Substituované sulfónimidamidy, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako i liečivo, ktoré ich obsahuje

Je ešte 3 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Sulfónimidamidy všeobecného vzorca (I), v ktorom aspoň jeden z troch substituentov R1, R2 a R3 je benzoylguanidín, a v ktorom ostatné substituenty majú význam uvedený v nárokoch, uvádza sa ich použitie ako liečiv s účinkom na srdce a obehový systém
ako antiarytmické prostriedky s kardioprotektívnou zložkou a tiež na liečenie ischemicky vyvolaných poškodení
tiež pri operačných zákrokoch, napríklad pri transplantácii orgánov.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka substituovaných sulfónimidamidov,spôsobu ich prípravy, ich použitia ako liečiva alebo diagnostika týka sa i liečiva, ktoré ho obsahuje. Uvedené sulfónimidamidy, ktoré majú všeobecný vzorec (I), sú nové zlúčeniny s antiarytmickýmí vlastnosťami, dostatočne rozpusíné vo vode.V americkom patentovom spise č. US 5 091 394(HOE 89/F 288) a v európskom vykladacom spise č. O 556 674 (HOE 92/F 034) sa opisujú benzoylguanidíny,v ktorých ale substituenty nemajú rovnaký význam, ktorý je nárokovaný pre substituenty v zlúčeninách podľa tohto vynálezu. Vôbec sa tam neopisujú deriváty sulfónimidamidov. Nevýhodou týchto známych benzoylguanidínov je navyše aj ich neuspokojívá rozpustnosť vo vode.Predmetom vynálezu sú substituovanć sulfónimidamidy všeobecného vzorca (I)(l), v ktorom značí najmenej jeden zo substituentov R 1, R 2 a R 3 benzoylguanidín vzorcaktorý je vo fenylovej časti nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 4 substituenlmi, vybranými zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu s l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, skupinu -(CH 2),-R, atóm íluóru,atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, niírilovú skupinu,triíluórmetylovú skupinu, skupinu RHSOr, skupinu R 23 Rz 4 N-C 0-, skupinu R 25-CO-, skupinu RMWN-soz,skupinu -ORJS, skupinu -SR 35 alebo skupinu -NRJ 5 R 3 °R cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 až 3 substituentmi, vybranými zo skupiny obsahujúcej atóm íluóru a atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu a skupinu NRisR 1 sR a R, nezávisle od seba, atóm vodíka alebo metylovú skupinuR cykloalkylovú skupinu 53 až 7 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná l až 3 substituentmi, vybranými zo skupiny obsahujúcej atóm íluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu a skupinu -NR 3 °R 3 R 30 a R atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s l, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo R 23, R a R atóm vodíka R a R, nezávisle od seba, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s l, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo R a R, ako aj R a R, spolu dovedna, 5 alebo 6 metylćnových skupín, z ktorých jedna skupina -CHz- sa môže nahradiť atómom kyslíka, atomom síry, iminovou skupinou, N-metylovou skupinou alebo N-benzylovou skupinou R a R, nezávisle od seba, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s l, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómarni uhlíka alebo R a R, spolu dovedna, 4 až 7 metylćnových skupín, z ktorých jedna skupina -CHZ- sa môže nahradiť atómom kyslíka, atómom síry, iminovou skupinou, N-metylovou skupinou alebo N-benzylovou skupinou alebo R fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná l až 3 substítuentmi, vybranými zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, triíluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu,skupinu SO 2 R 5, skupinu SO 2 NR 6 R 7 a skupinu -NR 32 R R 5 alkylovú skupinu s l, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka R 6 a R 7, nezávisle od seba, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka R a R, nezávisle od seba, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s