Anti-IL-23 protilátky, kompozície, spôsoby a použitie

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predkladaný vynález sa týka protilátok, vrátane špeciflkovaných časti alebo variantov, špeciñckých pre aspoň jeden lL-23 proteín alebo jeho fragment, a tiež antlidiotypových protilátok a nukleových kyselín kódujúcich antilL-23 p 19 protilátky, komplementárnych nukleových kyselín, vektorov,hostiteľských buniek, a spôsobov ich produkcie a použitia, vrátane terapeutických fonnulácil, podávania a zariadení.0002 Interleukin (IL)-12 je secernovaný heterodimérny cytokín, ktorý sa skladá z 2 disullidom viazaných glykozylovaných proteínových podjednotiek,označených p 35 a p 40 podľa svojej približnej molekulovej hmotnosti. lL-12 je produkovaný primárne antigén prezentujúcimi bunkami a riadi bunkami sprostredkovanú imunitu väzbou k dvojreťazcovému receptorovému komplexu,ktorý je exprimovaný na povrchu T lymfocytov alebo prirodzených zabijačských(NK) buniek. Beta-1 (lL-12 Rlš 1) reťazec IL-12 receptora sa viaže k p 40 podjednotke lL-12, za vzniku primárnej interakcie medzi lL-12 a jeho receptorom. Avšak, je to IL-12 P 35 Ilgácia druhého receptorového reťazca, lL 12 RB 2, ktorá vyvoláva lntracelulárnu signalizáciu (napr. STAT 4 fosforyláciu) a aktiváciu receptor nesúcej bunky (Presky et al, 1996). Predpokladá sa, že IL-12 signalizácia súčasne s prezentáciou antigénu vyvoláva diferenciáciu T lymfocytov na fenotyp T pomocného lymfocytu 1 (Th 1), ktorý je charakterizovaný produkciou lnterferónu gama (lFNy) (Trinchieri, 2003). Predpokladá sa, že Th 1 lymfocyty podporujú imunitu voči niektorým intracelulárnym patogénom, vytvárajú komplement ñxujúci protilátkové izotypy a prispievajú k nádorovému imunologickemu dohľadu. Predpokladá sa, že IL-12 je teda významnou zložkou obranných imunitných mechanizmov hostiteľa.so samostatnou protelnovou podjednotkou, nazvanou p 19, za vzniku nového cytokínu, lL-23 (Oppman et al, 2000 EP 1072610 dokument US 6495 667 Oppman et al. 2003 Sehy et al. 2005). lL-23 tiež signalizuje prostredníctvom dvojreťazcového receptorového komplexu. Pretože p 40 podjednotka je medzi IL-12 a lL-23 zdielaná, vyplýva z toho. že lL-12 RB 1 reťazec je medzi IL-12 a IL 23 zdieľaný üež. Avšak, je to IL-23 p 19 ligácia druhou zložkou lL-23 receptorového komplexu, IL-23 R, ktorá vyvoláva IL-23 špecifickú intracelulárnu signalizáciu (napr. STAT 3 fosforyláciu) a následnú produkciu IL-17 prostredníctvom T Iymfocytov (Parham et al, 2002 Aggarwal et al. 2003). Nedávne štúdie preukázali, že biologické funkcie lL-23 sú odlišné od funkcii IL 12, napriek štruktúrnej podobe medzi týmito dvoma cytokínmi (Langrish et al,2005).0004 Abnormálna regulácia IL-12 a Th 1 bunkových populácii je asociovaná s mnohými imunitne sprostredkovanými chorobami, pretože neutralizácia IL-12 protilátkami je účinná pri liečení zvieracích modelov psoriázy, sclerosis multiplex (MS), reumatoidnej artritldy, zápalových črevných ochorení, inzulíndependentného diabetes mellitus (typu 1) a uveitídy (Leonard et al, 1995, Hong et al, 1999 Malfait et al, 1998 Davidson et al, 1998). Avšak, pretože tieto štúdie boli namierené proti zdieľanej p 40 podjednotke, boli in vivo neutralizované oba IL-12 a lL-23. Nebolo teda jasné, či IL-12 alebo lL-23 sprostredkovávali ochorenie alebo či bolo nutné inhibovať oba cytoklny na dosiahnutie supresie ochorenia. Nedávne štúdie potvrdili prostredníctvom IL-23 p 19 deñcitných myší alebo špecitickou protilátkovou neutralizáciou lL-23, že lL-23 inhibícia môže poskytovať ekvivalentný prínos ako anti-lL-12 p 40 stratégia (Cua et al, 2003,Murphy et al, 2003, Benson et al 2004, dokument US 2005/0137385). Existujú teda narastajúce dôkazy pre špecifickú úlohu IL-23 v imunitne