to od teploty 20 °C až do teploty varu týchto rozpúšťadiel. Pri väčšine reakcií zlúčenín všeobecného vzorca (II) s guanidínom v podobe bázy sa výhodne pracovalo v aprotických inertných rozpúšťadlách,ako je tetrahydrofurán, dimetoxyetán alebo dioxán. Ale ako rozpúšťadlo sa môže použiť tiež voda, ak sa pridáva báza,ako napríklad hydroxid sodný, pri reakcii zlúčeniny všeobecného vzorca (II) s guanidínom.Ak L je atóm chlóru, pracuje sa výhodne s prídavkom činidla, ktoré viaže kyselinu, napríklad v podobe nadbytočného guanídínu, ktorý viaže halogénovodíkovú kyselinu.Východiskové deriváty kyseliny benzoovej všeobecného vzorca (II) sú čiastočne známe a v literatúre opísané. Nové zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sa môžu pripravovať metódami, ktoré sú známe z literatúry. Získané alkenylkarboxylové kyseliny sa potom niektorým z uvedených variantov prevádzajú na zlúčeniny všeobecného vzorca (l) podľa vynálezu.Zavádzanie niektorých substituentov sa darí metódami,ktoré sú známe z literatúry, a to priečnou väzbou (pomocou paládia) arylhalogenídov, prípadne aryltritlátov, napríklad s organociničitanmi, organobórkyselinami alebo organoboránmi alebo s organozlúčeninami medi alebo zinku.Guanididy karboxylových kyselín všeobecného vzorca(I) sú vo všeobecnosti slabé bázy a môžu viazať kyseliny za vzniku solí. Ako adične soli s kyselinami prichádzajú do úvahy soli všetkých farmakologicky prijateľných kyselín,napríklad halogenidy, najmä hydrochloridy, laktáty, sirany,citrany, vínany, octany, fosforečnany, metylsulfónany alebo p-toluénsulfônany.Zlúčeniny všeobecného vzorca (l) sú substituované acylguanidíny.Zlúčeniny podľa vynálezu sú vďaka svojím farmakologickým vlastnostiam ako antiarytmicky účinné liečivá s kardioprotektívnym komponentom mimoriadne vhodné na profylaxiu infarktu a na liečenie infarktu, ako aj na liečenie angíny pektoris, pričom rovnako preventívne inhibujú alebo významne zmenšujú patofyziologické pochody pri vzniku ischemicky indukovaných poškodení, najmä pri vzniku ischemicky índukovaných srdcových arytmií. Kvôli svojím ochranným účinkom proti patologickým hypoxickým a ischemickým situáciám sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu vďaka inhibícii bunkového výmenného mechanizmu Nal/H použiť ako liečivo na terapiu všetkých akútnych alebo chronických poškodení, ktoré sú vyvolávané ischémiou alebo takto primárne alebo sekundáme indukovaných ochorení. To sa týka ich použitia ako liečiv pri operačných zákrokoch, napriklad pri transplantáciách orgánov, pričom zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť tak na ochranu orgánov v darcovi pred odobraním alebo pri ňom, na ochranu odobratých orgánov, napriklad pri manipulácii s nimi alebo pri ich uložení vo fyziologických kvapalinách kúpeľov, ako aj pri prevode do organizmu príjemcu. Tieto zlúčeniny sú tiež cenné, protektivne účinkujúce liečivá pri uskutočňovaní angioplastických operačných zákrokov, napríklad na srdci a tiež na perifémych cievach. V súlade s ich protektívnym účinkom proti ischemicky indukovaným poškodeniam sa môžu zlúčeniny použiť tiež ako liečivo pri liečení ischémií nervového systému,najmä centrálneho nervového systému a súčasne sú vhodné napríklad na terapiu záchvatu mŕtvice alebo mozgového e dému. Navyše sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu vhodné na liečenie rôznych foriem šoku, ako napríklad alergického, kardiogénneho, hypovolemického a bakteriálxleho šoku.Okrem toho sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu vyznačujú silným inhibičným účinkom na proliferáciu buniek, napríklad na bunkovú proliferáciu ñbroplastov a proliferáciu buniek ciev hladkého svalstva Preto prichádzajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) do