l, 2, 3 alebo 4 atómamí uhlíka alebo R 35 heteroarylovú skupinu s l až 9 atómami uhlíka, ktorá je nesubstimovaná alebo substituovaná 1 až 3 substituentmi, vybranými zo skupiny obsahujúcej atóm íluóru,atóm chlóru, tritluónnetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, amínovú skupinu, metylamínovú skupinu a dimetylamínovú skupmu a ostatné odlišné substituenty R 1, R 2 a R 3, neúvisle od seba, alkylovú skupinu s l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka,skupinu (CHQPRW,p nulu, l, 2, 3 alebo 4 R fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 až 3 substituentrni, vybranými zo skupíny obsahujúcej atóm Íluóru, atóm chlóru, trifluónnetylovú skupinu, m lovú skupinu, metoxylovú skupinu,skupinu -SO 2 NR R a skupinu -SO 2 R 9 R a R, nezávisle od seba, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s l, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka R 9 alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo ostatné odlišné substituenty R 1 a R 3 atóm vodíka R atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s l, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka ako aj ich farmaceutický znášanlivé solí.Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom značí jeden z troch substituentov R 1, R 2 a R 3 benzoylguanidín vzorcaktorý je vo fenylovej časti nesubstituovaný alebo substituovaný l až 3 substituentmi, vybranými zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka,skupinu -(cH,)a, atóm obom, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, skupinu 1122807, skupinu RnkuN-CO-, skupinu R 25-CO-, skupinu RZSRĽN-Sor, skupinu-OR 35, skupinu -SR a skupinu -NRR R a R, nezávisle od seba, metylovú skupinu alebo trítluónnetylovú skupinu R, R, R a R, nezávisle od seba, ausm vodíka alebo metylovú skupinu m nulu, l alebo 2 R cykloalkylovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstltuovallá alebo substituovaná l až 2 substituentmi, vybranými zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru a atóm chlóru, triiluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxylovú skupinu R a R, nezávisle od seba, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómalni uhlíka alebo R a R, spolu dovedna, 4 až 6 metylénovýeh skupín,z ktorých jedna skupina -CHz- sa môže nahradiť atómom kyslíka, atómom siry, íminovou skupinou alebo N-metylovou skupinou alebo R fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná l až 2 substituentlni, vybranými zo skupiny obsahujúcej atórn fluóru, atóm chlóru, triíluónnetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu,skupinu 30,11 a skupinu sozNlülü R 5 alkylovú skupinu s l, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka,R a R 7, nezavisle od seba atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu alebo R heteroarylovú skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substítuovaná l až 2 substituentrni, vybranými zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru,atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu a ostatné odlišné substituenty R 1, R a R 3, nezávisle od seba, alkylovú skupinu s l, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo skupinu (CH 2)R° p nulu, l alebo 2 R fenylovú skupinu, ktorá je nesubstítuovaná alebo substituovaná l až 2 substituentmi, vybranými zo skupiny obsahujúcej atlóm fluóru, atóm chlóru, triíluórmetylovú skupinll, me lovú skupinu, metoxylovú skupinu,skupinu -SO 2 NR 1 R a skupinu som R a R, nemvisle od seba, atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu R metylovú skupinu alebo etylovú skupinu alebo Stame odlišné substituenty R 1 a R 3 atóm vodíka R atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s l, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorce(I), v ktorom značí jeden zo substituentov R 1, R 2 a R 3 benzoylguanidín vzorcaktorý je vo fenylovej časti nesubstituovaný alebo