Použitie lyzozómovej kyslej lipázy na liečenie pacientov s deficitom lyzozómovej kyslej lipázy

Číslo patentu: E 18422

Dátum: 09.09.2011

Autor: Quinn Anthony

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Deficit Iyzozómovej kyslej Iipázy (LAL, Lysozomal Acid Lipase) je vzácne ochorenie s poruchou ukladania v Iyzozómoch (LSD), vyznačujúce sa zlyhaním štiepenia esterov cholesterolu (CE) a triglyceridov (TAG) v Iyzozómoch zdôvodu deficitu enzýmu. Deñcít LAL sa podobá ďalším ochoreniam Iyzozómovej nedostatočností akumulácíou substrátu v mnohých tkanivách a typoch buniek. U LAL deficitu je akumulácia substrátu najvýraznejšia v bunkách retikuloendotelového systému vrátane Kupfferových buniek v pečení, histíocytov v slezíne a v lamina propria tenkého čreva. Retikuloendotelové bunky exprimujú makrofágový receptor pre manóza/Nacetylglukozamín (známy tiež ako makrofágový receptor pre manózu, MMR alebo CD 206), ktorý sprostredkováva väzbu, bunkovú absorpciu a lyzozómovú internalízáciu proteínov GIcNAc alebo N-glykánov s terminálnou manózou, a poskytuje dráhu pre potenciálnu opravu enzýmového deficitu v týchto kľúčových typoch buniek.0002 Deficit LAL je multisystémové ochorenie, ktoré sa najčastejšie prejavuje gastrointestinálnymi, pečeňovými a kardiovaskulárnymi komplikáciamí, a je spojené s významnou morbiditou a mortalitou. Klinické príznaky deficitu LAL sú spôsobené veľkou akumulácíou lipidov v Iyzozómoc h v mnohých tkanivách a silným narušením cholesterolových a lipidových homeostatických mechanizmov vrátane významného nárastu syntézy cholesterolu v pečení. Deficit LAL sa prejavuje najmenej vdvoch fenotypoch Wolmanova choroba (WD) a ochorenie s poruchou ukladania esterov cholesterolu (CESD).0003 Wolmanova choroba, nazvaná podľa lekára, ktorý ju ako prvý opísal, je najagresívnejším prejavom deficitu LAL. Tento fenotyp sa vyznačuje gastrointestínálnymi a pečeňovými prejavmi vrátane poruchy rastu, malabsorpcie,tukovej stolice, výrazného úbytku hmotnosti, lymfadenopatie, splenomegálie a hepatomegálie. Wolmanova choroba má rýchly progres a je vždy fatálna, obvykle počas prvého roku života. Prehlad kazuistík indikuje, že prežitie viac ako 12 mesiacov života je velmi vzácne u pacientov, ktorí v prvom roku života vykazujú poruchy rastu z dôvodu ťažkého deficitu LAL. U tejto najagresívnejšej formy je porucha rastu hlavným klinickým znakom a kľúčovo prispieva k skorej úmrtností. U dojčiat je tiež zvyčajne zasíahnutápečeň, ktorá sa prejavuje zväčšením pečene a zvýšením transamínáz.0004 Diagnóza Wolmanovej choroby sa stanovuje pomocou telesných zistení a laboratórnych analýz. Dojčatá sú zvyčajne hospitalizované počas prvých dvoch mesiacov života z dôvodu hnačiek, neustáleho vracania, problémov v kŕmení,zakrpateného rastu aneprospievania. Telesné nálezy zahrnujú brušnú distenziu s hepatomegáliou a splenomegáliou a röntgenové vyšetrenia často odhalia kalciñkáciu žliaz nadobličiek. Laboratórne vyšetrenia typicky odhalia zvýšené sérové hladiny transamináz a absenciu alebo významne zníženú enzýmovú aktivitu endogénnej LAL. U niektorých pacientov sa pozorujú zvýšené krvné hladiny cholesterolu a triglyceridov. 