sprostredkovanom ochorení (napr. WO 2004/042009 a WO 2004/071517) a ďalších ochoreniach (napr. W 02004/081190). Neutralizácia lL-23 bez inhiblcie dráhy IL-12 by potom mohla poskytovať účinnú terapiu imunitne sprostredkovaného ochorenia sobmedzeným vplyvom na dôležitý obranný imunitný mechanizmus hostiteľa. To by predstavovalo významné zlepšenie oproti súčasným terapeutickým možnostiam.0005 Predkladaný vynález poskytuje izolované cicavčie, čo zahŕňa, bez toho aby bol výpočet obmedzujúci, humánne protilátky, ktoré sa viažu k p 19 podjednotke IL-23, anti-IL-23 p 19 protilátky (tiež nazývané lL-23 p 19 protilátky),imunoglobulíny, fragmenty, štiepne produkty a ďalšie ich špeciñkované časti a varianty, a tiež anti-IL-23 p 19 protilátkové kompozicie, kódujúce alebo komplementárne nukleové kyseliny, vektory, hostitelské bunky, kompozicie,kombinácie, formulácie, zariadenia, transgénne zvieratá, transgénne rastliny a spôsoby ich výroby a použitia.0006 Vprvom aspekte vynález poskytuje izolovanú IL-23 p 19 protilátku,pričom uvedená protilátka sa viaže khumánnemu IL-23 p 19 alebo jeho fragmentu vepitope obsahujúcom časti sekv. id. č. 1 obsahujúce aminokyselinové zvyšky 93-102, 93-110 a 127-137 zo sekv. id. č. 1.0007 V druhom aspekte vynález poskytuje nukleovú kyselinu kódujúcu protilátku podľa vynálezu.0008 Vtreťom aspekte vynález poskytuje vektor nukleovej kyseliny obsahujúci nukleovú kyselinu podla vynálezu.0009 V štvrtom aspekte vynález poskytuje hostiteľskú bunku obsahujúcu nukleovú kyselinu podľa vynálezu.0010 V piatom aspekte vynález poskytuje spôsob produkcie protilátky podľa vynálezu obsahujúci transláciu molekuly nukleovej kyseliny podľa vynálezu vpodmienkach in vitro, in vivo alebo in situ tak, že IL-23 p 19 protilátka je exprimovaná v detegovateľnom alebo získaternom množstve.0011 V šiestom aspekte vynález poskytuje kompozíciu obsahujúcu protilátku podľa vynálezu a aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo.0012 Vsiedmom aspekte vynález poskytuje zdravotnícky prostriedok obsahujúci protilátku podľa vynálezu.Obrázok 1 ukazuje. že sa IL 23 p 19 protilátky viažu špecificky k hrlL-23 a neviažu sa k hr|L-12 alebo hrp 40 monoméru. Je ukázané, že anti-lL 12/lL 23 p 40 protilátka viaže lL-23, IL-12 a p 40 monomér. Je ukázané, že anti-IL 12 protilátkaObrázok 2 ukazuje lL-23 väzbu k lL-23 p 19 protilátkam podľa vynálezu imobilizovaným na doštičke, pričom všetky štyri testované protilátky vykazujú podobné väzbové krivky.Obrázok 3 A ukazuje, že protilátky C 1249 a C 1269 blokujú normálnu väzbu IL 23/IL-23 R.Obrázok 3 B ukazuje, že protilátky C 1273 a C 1275 blokujú normálnu väzbu IL 23/IL-23 R.Obrázok 4 ukazuje, že lL-23 p 19 protilátky podľa vynálezu inhibujú hrIL-23 sprostredkovanú lL-17 produkciu.Obrázok 5 ukazuje dopad IL-23 mutácil na väzbu C 1249, C 1269 a CNTO 209. Obrázok 6 ukazuje štruktúrny model humánnej IL-23 v pásovom znázorneni. Obrázok 7 ukazuje výsledky kompetičnej analýzy protilátok C 1249 a C 1269.Obrázok 8 A ukazuje ELISA analýzu lL-23 mutantných proteínov viažucich sa k protilátke C 1249.Obrázok SB ukazuje ELISA analýzu lL-23 mutantných proteínov viažucich sa k protilátke C 1269.Obrázok 9 ukazuje porovnanie relatlvnej väzbovej aktivity pre IL-23 mutantné proteiny viažuce sa k C 1249, C 1269 a kontrolné protilátky.0014 Predkladaný vynález poskytuje izolované, rekombinantné a/alebo

MPK / Značky

MPK: A61K 39/395, G01N 33/567, C12P 21/06, C07H 21/04, C07K 16/24

Značky: spôsoby, protilátky, použitie, kompozície, anti-il-23

Odkaz

<a href="https://skpatents.com/108-e14329-anti-il-23-protilatky-kompozicie-sposoby-a-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Anti-IL-23 protilátky, kompozície, spôsoby a použitie</a>

Podobne patenty