substituovaný l až 2 substituentmi, vybranými zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, R, atóm fluóru, atóm chlóru, triíluónnetylovú skupinu, skupinu M 0,., skupinu R 13 RN-CO-, skupinu Rz 5-CO-, skupinu kxRnN-SOZ, skupinu -OR 35, skupinuR a R, nezávisle od seba, metylovú skupinu alebo trifluónnetylovú skupinuR, R, R a R 27, nezávisle od seba, atóm vodíka alebo metylovú skupinuR cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným substituentonl, vybraným zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru a atóm chlóru, trifluórlnctylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxylovú skupinuR a R 35, nezávisle od seba, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s l, 2, 3 alebo 4 atómalni uhlíka aleboR fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným substituentom, vybraným zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluónnetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu,skupinu SOZCH, a skupinu S 0 zNR 6 R 7R a R 7, nezávisle od seba atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu aleboR heteroarylovú skupinu s l až 9 atómami uhlíka, ktorá je nesubstítuovaná alebo substítuovaná jedným substitúentom, vybraným zo skupiny obsahujúcej atóm tluóm,atóm chlóru, trifluórlnetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxylovú skupinua ostatné odlišné substituenty R 1, R 2 a R 3, nezávisle od seba, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovana alebo substituovaná jedným substituentoln, vybraným zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórlnetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu,skupinu -SO 2 NRR 3 a skupinu -SOZCH 3R a R, nezávisle od seba, atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu aleboR 1 abóm vodíka alebo alkylovú skupinu s l, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka aleboR 4 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s l, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíkaako aj ich farmaceuticky prijateľné soli.spomenuté alkylové skupiny môžu mať tak priamy,ako í rozvetvený reťazec.Pod pojmom heteroalylové skupiny s 1 až 9 atómalni uhlíka, sa mienia také skupiny, ktoré sa odvodzujú od fenylu alebo nañylu a v ktorých sa jedna alebo viacero CPI-skupín môže nahradiť atómom dusíka a/alebo v ktorých sa najmenej dve susednć CH-skupiny (pri tvorbe päťčlennćho aromatického kruhu) nahradia atómom siry,iminoskupinou alebo atómom kyslíka. Ďalej tiež môže byť jeden alebo obidva atómy na miestach kondenzacie bicyklických zvyškov (ako je indolizinyl) atómami dusíka.Ako heteroarylové skupiny sú účelne predovšetkým tieto skupiny fllranyl, tienyl, pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl,izotiazolyl, pyridyl, pyrazínyl, pyrimidínyl, pyriclazínyl, SK 281766 B 6Pokiaľ niektorý zo substituentov R až R 4 obsahuje jedno alebo viacero centier asymetrie, môžu mať tieto centrá nezávisle od seba tak konfiguráciu S ako i R. Zlúčeniny sa môžu vyskytovať ako optické izoméry, ako diastereoméry, ako racemáty alebo ako zmesi týchto izomérov.Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (l), ktorý sa vyznačuje tým, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (II)HS-RZ (II), v ktorom R 2 mamená prípadne vhodne substituovaný substituent R 2, uvádzajú podľa všeobecne známych postupov v reakcii s monochlór- alebo monobrómamínom,pripraveným in situ. Táto reakcia sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, chlorofonn alebo tetrachlórmetán, pri teplotách v rozmedzí od izbovej teploty až po teplom topenia použitého roztoku, výhodne v rozmedzí od teploty 0 °C až po teplom -40 °C. V niektorých prípadoch je možné používať ako rozpúšťadlo i amín, ktorý je východiskovou zlúčeninou pre halogénamin, prípadne i vodu. Získajú sa sulfónimidamidy všeobecného vzorca (III)(Ill), v ktorom R, R 2, R 3 a R 4 znamená niektorý zo substituentov