úvahy ako cenné terapeutikà pri takých ochoreniach, pri ktorých proliferácia buniek predstavuje primárnu alebo Sekundárna príčinu, a môžu sa preto aplikovať ako antiaterosklerotiká, ako prosuiedky proti neskorším diabetickým komplikáciám,rakovinovým ochoreniam, fibrotickým ochoreniam, ako je pľúcna tibróza, pečeňová frbróza alebo obličková ñbróza,hypertroíia alebo hyperplazia orgánov a predovšetkým pri hyperplazii prostaty, pripadne pri hypertroñi prostaty.Zlúčeniny podľa vynálezu sú účinnými inhibitonni bunkovej výmeny sodík-protóny (meniče NaVHľ), ktorá je pri mnohých ochoreniach (esenciálna hypertenzia, aterosklerôza, diabetes apod.) zvýšená aj v takých bankách, ktoré sú ľahko prístupné merania, ako napríklad v erytrocytoch,trombocytoch alebo leukocytoch. Zlúčeniny podľa vynálezu sú preto vhodné ako vynikajúce a jednoduché vedecké pomôcky, napríklad pri ich použití ako díagnostík na určovanie a rozlíšovanie určitých foriem hypertenzie, ale tiež aterosklerózy, diabetu, proliferativnych ochorení a pod. Navyše sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu vhodné pri preventívnej terapii, napríklad esenciálnej hypertenzie, čím sa bráni vzniku vysokého krvného tlaku.Liečivá, ktoré obsahujú niektorú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), sa môžu aplikovať perorálne, parenterálne,intravenózne, rektálne alebo inhalačnc, pričom spôsob aplikácie, ktorému sa dáva prednosť, závisí od momentálnych prejavov ochorenia. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu pritom aplikovať samotné alebo v kombinácii s galenickýrni pomocnými látkami, a to tak vo veterinámej, ako aj v humánnej medicine.Aké pomocné látky sú vhodné na požadovanú liekovú formu je odbomíkovi zrejmé na mklade jeho odbomých vedomostí. Okrem rozpúšťadiel, gélotvomých látok, čapikových základov, pomocných tabletovacích látok a ďalších nosičov účinných látok sa môžu použiť napríklad antioxidačné látky, dispergačné činidlá, emulgátory, protipenidlá,chuťové korigencie, konzervačné látky, prostriedky na rozpúšťanie alebo farbivá, Na perorálne aplikačné formy sa účinné látky miešajú s vhodnými prísadami, ako sú nosiče, stabilizátory alebo inertné zríeďovadlá a obvyklými metódami sa spracovávajú do vhodných aplikačných foriem, ako sú tablety, dražé, tobolky, vodné alkoholové alebo olejové roztoky. Ako inertné nosiče môžu slúžiť napríklad arabské guma, magnézia,uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, mliečny cukor,glukóza alebo škrob, predovšetkým kukuričný škrob. Príprava sa môže uskutočňovať formou suchej alebo tiež vlhkej granulácie. Ako olejové nosiče alebo ako rozpúšťadlá sú napriklad použiteľné rastlinné alebo živočíšne oleje, ako slnečnicový olej alebo rybl tuk.Na subkutánnu alebo intravenóznu aplikáciu sa účinné zlúčeniny, ak je to potrebné, zavádzajú pomocou obvyklých substancii, ako sú sprostredkovadlá rozpúšťania emulgátory alebo ďalšie pomocné látky, do formy roztoku,suspenzie alebo emulzie. Ako rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad voda, fyziologický roztok chloridu sodného alebo alkoholy, napríklad etanol, propylalkohol alebo glycerol okrem toho taktiež roztoky cukrov ako roztoky

MPK / Značky

MPK: A61K 31/44, C07D 213/70, C07C 279/22, A61K 31/155, C07D 213/65

Značky: obsahuje, diagnostika, liečivá, kyseliny, spôsob, použitie, liečivo, substituované, škoricovej, výroby, guanididy

Odkaz

<a href="https://skpatents.com/11-282018-substituovane-guanididy-kyseliny-skoricovej-sposob-ich-vyroby-ich-pouzitie-ako-lieciva-alebo-diagnostika-ako-aj-liecivo-ktore-ich-obsahuje.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Substituované guanididy kyseliny škoricovej, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje</a>

Podobne patenty