Deriváty 6,7,8,9-tetrahydropyrimido{1,2-a}pyrimidín-4-ónu, spôsob ich prípravy a ich farmaceutické použitie

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka nových chemických zlúčenín 6,7,8,9-tetrahydropyrimido(1,2-ałpyrimidín-4-ónu, derivátov pyrimidinónov, spôsobov ich prípravy, nových získaných medziproduktov, ich použitia ako liečiva, farmaceutických kompozícii ktoré ichzahŕňajú a nového použitia týchto derivátov.Predložený vynález sa tiež týka použitia týchto derivátov na prípravu liečiva určeného na liečenie človeka. Konkrétnejšie sa tento vynález týka nových derivátov pyrímidinónov a ich farmaceutického použitia na prevenciu alebo liečenie porúch, ktoré je možne obmedziť inhibíciou dráhy PI 3 K/AKT/mTOR. AKT je vtejto signálnej dráhe kľúčovým činiteľom. Zvýšená úroveň fosforylácíe AKT je indikátorom aktivácie tejto dráhy a dochádza k nej u radu ľudských onkologických ochorení.Produkty podľa predloženého vynálezu je tak možné použiť najmä na prevenciu alebo liečenie porúch, ktoré je možne obmedziť inhibíciou fosforylácíe AKT (P-AKT). Inhibíciu P-AKT je možné dosiahnuť najmä inhibíciou dráhy PI 3 K/AKT/mTOR, a to konkrétne inhibíciou kináz spadajúcou do tejto dráhy ako receptory aktivity tyrozín kináz, ako napr. EGFR, IGFR, ErbB 2, 3-fosfoinositid-dependentný proteín kinázy-l (PDKl), fosfoinositid kinázy PI 3 K, serínovej-treoninovej kinázy AKT, kinázy mTOR.Inhibícia a regulácia dráhy PI 3 K/AKT/mTOR predstavuje najmä nový výkonný mechanizmus pôsobenia pri liečení veľkého počtu onkologických ochorení vrátane solídnych a hematologických nádorov. Týrnito poruchami, ktoré je možné liečiť produktmi podľa predloženého vynálezu, sú ľudské solídne alebo hematologické nádory. Tento vynález sa tiež týka nových derivátov pyrirnidinónov a ich farmaceutického použitia na liečenie a prevenciu porúch ovplyvňovaných zmiernením autofágíe. Inhibícia a regulácia autofágie predstavuje nový mechanizmus pôsobenia pri liečení veľkého počtu onkologických ochorení, vrátanesolídnych a hematologických nádorov. Tento vynález sa tiež týka nových derivátov pyrimidinónov a ich farmaceutického použitia na liečenie parazitárnych ochorení, ako napr. malárie, spavej choroby, Chagasovej choroby, leishmanióz.Úloha dráhy PI 3 K/AKT/mTORSignálna dráha PI 3 K/AKT/mTOR predstavuje zložitú sieť regulujúcu rad bunkových funkcií, ako napr. rast, prežitie, bunkovú proliferáciu a motilitu, ktoré sú pri tumorigenéze kľúčovými procesmi.Táto Signálna dráha je pri liečení onkologických ochorení významným cieľom, keďže u ľudských nádorov je väčšina ich efektorov pozmenená. Hlavnými efektormi podieľajúcimi sa na aktivácii tejto dráhy sú i) onkogény ako napr. ErbBl (EGFR), ErbB 2 (HER 2), PIK 3 CA a AKT aktivované mutáciou, ampliñkáciou alebo nadmemou expresiou ii) deficit nádorovo supresorových génov ako napr. PTEN, TSC 1/2, LKB a PML, ktoré sú inaktivované v dôsledku mutácií alebo delécií (Jíang LQZ Liu L-Z, Biochim Biophys Acta, 2008,1784150 Vivanco aj Sawyers CL, 2002, Nat Rev Cancer, 22489 Cully M a kol., Nature Rev. Cancer, 2006, 62184).Kaktivácii onkogénov tejto signálnej dráhy dochádza .pri rade ľudských onkologických ochorení.