Deriváty pyrazolpyridínu ako inhibítory oxidázy nikotínamid-adenín-dinukleotid-fosfátu

Číslo patentu: E 18169

Dátum: 22.09.2009

Autori: Laleu Benoît, Orchard Mike, Gaggini Francesca, Page Patrick

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález sa týka derivátov pyrazolpyridínu podľa Vzorca (l), ich farmaceutických zlúčenín a ich použitia na prípravu liečiva na liečbu a/alebo profylaxiu kardiovaskulárnych ochorení, respiračných porúch, ochorení vplývajúcich na metabolizmus, ochorení kože a/alebo kostí, neurodegeneratívnych ochorení, ochorení obličiek, reprodukčných porúch, zápalových ochorení a rakoviny. Tento vynález sa týka zvlášť derivátov pyrazolpyridínu, ktoré sú vhodné na prípravu farmaceutického prípravku na moduláciu, predovšetkým inhibíciu účinkov alebo funkcie oxidázy nikotínamidadenín-dinukleotid-fosfátu (oxidáza NADPH).0002 Oxidázy NADPH (NOX) sú proteíny, ktoré prenášajú elektróny cez biologické membrány. Vo všeobecnosti je akceptorom elektrónov kyslík a produktom prenosu elektrónov superoxid. Biologickou funkciou enzýmov NOX je tak vytváranie reaktívnych druhov kyslíka (ROS) z kyslíka. Reaktívne formy kyslíka (ROS) sú malé molekuly na báze kyslíka, vrátane kyslíkových radikálov (superoxid anión 02 hydroxyl HO,peroxyl ROO, alkoxyl RO a hydroperoxyl HOO) a určitých neradikálov, ktoré sú bud oxidačnými činidlami a/alebo sa ľahko menia na radikály. Oxidačné činidlá s obsahom dusíka, ako napríklad oxid dusnatý, sa tiež nazývajú reaktívne formy dusíka(RNS). Tvorba ROS je o všeobecnosti kaskádou reakcií, ktoré začínajú tvorbou superoxidu. Superoxid rapídne dismutuje na peroxid vodíka bud spontánne, zvlášť pri nízkom pH, alebo sa katalyzuje na superoxid dismutázu. Inými prvkami v kaskáde tvorby ROS sú reakcia superoxidu s oxidom dusnatým, čím sa vytvorí peroxynitrit, tvorba kyseliny chlórnej z peroxidu vodíka peroxidázovou katalyzáciou a Fentonová reakcia katalyzáciou železa, ktorá vedie k tvorbe hydroxylového radikálu.0003 Reaktívne formy kyslíka (ROS) prudko interagujú s veľkým počtom molekúl,medzi ktoré patria malé anorganické molekuly ako aj DNA, proteíny, lipidy, karbohydráty a nukleove kyseliny. Táto počiatočná reakcia môže vytvoriť druhý radikál, čím sa znásobí potenciálne poškodenie. Reaktívne formy kyslíka (ROS) sa nepodielajú len na poškodení buniek a likvidácii patogénov, ale tiež na veľkom počte reverzibilných regulačných procesov prakticky vo všetkých bunkách a tkanivách. Avšak napriek dôležitému postaveniu reaktívnych foriem kyslíka (ROS) v regulácii fundamentálnych fyziologických procesov môže tvorba reaktívnych foriem kyslíka (ROS) nezvratne zničiť alebo zmenit funkciu cieľovej molekuly. Preto sa reaktívnym formám kyslíka (ROS) čoraz viac pripisuje podiel na poškodení biologických organizmov, tzv. oxidatívnom strese.0004 Pri zápale je oxidáza NADPH jedným z najdôležitejších zdrojov tvorby ROS vo vaskulárnych bunkách pri zápalových stavoch (Thabut a kol., 2002, J. Biol. Chem.,277122814-22821).0005 V pľúcach sú tkanivá neustále vystavené pôsobenlu oxidantov, ktoré sa tvoria bud endogénne metabolickými reakciami (napr. mitochondriálnou respiráciou alebo aktiváciou zápalových buniek) alebo exogénne vo vzduchu (napr. cigaretový dym alebo iné látky, ktoré znečisťujú vzduch). Okrem toho majú pľúca, ktoré sú neustále vystavenévysokým kyslíkovým tenziám v porovnaní s inými tkanivami, pomerne veľkú povrchovú plochu a prísun krvi, pričom sú obzvlášť náchylné na poškodenie sprostredkované reaktívnymi formami kyslíka (ROS) (Brigham, 1986, Chest, 89(6) 