0005 U pacientov s deficitom LAL môže neskôr v živote tiež dôjsť k prevládajúcemu poškodenie pečene a kardiovaskulárneho systému, čo sa často nazýva ochorenie s poruchou ukladania esterov cholesterolu (CESD). Pri CESD je pečeň ťažko postihnutá značnou hepatomegáliou, nekrózou hepatocytov, zvýšením transamináz,cirhózou a pečeňovou fibrózou. Zdôvodu zvýšených hladín CE a TAG sa Kardiovaskulárne postihnutie môže vyznačovať hyperlipidémiou. U niektorých subjektov trpiacich CESD sa uvádzala akumulácia sedimentov tukov na stenách artérií(ateroskleróza). Sedimenty zúžia priechodnosť artérií a môžu viesť k cievnej oklúzii, čím sa zvyšuje riziko významných kardiovaskulárnych prípadov vrátane infarktu myokardu a mŕtvic. Avšak k rozvoju aterosklerózy nedochádza u všetkých subjektov postihnutých deficitom LAL. Napríklad pacienti sWoImanovou chorobou sú postihnutí inými symptómami spojenými s chorobou vrátane zväčšenej pečene a sleziny,Iymfadenopatie a malabsorpcie z tenkého čreva, ale WD sa vo všeobecnosti nevyznačuje aterosklerózou (pozrite The Metabolic and Molecular Bases of lnherited Disease, Scriver, C. R., Beaudet, A. L., Sly, W. S. and Valle D., 7. vyd., zv 2, str. 2 v 570 McGraw-Hill, 1995). Podobne nevykazujú aterosklerózu všetci pacienti s CESD (pozrite Di Bisceglie et al., Hepatology 11 764-772 (1990), Ameis et al., J Lipid Res. 36 241250 (1995). Prejavy CESD sú veľmi variabilné, niektorí pacienti nie sú diagnostikovani,kým sa neprejavia komplikácie neskôr v dospelosti, zatial čo iní môž mať poruchu činnosti pečene, ktorá sa prejavuje v rannom detstve. CESD je spojené so skrátenou dĺžkou života a významným zdravotným obmedzením. Očakávaná dĺžka života u pacientov s CESD závisí od závažnosti sprievodných komplikácií.0006 Súčasné možnosti liečenia Wolmanovej choroby sú veľmi obmedzené. Dojčatám s pyrexiou a/alebo preukázanou infekciou sa podávajú antibiotiká. Môže sa predpísať steroidová substitučná liečba pre nedostatočnosť nadobličiek a špeciálna nutričná podpora, a keďže neexistuje žiadny dôkaz, že tieto zásahy zabránia úmrtiu, 3v súčasnosti tiež nie je isté, či majú nejaký vplyv na krátkodobé prežitie. Zo skupiny štyroch pacientov s deficitom LAL, liečených transplantáciou kostnej drene, všetci štyria pacienti zomreli z dôvodu komplikácií po zákroku v priebehu mesiacov po transplantácii. Hoci sa uvádza nejaký úspech v následných kazuistikách, úmrtnosť zostáva vysoká a mnoho pacientov transplantáciu nepodstúpi, pretože sú veľmi chorí na to, aby prežili podmienky predtransplantačného režimu. Veľmi malý počet hlásených dlhodobo prežívajúcich indikuje, že samotná korekcia deficitu enzýmu v hemopoetických bunkách stačí na významné zlepšenie klinického stavu u tohto ochorenia. Typická klinická podpora sa poskytuje diétnym obmedzením v snahe obmedziť výstavbu netransportabilných a nekatabolizovatelných lipidov spojených sakútnymi prejavmi ochorenia vedúcich k smrti.0007 Súčasné možnosti liečenia fenotypu CESD sa zameriavajú na symptomatickú liečbu prostredníctvom kontrolovania akumulácie lipodov diétou, ktorá vylúči potraviny bohaté na cholesterol a tríglyceridy a potlačením syntézy cholesterolu a produkcie apolipoproteínu B podávaním liekov na zníženie cholesterolu (napr. statínov a cholestyramínu). Hoci sa môžu pozorovať určité klinické zlepšenia, základné prejavy ochorenia pretrvávajú a choroba je stále v progresii.0008 Predpokladalo sa, že enzýmová substitučná terapia rekombinantnej LAL by mohla byť možným riešením liečenia deficitu lyzozómovej kyslej Iipázy a príbuzných stavov (pozrite Meyers et al. (1985) Nutrition Res. 5(4)423-442 WO 9811206 a Besley(1984) Clinical Genetics 26195-203). Niektoré štúdie na myšacom modeli u LAL deficitu preukázali korekciu niektorých abnormalít LAL-deficientných (LAL-/-) myší pomocou infúzie vysokých dávok (viac než 1 miligram na kilogram telesnej hmotnosti) rekombinantnej ľudskej LAL raz za tri dni (pozrite napríklad Grabowski US 2007/0264249). Tieto skoršie štúdie nápravy defektov u LAL-deticientných myší naznačili, že k náprave základných fenotypov a požadovalo relatívne veľké množstvo a časté dávkovanie rekombinantného