- Aktivačné mutácie PIK 3 CA sú prítomné u 15-30 nádorov kolónu, prsníka, endometria, pečene, vaječníkov a prostaty (TL Yuan a LC Cantley, Oncogene, 2008,2725497 Y. Samuels a kol. Science, 2004, 304554 KE. Bachman a kol. Cancer Biol Ter, 2004, 32772 DA Levine a kol. Clin Canc Res. 2005, llz 2875 C. Hartmann a kol. Acta Neuropathol. 2005, 109639).- ampliñkácie a nadmemá expresia AKT pri nádoroch mozgu a pľúc (N SCLC), prsníka, obličiek, vaječníkov a slinivky (Testa JR. a Bellacosa A., Proct. Natl. Acad. Scí. USA 2001, 9810983 Cheng a kol., Proct. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89 9267 Bellacosa a kol., Int. J. Cancer, 1995, 642280 Cheng a kol., Proct. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 9323636 Yuan a kol., Oncogene, 2000, 192324).Pri rade ľudských onkologických ochorení v tejto signálnej dráhe tiež dochádza k deficitu nádorovo supresorových génovo kmutáciám alebo delécíám LKB 1 (alebo STK 1) predisponujúcim knádorom gastrointestinálneho traktu a nádorom slinivky a vyskytujúcím sa najmä u 10-3 8 adenokarcinómov pľúc (Shah U. a kol. Cancer Res. 2008, 6823562)Naviac je táto signálna dráha hlavným faktorom rezistencie proti chemoterapii, rádioterapii a cielenej liečbe, ako napr. inhibítory EGFR a HER 2 (C. Sawyers a kol. Nat Rev 2002).AKT (proteín kináza B PKB) je serínová-treonínová kináza, ktorá zaujíma hlavne miesto vnajdôležitejšej dráhe bunkovej signalizácie, dráhe PI 3 K/AKT. AKT sa podieľa najmä na raste, proliferácii a prežití nádorových buniek. K aktivácii AKT dochádza postupne v etapách(P-S 473) pôsobením mTORC 2 (alebo komplexu mTOR-Rictor), čo vedie k jej úplnej aktivácii. AKT potom reguluje celý rad proteínov, ako napr. mTOR (mammalian target of Rapamycín), BAD, GSK 3, p 21, p 27, FOXO alebo FKHRL 1 (Manning BD Cantley LC,Cell, 2007 129 l 261). Aktivácia AKT podporuje internalizáciu živín, čo vyvoláva proces anabolizačnej metabolizácie podporujúci bunkovú proliferáciu a rast. Konkrétne riadi AKT iniciáciu proteosyntézy cez kaskádu interakcií prebiehajúcu cez TSC 1/2 (komplex tuberkulóznej sklerózy), Rheb a TOR až po dva kriticke ciele tejto signálnej dráhy, p 70 S 6 K a 4 EBP. AKT tiež vyvoláva inhibičnú fosforyláciu transkripčného faktora Forkhead a inaktiváciu GSK 3 B, čo vedie k inhibícii apoptózy a ku progresii bunkového cyklu (Franke TF,Oncogene, 2008, 2726473). AKT teda predstavuje cieľ protinádorovej liečby a potlačenie aktivácie AKT inhibícíou jej fosforylácie môže vyvolať apoptózu malígnych buniek, a predstavovať tak možnosť liečby onkologických ochorení.Abnormálne zvýšené úrovne aktivity proteín kináz boli zistené u radu ochorení vedúcich k abnormálnym funkciám buniek. Môže k tomu dochádzať priamo aj nepriamo, zlou funkciou mechanizmov regulácie kinázovej aktivity, spojenou napr. s