859-863). Tvorba reaktívnych foriem kyslíka závislá na oxidáze NADPH bola popísaná v prípade pľúcnych endoteliálnych buniek a buniek hladkého svalstva. Aktivácia oxidázy NADPH v reakcii na stimuly sa podľa štúdií podieľa na rozvoji respiračných ochorení, medzi ktoré patrí napríklad pulmonálna hypertenzia alebo zvýšená pľúcna vazokonštrikcia (Djordjevic a kol., 2005, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25, 519-525 Liva a kol., 2004, Am. J. Physiol. Lung, Cell. Mol. Physiol., 287 L 111-118). Okrem toho sa pulmonálna ñbróza vyznačuje aj zápalom pľúc a nadmernou tvorbou reaktívnych foriem kyslíka (ROS). 0006 Osteoklasty, ako makrofágové bunky, ktoré hrajú zásadnú rolu pri obnove kostí(napr. kostná rezorpcia), tvoria reaktívne formy kyslíka (ROS) prostredníctvom mechanizmov založených na oxidáze NADPH (Yang a kol., 2002, J. Cell. Chem. 84,645-654).0007 Je známe, že diabetes zvyšuje oxidatívny stres (napr. zvýšená tvorba reaktívnych foriem kyslíka autooxidáciou glukózy) tak u ľudí, ako aj u zvierat, pričom o zvýšenom oxidatívnom strese sa v literatúre píše, že hrá dôležitú rolu v rozvoji diabetických komplikácií. Štúdie ukázali, že zvýšená lokalizácia peroxidu a dysfunkcia endoteliálnych buniek v centrálnej sietnici u potkanov s diabetom prebiehajú v oblastiach s aktivitou oxidázy NADPH v retinálnych endoteliálnych bunkách (Ellis a kol.,2000, Free Rad. Biol. Med, 2891-101). Okrem toho autori naznačujú, že regulácia oxidatívneho stresu (ROS) pri mitochondriách a/alebo v zápaloch môže byť výhodným postupom pri liečbe diabetu (Píllarisetti a kol., 2004, Expert Opin. Ther. Targets, 8(5)401408).0008 Reaktívne formy kyslíka (ROS) sú úzko spájané s patogenézou aterosklerózy,bunkovej proliferácie, hypertenzie a kardiovaskulárnych ochorení s reperfúznymi poraneniami vo všeobecnosti (Cal a kol., 2003, Trends Pharmacol. Sci., 242471-478). Tvorba superoxidu, napríklad v arteriálnej stene, sa nielenže zvýši pod vplyvom všetkých rizikových faktorov aterosklerózy, ale reaktívne formy kyslíka (ROS) navyše vyvolávajú proaterogénne bunkové reakcie in vitro. Dôležitým dôsledkom tvorby reaktívnych foriem kyslíka (ROS) vo vaskulárnych bunkách je spotreba oxidu dusnatého(NO). Oxid dusnatý (NO) inhibuje rozvoj vaskulárnych ochorení a zníženie množstva oxidu dusnatého (NO) je dôležité v patogenéze kardiovaskulárnych ochorení. Boli popísané zvýšené účinky oxidázy NADPH vo vaskulárnej stene po poranení balónom0009 Oxidatívny stres alebo poškodenie spôsobené voľnými radikálmi sa považuje za príčinný faktor u neurodegeneratívnych ochorení. Takéto druhy poškodenia môžu zahŕňať mitochonriálne abnormality, neuronálnu demyelináciu, apoptózu, neuronálnu smrť a znížený kognitívny výkon, čo potenciálne vedie k rozvoju progresívnych neurodegeneratívnych ochorení (Nunomura a kol., 2001, J. Neuropathol. Exp. Neurol.,602759-767 Girouard, 2006, J. Appl. Physiol. 100328-335).0010 Ďalej bola u veľkého počtu druhov preukázaná tvorba reaktívnych foriem kyslíka(ROS) spermiami, ktorá je podľa domnienok autorov spojená s oxidázou NADPH v spermatozoách (Vernet a kol., Biol. Reprod, 2001, 6521102-1113). V literatúre sa tvrdí, že nadmerná tvorba reaktívnych foriem kyslíka je zodpovedná za patológiu spermií,vrátane mužskej sterility, ale aj niektorých prípadov ochorení penisu a rakoviny prostaty. 