R 1, R 2, R 3 a R, ktorý je prípadne vhodne chránený alebo je iba dočasný. Dodatočné zavádzanie substituenta R 3 sa dá realizovať prostredníctvom aromatických nukleoíilnýeh substitúcií, ktoré sú všeobecne známe pri sulfonamidoch, analogických sulfónímidarnidoch všeobecného vzorca (III).Guanylácia kyslej funkcie benzoovej kyseliny prebieha podľa principiálne známych metód, a to tak, že sa ľahko nukleoíilne odštiepiteľná skupina L pri zlúčenine všeobecného vzorca (IV), V ktorom najmenej jeden zo substituentov R, R 2 alebo R 3 má rovnaký význam ako Rl, R 1 a R 3, ale namiesto guanidínovej skupiny má ľahko odštiepiteľnú skupinu Ltáto ľahko nukleoñlne odštiepiteľná skupina substituuje guanidínom.Príprava derivátov kyseliny benzoovej, ktoré sú vo fenylovej časti substituované nukleofrlmi sírou, kyslíkom alebo dusíkom, sa darí metódami nukleofrlnej substitúcie pri aromátoch, ktoré sú známe z literatúry. Ako ľahko odštiepiteľnć skupiny pri derivátoch kyseliny benzoovej sa pri tejto substitúcii osvedčíli halogenidy a triíluórrne tánsulfonáty. Výhodne sa pracuje v dipolárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je dimetylforrnamid alebo N,N,N,N-tetrametylmočovina, pri teplotách v rozmedzí od 0 °C až po teplotu varu rozpúšťadla, výhodne pri teplotách od 80 C až po teplotu varu rozpúšťadla Ako činidlo na viazanie kyseliny slúži účelne soľ alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín s aniontom vysokej zásaditosti a nepatmej nukleofrlity, napríklad uhličitan draselný alebo uhličitan cesný.Funkčné skupiny v substituentoch R až R, ktoré môžu pôsobiť ako redukčné činidlá, sa výhodne umiestňujú po zavedení sulfrmidamídovej skupiny. Nároky na chrániace skupiny v priebehu tvorby funkčných sulfonimidamidových skupín, sú závislé od typu reakcie. V tomto prípade ide o oxidáciu silným oxidačným činidlom. Heteroaromáty, ktoré obsahujú dusík, ako sú napríklad pyridínylové skupiny, môžu byť chránené vo forme zodpovedajúcich N-oxidov.Oxidácia dusíka v heteroarylovom substítuente sa darí pôsobením vhodných pomocných zlúčenín, ako je ester kyseliny benzoovej, metódami principiálne známymi. Osvedčila sa napríklad m-chlórbenzoová kyselina v nereagujúcom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid pri teplote v rozmedzí od -30 C až po teplom varu rozpúšťadla. Metódy redukcie heteroaryl-N-oxidov, ako sú napríklad pyridín-N-oxidy, sú v podstate tiež známe. Osvedčila sa napríklad reakcia s trifenylfosílnom alebo trimetylfosñtom (C. Kaneko, A. Yamamoto, M. Gomí, Heterocycles l 2, 227, 1979).Zavádzanie alkyl- alebo arylsubstituentov sa darí metódami známymi z literatúry, a to priečnou vazbou arylhalogenidov, napriklad s organickými zlúčeninami zinlcu, s organocíničitanmi, organoboritými kyselinarní alebo organobóranmi, pri spolupôsobení paládía.Sulfónimidamidy všeobecného vzorca (I) sú všeobecne slabé zásady a môžu viazať kyseliny pri vzniku solí. Ako adičné soli s kyselinami prichádzajú do úvahy soli všetkých farmakologicky prijateľných kyselín, ako napríklad halogenidy, najmä hydrochloridy, askorbany,mliečnany, sirany, citronany, vínany, octany, fosforečnany, metylsulfonany a p-toluénsulfonany.Zlúčeniny podľa vynálezu sú vďaka svojim farmakologickým vlastnostiam ako antiarytmicky účinné liečivá s kardioprotektívnym komponentom mimoriadne vhodné na profylaxiu infarktu a na liečenie infarktu, ako aj na liečenie anginy pectorís, pričom tiež preventívne inhibujú alebo značne zmenšujú patofyziologickć pochody pri vzniku ischemicky índukovaných poškodení, najmä pri vyvolávaní ischemicky índukovaných srdcových arytmií. Pre svoje ochranné účinky proti patologiekým hypoxickým a ischemíckým situáciám, sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (l) podľa vynálezu zásluhou inhibície celulámeho výmenného mechanizmu Nď/lł používať ako liečivá na terapiu všetkých akútnych či