mutáciou, nadmernou expresíou alebo nevhodnou aktiváciou enzýmu, alebo nadmernou alebo nedostatočnou produkciou cytokínov alebo rastových faktorov, ktoré sa tiež podieľajú na prenose signálov umiestnených v dráhe pred a po pôsobení kinázy. Vo všetkých týchto prípadoch je tu nádej, že selektívna inhibícia pôsobenia kináz vyvolá priaznivý účinok.Receptor typu l pre rastový faktor podobný inzulínu (insulin-like growt factor, IGF-I-R) je transmembránový receptor s aktivitou tyrozín kinázy, ktorý sa viaže predovšetkým na IGFI,avšak tiež na IGFII a inzulín, avšak s nižšou añnitou. Väzba IGF 1 na receptor Vedie k oligomerizácii receptora, aktivácii tyrozín kinázy, intermolekulánej autofosforylácii a fosforylácii bunkových substrátov (hlavné substráty IRSl a Shc). Receptor aktivovaný svojim ligandom vyvolá v normálnych bunkách mitogénnu aktivitu. IGF-I-R však tiež hráRad klinických štúdií zdôrazňuje význarrmú úlohu dráhy IGF-I vrozvoji ľudských onkolo gických ochoreníU IGF-I-R je často zistená nadmerná expresia u radu typov nádorov (prsníka, kolonu, pľúc,sarkómu, prostaty, mnohopočetného myelómu) a jeho prítomnost je často spojená s agresív nejším fenotypom.Vysoké koncentrácie cirkulujúceho IGF 1 sú silným príznakom rizika nádorov prostaty, pľúcExistuje tiež rad dôkazov o tom, že IGF-I-R je nevyhnutý k vzniku a udržaniu transformovaného fenotypu in vitro aj in vivo Baserga R, Exp. Cell. Res., 1999, 253, str. 1-6. Kinázová aktivita lGF-I-R je nevyhnutná pre transformačnú aktivitu radu onkogénov EGFR,PDGFR, veľkého T antígénu vírusu SV 40, aktivovanćho Ras, Raf a V-Src. Expresia IGF-I-R v normálnych fibroblastoch vyvoláva neoplastický fenotyp, čo môže následne viesť k tvorbe nádorov in vivo. Expresia IGF-I-R hrá významnú úlohu v nezávislom raste substrátu. Ukázalo sa tiež, že IGF-I-R bráni apoptóze vyvolanej chemoterapiou, ožarovaním a apoptóze vyvolanej cytokínmi. Dominantne negatívna inhibícia endogénneho IGF-I-R, tvorba trojnásobného helixu alebo antisense expresie vyvoláva potlačenie transformačnej aktivity in vitro a zníženie rastu nádorov V živočíšnych modeloch. EQ3-fosfoinositid-dependentná proteín kináza-l (PDK 1) je jednou zo základných zložiek signálnej dráhy PI 3 K-AKT. Je to serínová-treonínová (Ser/Thr) kináza, ktorej úlohou je fosforylovať a aktivovať ďalšie Ser/T hr kinázy rodiny AGC podieľajúce sa na regulácii rastu, proliferácie a prežití buniek a na regulácii metabolizmu. Medzi tieto kinázy patrí

MPK / Značky

MPK: C07D 487/04, C07D 239/42, A61P 35/00, C07D 239/06, A61K 31/519

Značky: použitie, přípravy, deriváty, farmaceutické, 6,7,8,9-tetrahydropyrimido{1,2-a}pyrimidín-4-ónu, spôsob

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/96-e16898-derivaty-6789-tetrahydropyrimido12-apyrimidin-4-onu-sposob-ich-pripravy-a-ich-farmaceuticke-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Deriváty 6,7,8,9-tetrahydropyrimido{1,2-a}pyrimidín-4-ónu, spôsob ich prípravy a ich farmaceutické použitie</a>

Podobne patenty