Deriváty pyrimidinónu, ich príprava a ich farmaceutické využitie

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Tento vynález sa týka nových chemických zlúčenín (2,3-dihydro-1 H-imidazo( 1,2-a-pyrimidin-5-ónu a 1,2,3,4-tetrahydropyrimido(LZ-ałpyrimidin-ó-ónu), derivátov pyrimidinónov, ich spôsobu prípravy, nových získaných medziproduktov, ich aplikácie ako liečiv,farmaceutických kompozícii, ktoré ich obsahujú, a nového použitia týchto derivátov.Tento vynález sa tiež týka použitia zmienených derivátov na prípravu liečiva určeného na liečbu ľudského jedinca.Konkrétnejšie sa tento vynález týka nových pyrimidinónových derivátov a ich farmaceutického použitia na prevenciu a liečbu chorobných stavov, ktoré môžu byť modulované inhibíciou dráhy Vps 34/PIK 3 C 3. Vps 34/PIK 3 C 3 je kľúčovým hráčom pri autofágii. Vps 34/PIK 3 C 3 je tiež implikovaná do fenoménov endocytózy a fagocytózy (B. Vanhaesebroeck a kol Nat Rev Mol Cell Biol 2010).Inhibícia a regulácia dráhy Vps 34/PIK 3 C 3 predstavuje najmä nový mechanizmus pôsobenia na liečenie celého radu rakovinových ochorení, zahŕňajúcich pevné a tekutéUloha dráhy Vps 34/PIK 3 C 3Signálna dráha Vps 34/PIK 3 C 3 je komplexná sieť, ktorá reguluje viacero bunkových funkcií, ako je napríklad autofágia, endocytóza a fagocytóza (B. Vanhaesebroeck Nat Rev Mol Cell Biol et al 2010). Táto signálna dráha je dôležitým cieľom v liečbe rakoviny, pretože fenomény autofágie, endocytózy a fagocytózy sú pozmenené v ľudských nádoroch.Lipidová kináza Pl 3 K III. triedy (Vps 34/PIK 3 C 3) tvorí heterodimér s proteínom Vpsl 5. Vpsl 5 je myristoylovaný proteín, čo umožňuje, aby komplex Vps 34/Vpsl 5 bol zakotvený v membráne. Tento heterodimér sa nachádza V rôznych multiproteínových komplexoch, čo zdôrazňuje jeho rôzne biologické funkcie (B. Vanhaesebroeck Nat Rev Mol et al Cell Biol 2010). Vps 34/PIK 3 C 3 fosforyluje fosfatidylinositol (PI) v polohe 3 inositolu,čím sa získa fosfatidylinositol 3 fosfát (PI 3 P). PI 3 P je sekundámy posol. Lipidově fosfatázy myotubulariny (MTM) defosforylujú PI 3 P v polohe 3. Zo 16 opísaných MTM sú proteíny MTMR 3, 6, 7, 14 (JUMPY) zapojené do inhibície tvorby autofagozómov a teda autofágie (I. Vergne FEBS Lett 2010).PI 3 P, vytvorený Vps 34/PIK 3 C 3, je kľúčovým sekundámym poslom pri tvorbe autofagozómov, rekrutovanim proteínov, ako napríklad WIPI, DFCPl a Alfy (S. Tooze et al, Nat Cell Biol 2010). Vytvorené autofagozómy potom budú pôsobiť spoločne s lyzozónmi, čo umožní degradáciu zložiek cytoplazmy (organel, proteínov s dlhou životnosťou) (Z Yang a kol Nat Cell Biol 2010).Autofágia je mechanizmus bunkového prežitia, umožňujúci bunke prežiť V stresovej situácii, ako napríklad pri metabolickom strese. V prípade rakovinyje autofágia implikovaná do rezistencie nádorových buniek proti environmentálnemu stresu, ako napríklad hypoxii,oxidatívnym stresom, nedostatku živín, ale tiež proti terapeutickým stresom liečebným terapiám protirakovinovými látkami, ionizačným žiarením. Naviac je táto signálna dráha hlavným faktorom rezistencie proti chemoterapii, rádioterapii a cieleným terapiám, ako napríklad inhibítorom EGFR, HER 2 alebo Bcr-Abl (QW. Fan a kol, Since signaling 2010, A. Gupta a kol PNAS 2010, X Li a kol Cancer Res 2010, A Vazquez-Martin a kol PLos One 2009, Z. Wu a kol Genes Cancer 2010).Na úrovni endozómov umožňuje PI 3 P rekrutovanie molekúl, ako