chronických poškodení vyvolávaných ischémiou, alebo takto primáme alebo sekundárne índukovaných ochorení. To sa týka ich použitia ako liečiva pri operatíwiych zákrokoch, napriklad pri transplantáciách orgánov, pričom sa zlúčeniny podľa vynálezu môžu používať tak na ochranu orgánov v darcovi pred odobraním alebo pri ňom, na ochranu odobraných orgánov, napríklad pri manipulácii s nimi alebo pri ich uložení v kúpeli fyziologických kvapalín, ako tiež pri prevode do organizmu príjemcu. Tieto zlúčeniny sú tiež cennými, protektívne účinkujúcimi liečivarni pri uskutočňovani angioplastických operatívnych zákrokov, napríklad na srdci a tiež na perifémych cievach. V súhlase s ich protektivnym účinkom proti ische SK 281766 B 6micky indukovaným poškodeniam sú zlúčeniny podľa vynálezu upotrebiteľné tiež ako liečivá pri liečení ischémií nervového systému, najmä centrálneho nervového systému a zároveň sú napríklad vhodné na terapiu záchvatu mŕtvice alebo mozgového edému. Navyše sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu hodia na liečenie rôznych foriem šoku, ako napríklad alergického,kardiogénneho, hypovolemického a bakteriálneho šoku.Okrem toho sa zlúčeniny všeobecného vzorca (l) podľa vynálezu vyznačujú silným inhibičným účinkom na proliferácii buniek, napríklad na bunkovú proliferáciu tibroblastov a proliferáciu buniek hladkého svalstva cíev. Preto prichádzajú zlúčeniny všeobecného vzorca (l) do úvahy ako cenné terapeutiká pri takých ochoreniach, pri ktorých proliferácia buniek predstavuje primàmu alebo sekundárnu príčinu, a môžu sa preto aplikovať ako antiaterosklerotiká, ako prostriedky proti neskorším diabetickým komplikáciám, rakovinovým ochoreniam, fibrotickým ochoreniam, ako je pľúcna tibróm, pečeňová íibróza alebo obličková íibróza, hypertrotia alebo hyperplázía orgánov a predovšetkým pri hyperplázii predstojniee,prípadne pri hypertrofii predstojnice.Zlúčeniny podľa vynálezu sú účinnými inhibítormí bunkovej výmeny sodík-protóny (menič Na/H), ktorá je pri mnohých ochoreniach (esenciálna hypertenzia, ateroskleróza, diabetes atď.) zvýšená aj v takých bunkách,ktoré sú ľahko prístupné meraniu, ako napríklad v erytrocytoch, trombocytoch alebo leukocytoch. zlúčeniny podľa vynálezu sú preto vhodné ako vynikajúce a jednoduché vedecké pomôcky, napríklad pri ich použití ako diagnostík na určovanie a rozlišovanie určitých foriem hypertenzie, ale tiež aterosklerózy, diabetu, proliferatívnych ochorení atd. Okrem toho sú zlúčeniny všeobecného vzorca podľa vynálezu vhodné pri preventívnej terapii,napríklad esenciálnej hypertenzie, čím sa bráni vzniku vysokého krvného tlaku.V porovnaní s väčšinou známych zlúčenín majú zlúčeniny podľa vyuálezu signiñkantne zlepšenú rozpusmost vo vode. Preto sú podstatne vhodnejšie k intravenóznej aplikácii.Zlúčeniny podľa vynálezu sa vyznačujú proti známym a vo vode dobre rozpustným zlúčeninám svojou vynikajúcou biologickou dostupnosťou a farmakoldnetikou.Liečivá, ktoré obsahujú niektorú zlúčcninu všeobecného vzorca (l), sa môžu aplikovať perorálne, parenterálne, intravenózne, rektálne alebo inhalačne, pričom spôsob aplikácie, ktorému sa dáva prednosť, závisí od momentálnych prejavov ochorenia. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu pritom aplikovať samotné alebo V kombinácii s galenickými pomocnýmí látkami, a to tak vo veterinámej, ako i v humánnej medicína.Ktoré pomocné látky sú vhodné pre žiadanú liekovú formu, je odbomíkovi zrejmé na základe jeho odbomých vedomostí. Okrem rozpúšťadiel, gélotvomých látok, čapíkových základov, pomocných tabletovacích látok a ďalších nosičov účinných zložiek, sa môžu používať napríklad antioxidačné látky, dispergačné činidlá, emulgátory, protipenidlá, chuťová korigencia, konzervačné látky, sprostredkovadlá rozpúšťania alebo farbivá.Pre perorálnu aplikačnú formu sa účinné látky miesia s vhodnými prísadami, ako sú