0011 Oxidázy NADPH sú enzýmy s niekoľkými subjednotkami zložené z doménymembránovému cytochrómu b 558 a troch cytozolických proteínových subjednotiek,konkrétne p 47 phox, p 67 phox a malej GTPasy, Rac. Bolo identifikovaných sedem izoforiem enzýmov NOX, a to NOX 1, NOX 2, NOX 3, NOX 4, NOX 5, DUOX 1 a DUOX 20012 Dokument EP 1505068 popisuje pyrazol(1,5-a)-pyrimidiny ako inhibítory oxidázy NADPH Junker a kol., 2007, antimikrobiálne činidlá a chemoterapia, 51(10), 3582-3590 popisujú rôzne zlúčeniny ako inhibítory tvorby bioñlmu, ktorú spôsobuje Pseudomonas aerugínosa.0013 Reaktivne formy kyslíka (ROS) odvodené z NADPH tak prispievajú k patogenéze veľkého počtu ochorení, obzvlášť kardiovaskulárnych porúch a ochorení, respiračných porúch a ochorení, porúch a ochorení vplývajúcich na metabolizmus, ochorení kosti,neurodegeneratívnych ochorení, zápalových ochorení, reprodukčných porúch alebo ochorení, bolestí, rakoviny a porúch a ochorení gastrointestinálneho ústrojenstva. Preto by bolo potrebné vyvinúť nové aktívne činidlá, ktoré sa zameriavajú na kaskádu reaktivnych foriem kyslíka (ROS), hlavne na oxidázy NADPH (NOX).0014 Tento vynález sa týka nových molekúl vhodných na liečbu a/alebo profylaxiu ochorení spojených s oxidázou nikotínamid-adenin-dinukIeotid-fosfátu (oxidáza NADPH), napr. kardiovaskulárnych ochorení, respiračných ochorení, ochorení vplývajúcich na metabolizmus, ochorení kože a/alebo kostí, neurodegeneratívnych ochorení, ochorení obličiek, reprodukčných porúch, zápalových ochorení, rakoviny,alergických porúch, traumatizmu, septického, hemoragického a anafylaktického šoku,porúch a ochorení gastrointestinálneho ústrojenstva, angiogenézy a porúch spojených sangiogenézou. Tento vynález sa zvlášť týka nových molekúl, ktoré sú vhodné na inhibíciu alebo zníženie tvorby reaktivnych foriem kyslíka (ROS) v bunkách.0015 Prvým aspektom tohto vynálezu je príprava derivátu pyrazolpyridínu podľa Vzorca (I), pričom G 1, G 2, G 3, G 4 a G 5 sú vybrané podľa deñnicií uvedených nižšie, ako aj jeho farmaceuticky vhodných solí.Druhým aspektom tohto vynálezu je príprava derivátu pyrazolpyridínu podľa Vzorca (I),pričom G 1, G 2, G 3, G 4 a G 5 sú vybrané podľa definícii uvedených nižšie, ako aj jeho farmaceuticky vhodných soli na použitie vo forme liečiva.0016 Tretí aspekt tohto vynálezu sa týka farmaceutickej zlúčeniny s obsahom aspoň jedného derivátu pyrazolpyridínu podľa tohto vynálezu, ako aj jeho farmaceuticky vhodných solí, farmaceuticky vhodného nosiča, riedidla a excipienta.Štvrtý aspekt tohto vynálezu spočíva v použití derivátu pyrazolpyridínu podľa tohto vynálezu ako aj jeho farmaceutický vhodných solí na prípravu farmaceutického prípravku na liečbu alebo profylaxiu ochorenia alebo porúch zo skupiny ochorení, do ktorej patria kardiovaskulárne ochorenia, respiračné poruchy, metabolické poruchy,ochorenia kože, ochorenia kosti, neurozápalové a/alebo neurodegeneratívne ochorenia,ochorenia obličiek, reprodukčné poruchy, ochorenia očí a/alebo šošoviek a/alebo ochorenia stredného ucha, zápalové ochorenia, ochorenia pečene, bolesti, rakoviny,alergické poruchy, traumatizmus, septický, hemoragický a anafylaktický šok, poruchy a ochorenia gastrointestinálneho ústrojenstva, angiogenéza a poruchy spojené sangiogenézou a/alebo iné ochorenia a poruchy spojené s oxidázou nikotínamid EP 2 344 492 B 10017 Ďalší aspekt tohto objavu sa týka metódy liečby pacienta s ochorením alebo poruchou zo skupiny, do ktorej patria Kardiovaskulárne ochorenia, respiračné poruchy,metabolické poruchy, ochorenia kože, ochorenia kosti, neurozápalové a/alebo neurodegeneratívne ochorenia, ochorenia obličiek, reprodukčné poruchy, ochorenia oči a/alebo šošoviek a/alebo ochorenia stredného ucha, zápalové ochorenia, ochorenia