napríklad EEAl,HRS a ESCRT, čo vedie k fúzii endocytických vezikulov. O proteíne Vps 34/PIK 3 C 3 bolo opísané, že je implikovaný do endozomálneho prepravovania niektorých transmembránových receptorov, ako napríklad tyrozínkinázových receptorov (receptora EGF, PDGF), trans ferínového receptora (B. Vanhaesebroeck a kol Nat Rev Mol Cell Biol 2010). Úloha Vps 34/PIKC 3 pri fagocytózePI 3 P je tiež generovaný na úrovni membrán fagozómov. Úloha Vps 34/PIKC 3 proteínu sa nezdá byť implikovaná do počiatku membrán fagozómov, ale do maturácie fagozómov. PI 3 P vytvorený Vps 34/PI 3 KC 3 proteínom bude implikovaný do aktivácie NADPH oxidázy na úrovni fagozómu (B. Vanhaesebroeck a kol Nat Rev Mol Cell Biol 201 O).Morfolinopyrimidinónové deriváty, inhibítory kináz, sú známe priememému odbomíkovi v odbore.Patentová prihláška WO 2008/ 148074 opisuje produkty, ktoré majú inhibičnú aktivitu voči mTOR. Týmito produktmi sú pyrído 1,2-apyrímidin-4-óny, ktoré sa líšia od produktovpodľa predloženého vynálezu ich plne aromatickým charakterom a ich substituentami.Patentová prihláška WO 2008/064244 opisuje použitie produktov TGX-221 a TGX 155, inhibítorov PBKB, vhodných pri liečbe rakoviny a najmä karcinómu prsníka. Týmito produktmi sú pyridol,2-apyrimidin-4-óny, skôr opísané v patentových prihláškach WO 2004/016607 a WO 2001/053266, ktoré sa líšia od produktov podľa predloženého vynálezu ich plne aromatickým charakterom a ich substituentami.Patentové prihlášky W 02006/ 109081, W 02006/109084 a WO 2006/126010 opisujú produkty, inhibítory DNA-PK, vhodné na liečenie rakovín s ATM deficitom. Týmito produktmi sú pyridol,2-apyrimidin-4-óny, ktoré sa líšia od produktov podľa predloženého vynálezu ich plne aromatickým charakterom a ich substituentami.Patentová prihláška WO 2003/024949 opisuje produkty, inhibítory DNA-PK, vhodné na liečenie rakovín s ATM deficitom. Týmito produktmi sú pyridol,2-apyrimidin-4-óny,ktoré sa líšia od produktov podľa predloženého vynálezu ich plne aromatickým charakterom a ich substítuentami.Patentová prihláška EP 2 448 940 A 1 opisuje zlúčeniny (1,2,3,4-tetrahydropyrimido 1,2-apyrimidin-6-ón) používané na prevenciu a liečbu chorobných stavov, ktoré môžu byť modulované inhibítonní dráhy Pl 3 K/AKT/mTor a sú definované všeobecným vzorcomZvlášť sú opísané medziprodukty syntézy nasledujúcich vzorcovo F N HO NA FHO MÁ FPatentová prihláška EP 2 448 939 A 1 opisuje zlúčeniny (2,3-dihydro-lH-imidazo-(1,2-a)pyrimidin-5-ón) používané na prevenciu a liečbu chorobných stavov, ktoré môžu byťmodulované inhibíciou dráhy PI 3 K/AKT/mTor a sú definované všeobecným vzorcom (l) fi m p Nás R 2 K) m (I)V ktorom R 1 predstavuje zvyšok, ktorý zahŕňa L-arylovú alebo L-heteroarylovú skupinu. Zvlášť sú opísané medziprodukty syntézy nasledujúcich vzorcovo 353 gca H 0 N/kü HOo N/Äx/ŘL fix Ě Q N H CI MÁ CFS CI NÁu -.CF 3 o

MPK / Značky

MPK: C07D 239/12, A61K 31/527, A61K 31/5377, A61P 3/10, A61P 7/02, A61P 11/06, A61P 3/00, A61P 25/00, C07D 487/04, A61P 35/00, A61K 31/519, A61P 19/02, C07D 233/44, A61P 37/00, A61P 17/06

Značky: deriváty, pyrimidinonů, farmaceutické, príprava, využitie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/98-e18099-derivaty-pyrimidinonu-ich-priprava-a-ich-farmaceuticke-vyuzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Deriváty pyrimidinónu, ich príprava a ich farmaceutické využitie</a>

Podobne patenty