nosiče, stabilizátory alebo nereagujúce zrieďovadlá a obvyklými metódami sa spracujú do vhodných aplikačných foriem, ako sú tablety,dražé, tobolky, vodné, alkoholické alebo olejové roztoky. Ako ncreagujúee nosiče môžu slúžiť napríklad arabské guma, magnézia, uhličitan horečnatý, fosforečnan drasel ný, mliečny cukor, glukóza alebo škrob, najmä kukuričný škrob. Príprava môže prebiehať formou suchej alebo tiež vlhkej granulácie. Ako olejové nosiče alebo ako rozpúšťadlá sú napriklad upotrebiteľné rastlinné alebo živočíšne oleje, ako slnečnicový olej alebo rybací tuk.Pre subkutánnu alebo intravenóznu aplikáciu sa účinné zlúčeniny, pokiaľ je to žiaduce, uvádzajú s pomocou obvyklých substancií, ako sú sprostredkovadlá rozpúšťania, emulgátory alebo ďalšie pomocné látky, do formy roztoku, suspenzie alebo emulzie. Ako rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad voda, fyziologický roztok chloridu sodného alebo alkoholy, napríklad etanol, propylalkohol alebo glycerol, okrem toho tiež roztok cukrov,napríklad roztoky glukózy alebo manitolu, alebo tiež zmesi rôznych menovaných rozpúšťadiel.Ako farmaceutické prípravky pre aplikáciu vo forme aerosólov alebo sprejov sú vhodné napríklad roztoky,suspenzie alebo emulzie účinnej látky všeobecného vzorca (I) vo farmaceutický neškodnom rozpúšťadle, najmä v etanole alebo vo vode, alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel. Prípravok môže podľa potreby obsahovať ešte aj iné farmaceutické pomocné látky, ako sú tenzidy, emulgátory a stabilizátory a tiež hnací plyn. Taký prípravok obsahuje účinnú látku obvykle v koncentrácii asi od 0,l až asi do l 0, najmä asi od 0,3 až mi do 3 hmotn.Ake veľké má byť dávkovanie aplikovanej účinnej látky všeobecného vzorca (I) a ako častá má byť aplikácia, závisí od sily účinku a od dĺžky trvania účinku použitých zlúčenín mimo to tiež od druhu a závažnosti ochorenia, ktoré sa má liečiť, a pochopiteľne od pohlavia,veku, hmotnosti a individuálnej reaktivity cicavca, ktorý sa má liečiť.Priememe tvorí denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca (l) u pacienta s hmotnosťou asi 75 kg najmenej 0,001 mg/kg, výhodne 0,01 mg/kg, až najviac 10 mg/kg,výhodne l mg/kg telesnej hmotnosti. Pri akútnom prepuknuti ochorenia, približne ihned po záchvate srdcového infarktu, môžu byť potrebné ešte vyššie a predovšetkým častejšie dávky, napnklad až do 4 jednotlivých dávok na deň. Najmä pri intravenóznej aplikácii, napríklad u pacienta s infarktom na jednotke intenzívnej starostlivosti, môže potrebná dávka tvoriť až 200 mg na deň.Príklady uskutočnenia vynálezu Experimentálna časťVšeobecný predpis na prípravu benzoylguanidínov všeobecného vzorca (I)0,0 l mol derivátu kyseliny benzoovcj všeobecného vzorca (II) sa rozpustl, prípadne suspenduje v 60 ml bezvodného tetrahydrofurànu a potom zmíeša s 1,78 g(0,0 ll mol) karbonyldiímidazolu. Po dvoch hodinách miešania pri izbovej teplote sa k reakčnému roztoku pridá 2,95 g (0,05 mol) guanidínu. Po miešani cez noc sa tetrahydrofurán oddestiluje pri zníženom tlaku (rotačný odparovač), odparok sa mieša s vodou, nastaví 2 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 6 až 7 a zodpovedajúci benzoylguanidln vzorca (I) sa odñltruje. Takto získané benzoylguanidíny sa môžu prevádzať pôsobením vodného, metanolického alebo éterického roztoku chlorovodíka alebo

MPK / Značky

MPK: C07C 381/10, A61K 31/165

Značky: obsahuje, diagnostika, spôsob, použitie, liečivá, přípravy, liečivo, sulfónimidamidy, substituované

Odkaz

<a href="https://skpatents.com/11-281766-substituovane-sulfonimidamidy-sposob-ich-pripravy-ich-pouzitie-ako-lieciva-alebo-diagnostika-ako-i-liecivo-ktore-ich-obsahuje.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Substituované sulfónimidamidy, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako i liečivo, ktoré ich obsahuje</a>

Podobne patenty