pečene, bolesti, rakoviny, alergické poruchy, traumatizmus, septický, hemoragický a anafylaktický šok, poruchy a ochorenia gastrointestinálneho ústrojenstva, angiogenéza a poruchy spojené s angiogenézou a/alebo iné ochorenia a poruchy spojené s oxidázou nikotínamid-adenin-dinukleotid-fosfátu (oxidáza NADPH).0017 Ďalší aspekt tohto vynálezu sa týka derivátu pyrazolpyridínu podľa Vzorca (l),pričom G 1, G 2, G 3, G 4 a G 5 sú vybrané podľa definícii uvedených nižšie, ako aj jeho farmaceuticky vhodných soli, a to na liečbu choroby alebo poruchy zo skupiny ochorení,do ktorej patria Kardiovaskulárne ochorenia, respiračné poruchy, metabolické poruchy,ochorenia kože, ochorenia kostí, neurozápalové a/alebo neurodegeneratívne ochorenia,ochorenia obličiek, reprodukčné poruchy, ochorenia oči a/alebo šošoviek a/alebo ochorenia stredného ucha, zápalové ochorenia, ochorenia pečene, bolesti, rakovina,alergické poruchy, traumatizmus, septický, hemoragický a anafylaktický šok, poruchy a ochorenia gastrointestinálneho ústrojenstva, angiogenéza a ochorenia spojené s angiogenézou a iné ochorenia a/alebo poruchy spojené s oxidázou nikotínamid-adenindinukleotid-fosfátu (oxidáza NADPH).0018 Desiaty aspekt tohto vynálezu sa týka postupov prípravy zlúčeniny podľa Vzorca0019 Ďalšie črty a výhody tohto vynálezu budú ozrejmené v nasledujúcom detailnom popise.0020 Nasledujúce odseky obsahujú deñnície rôznych chemických zložiek, ktoré tvoria zlúčeniny podľa tohto vynálezu a ktoré sa budú používat rámci celej špecifikácie a všetkých patentových nárokov, ak nie je uvedená špecifická definícia, ktorá bude širšia. 0021 Pojem alkyľ, použitý samostatne alebo v kombinácii s inými pojmami, zahŕňa priamy reťazec alebo rozvetvený C 1-C 2 o alkyl, ktorý označuje monovalentné alkylové skupiny s 1 až 20 uhlikovými atómami. Tento pojem napriklad označuje skupiny, do ktorých patri metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, i-butyl, t-butyl, n-pentyl, 1 etylpropyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 2,2-dimetylpropyl, n-hexyl, 2-metylpentyl, 3 metylpentyl, 4-metylpentyl, n-heptyl, 2-metylhexyl, 3-metylhexyl, 4-metylhexyl, 5 metylhexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, tetrahydrogeranyl, n-dodecyl, n-tridecyl, ntetradecyl, n-pentadecyl, n-hexadecyl, n-octadecyl, n-nonadecyl, a n-eicosanyl a pod. Vo výhodnom pripade sem patrí C 1-C 9 alkyl, ešte výhodnejšie CFCG alkyl, zvlášť výhodnejšie C 1-C 4 alkyl, ktoré analogicky zodpovedajú - v poradí, v akom sú uvedené monovalentným alkylovým skupinám s 1 až 9 uhlikovými atómami, monovalentným alkylovým skupinám s 1 až 6 uhlikovými atómami a monovalentným alkylovým skupinám s 1 až 4 uhlikovými atómami. Konkrétnejšie sem patrí C 1-Ce alkyl.0022 Pojem alkenyľ, použitý samostatne alebo v kombinácii s inými pojmami, zahŕňa priamy reťazec alebo rozvetvený alkenyl Cg-Cgo. Môže mat akýkoľvek dostupný počet dvojitých väzieb na akýchkolvek dostupných pozíciách, pričom konfigurácia týchto

MPK / Značky

MPK: A61P 25/00, A61K 31/437, A61P 19/00, A61P 9/00, A61P 11/00, A61P 29/00, A61P 17/00, A61P 3/00, A61P 13/00, C07D 471/04, A61P 35/00, A61P 27/00

Značky: deriváty, pyrazolpyridínu, inhibitory, oxidázy, nikotínamid-adenín-dinukleotid-fosfátu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/99-e18169-derivaty-pyrazolpyridinu-ako-inhibitory-oxidazy-nikotinamid-adenin-dinukleotid-fosfatu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Deriváty pyrazolpyridínu ako inhibítory oxidázy nikotínamid-adenín-dinukleotid-fosfátu</a>

Podobne patenty