LAL proteínu. Treba tiež poznamenať, že oproti LAL-/- potkaniemu modelu pôvodne opísanému Yoshidou a Kuriyamou (1990) Laboratory Animal Science, zv. 40, str. 486-489, LAL-/-myši model použitý vo vyššie uvedenej štúdii nepripomína ľudskú WD vtom, že LAL-deficientné myši nevykazujú poruchy rastu, ktoré sú pozorované u ľudských pacientov.0009 Dodnes sa luďom nepodávala žiadna exogénna LAL a na liečenie deficitov LAL vrátane WD, CESD aďalších, nie je žiadna dostupná účinná liečba. Preto je tunaliehavá nutnosť mať terapiu s minimalizovanou frekvenciou podávania na zlepšeniekvality života pacientov. Okrem toho treba mať terapeuticky účinné dávky, ktoré obnovia rasť, normalizujú činnosť pečene, zvýšia tkanivové koncentrácie LAL a zvýšia aktivitu LAL u ľudských pacientov.0010 Predložený vynález je založený na prvých ľudských klinických prípadoch, keď sa pacientom úspešne podávali dávky exogénnej LAL. Dojča trpiace inak fatálnou formou deficitu LAL (Wolmanovou chorobou alebo skorým nástupom deficitu LAL) sa účinne Iiečilo podávaním exogénnej LAL, a posúdenie bezpečnosti enzýmovej substitučnej terapie LAL sa stanovilo na skupine ľudských pacientov trpiacich LAL deficitom s oneskoreným nástupom. Dojčatám so skorým nástupom deficitu LAL sa týždenne podávali nízke dávky bez vyvolania nežiaducich účinkov alebo reakcií. Po jednom až dvoch týždňoch od začiatku podávania sa pozorovali výrazné zlepšenia životných funkcií a v klinických/laboratórnych meraniach účinnosti. Po 4 mesiacoch týždenného dávkovania sa u liečeného dojčaťa obnovil normálny rast a dojča vykazovalo významné zlepšenia všetkých symptómov súvisiacich s deficitom LAL, vrátane malabsorpcie,hepatomegàlie a pečeñovej činnosti. Aj dospelým pacientom s neskorším nástupom sa týždenne podávalo nízke množstvo exogénnej LAL a nezaznamenali sa žiadne príznaky nežiaducich účinkov. Doteraz zhromaždené klinické údaje ukazujú, že enzýmová substitučná terapia použitím exogénnej LAL podľa predloženého vynálezu poskytuje bezpečnú a účinnú liečbu deticitu LAL.0011 Z tohto dôvodu predložený vynález poskytuje spôsoby liečenia chorôb alebo stavov spojených s deticitom LAL u ľudských pacientov podávaním účinného množstva exogénnej lyzozómovej kyslej lipázy (LAL). Exogénna LAL môže byt rekombinantná ľudská LAL, ktorá má N-viazanú glykánovú štruktúru obsahujúcu najmenej jednu manózu a/alebo manóza-ô-fosfát. Exogénna LAL je účinne internalizovaná do lyzozómov, napr. lymfocytov, makrofágov a/alebo ñbroblastov.0012 V niektorých prípadoch sa u ľudského pacienta trpiaceho deficitom LAL diagnostikuje Wolmanova choroba (WD). V jednom prípade je podávanie dostačujúce na zvýšenie rastu pacienta s WD. Vjednom prípade je podávanie dostačujúce na znovuobnovenie normálneho rastu pacienta s WD. V ďalších prípadoch sa ľudskému pacientovi trpiacemu deficitom LAL diagnostikuje ochorenie s poruchou ukladania esterov cholesterolu (CESD). Spôsoby liečby podľa predloženého vynálezu sa môžu poskytovať ľudským pacientom ľubovoľného veku.0013 Predložený vynález ďalej poskytuje spôsoby liečby ľudského pacienta trpiaceho deficitom LAL podávaním rekombinantnej ľudskej LAL pacientovi v účinnom množstve

MPK / Značky

MPK: A61K 31/366, A61K 38/46, A61K 31/397, A61K 31/135, A61P 3/06

Značky: kyslej, liečenie, pacientov, lyzozómovej, lipázy, deficitom, použitie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/98-e18422-pouzitie-lyzozomovej-kyslej-lipazy-na-liecenie-pacientov-s-deficitom-lyzozomovej-kyslej-lipazy.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Použitie lyzozómovej kyslej lipázy na liečenie pacientov s deficitom lyzozómovej kyslej lipázy</a>

Podobne patenty