Iminotiadiazín dioxidové zlúčeniny ako BASE inhibítory, zmesi a ich použitie

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Táto prihláška si nárokuje prioritu k provizórnej prihláške U. S. Sériového čísla 61/249,685, podanej 8. októbra,2009.0002 Tento vynález poskytuje určité zlúčeniny iminotiadiazín dioxidu a kompozície zahŕňajúce tieto zlúčeniny. O nových iminotiadiazín dioxidových zlúčeninách predkladaného vynálezu bolo prekvapivo zistené, že vykazujú vlastnosti, od ktorých sa očakáva, že budú výhodné ako BACE inhibítory, a/alebo na liečbu a prevenciu rôznych patologických stavov vzťahujúcich sana produkciu B~amyloidov (AB). PODKLADY0003 Amyloidový beta peptid (AB) je primárny komponent B amyloidových fibril a povlakov, ktoré sú pozorované, že majú úlohu pri narastajúcich počtoch patológií. Príklady týchto patológií, zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na Alzheimerovu chorobu, Downov syndróm, Parkinsonovu chorobu, stratu pamäti(vrátane straty pamäti asociovanej s Alzheimerovou chorobou a Parkinsonovou chorobou), príznaky deficitu pozornosti (vrátane príznakov deficitu pozornosti asociovaných s Alzheimerovou chorobou (AD), Parkinsonovou chorobou, a Downovým syndrómom),demenciu (vrátane pre-senilnej demencie, senilnej demencie,demencie asociovanej s Alzheimerovou chorobou, Parkinsonovou chorobou, a Downovým syndrómom), progresívnu supranukleárnu paralýzu, kortikálnu bazálnu degeneráciu, neurodegeneráciu,ćuchové poranenie (vrátane čuchového poranenia asociovaného s Alzheimerovou chorobou, Parkinsonovou chorobou a Downovým syndrómom), beta-amyloidnú angiopatiu (vrátane cerebrálnej amyloidnej angiopatie), dedičné mozgové krvácanie, mierneII, hemodialýzu (B 2 mikroglobulíny a komplikácie z toho plynúce), neurodegeneratívne choroby, ako klusavka, bovinná spongiformná encefalitída, Creutzfeldt-Jakobova choroba, traumatické poškodenie mozgu a podobne.0004 AB peptidy sú krátke peptidy, ktoré sú vytvorené z proteolytického štiepenia transmembránových proteínov, zvaných amyloidové prekurzorové proteiny (APP). AB peptidy sú vytvorené zo štiepenia APP s B-sekretázovou aktivitou neďaleko pozície N-konca AB, a gama-sekretázovou aktivitou na pozícii neďaleko C-konca AB. (APP sú tiež štiepené d-sekretázovou aktivitou, čo má za následok vylučovaný neamyloidogénny fragment, známy ako rozpustné APPa.) Beta miesto APP Štiepiaceho Enzýmu (BACE-l) je považované za primárnu aspartyl proteázuzodpovednú za produkciu AB s B-sekretázovou aktivitou. InhibíciaBACE~ 1 preukázala inhibíciu produkcie AB.0005 O AD sa odhaduje, že má celosvetovo vplyv na viac ako 20 miliónov ľudí, a verí sa, že je najčastejšou príčinou demencie. AD je choroba charakterizovaná degeneráciou a stratou neurónov a tiež formovaním senilných povlakov a neurofibrilárnych spletí. V súčasnosti je liečba Alzheimerovej choroby limitovaná na liečbu jej symptómov skôr než na jej základné príčiny. symptómyzlepšujúce liečivá, povolené na tento úcel sú napríklad, antagonisty N-metyl-D-aspartátového receptoru, ako memantín(Namenda®, Forrest Pharmaceuticals, Inc.), cholínesterázové inhibítory ako donepezil (Aricept®, Pfizer), rivastigmín0006 U AD, AB peptidy, sformované s B-sekretázovou a gamasekretázovou aktivitou, môžu formovať terciárne štruktúry, ktoré agregujú a formujú amyloidové fibrily. AB peptidy tiež ukázali,že formujú AB oligoméry (občas odkazované aj ako AB agregáty,alebo Abeta oligoméry). AB oligoméry sú malé multimerickéštruktúry, zložené z 2 až 12 AB peptidov, ktoré sú odlišné od ABfibríl. Amyloidné fibrily môžu ukladať vonkajšie neuróny v hustých formáciách, známych ako senilné povlaky, neuritické povlaky, alebo difúzne povlaky, V regiónoch mozgu dôležitých pre pamäť a poznávanie. AB oligoméry sú cytotoxické pri injekcii do mozgu potkanov, alebo do bunkových kultúr. Toto formovanie AB povlakov a ukladanie, a/alebo formovanie AB oligomérov,a výsledná neurónová smrť a zhoršenie poznávania patria medzi charakteristické vlastnosti patofyziológie AD. Ostatné charakteristické vlastnosti AD zahŕňajú neurofibrilárne spleti, pozostávajúce z abnormálne fosforylovaného tau proteínu, neuro0007 Dôkazy naznačujú, že AB, AB fibrily, agregáty, oligoméry,a/alebo povlaky môžu hrať kauzálnu rolu v patofyziológii AD(Ohno et al., Neurobiology of Disease, No. 26 (2007), 134-145). O mutáciách V génoch pre APP a presenilíny l/2 (PS 1/2) je známe, že spôsobujú rodinnú AD a zvyšujú nárast produkcie 42 aminokyselín, ktoré sú považované za pôvodcov AB. AB sa ukázali ako neurotoxické v kultúrach in vivo. Napríklad, pri injekcii do mozgov starých primátov, fibrilárne AB spôsobovali neurónovú smrť okolo miesta vpichu. Druhým, priamym a podrobným dôkazom je úloha AB V etiológii Alzheimerovej choroby, ktorá je tiež0008 BACE-1 sa stala akceptovaným. terapeutickým cieľom na liečbu Alzheimerovej choroby. Napríklad, Mcconlogue et al., J. Bio. Chem., Vol. 282, No. 36 (Sept. 2007), ukázali čiastkové zmenšenie BACE-1 enzymatickej aktivity, a sprievodné zníženiahladín AB, vedúcich k dramatickej inhibícii AB-riadenej AD podobnej patológie, tvorbou B-sekretáz, ako cieľom na terapeutickú intervenciu AD. Ohno et al. Neurobiology of Disease, No. 26 (2007), 134-145, sa odkazuje na genetickúdeléciu BACE-1 V SXFAD myšiach rušiacu AB generovanie, blokujúcu ukladanie amyloidov, zabraňujúcu strate neurónov, nájdenejmanifestujúce najčastejšiu amyloidózu u 5 XFAD myší), a chráni SXFAD myši pred deficitmi pamäti. Skupina tiež udáva, že AB sú nakoniec zodpovedné za neurónovú smrť u AD, a dospela k názoru že inhibícia BACE-1 bola overená ako pristup na liečbu AD. Roberds et al., Human. M 01. Genetics, 2001, Vol. 10, No. 12,1317-1324, zistili, že inhibícia alebo strata B-sekretázovej aktivity neprodukuje žiadny hlboký fenotypický účinok, zatiaľ čo indukuje sprievodné zníženie V A 6. Luo et al., Nature Neuroscience, Vol. 4, No. 3, March 2001, odkazuje že myši deficientné V BACE-1 mali normálny fenotyp a odstránili tvorbu0009 BACE-1 bola tiež identifikovaná, alebo zainteresovaná ako terapeutický cieľ pre množstvo ostatných rôznych patológií,v ktorých boli identifikované AB, alebo AB fragmenty ako hrajúce dôvodnú úlouu. Jeden z takých príkladov je liečba symptómov ADotypu pacientov s Downovým syndrómom. Kódujúca APP bola nájdená na chromozóme 21, ktorý je tiež chromozómom, ktorý sa nachádza v extra kópii pri Downovom syndróme. Pacienti s Downovým syndrómom nadobúdajú AD V ranom veku, a takmer všetci s vekom nad 40 rokov vykazujú patológiu Alzheimerovho typu. Myslí sa, že je to kvôli extra kópií APP génu, nájdenej u týchto pacientov,ktorá vedie k nadexpresii AFP s preto k zvýšeným hladinám AB spôsobujúcim prevládanie AD viditeľné V tejto populácii. Okrem toho, u pacientov s Downovým syndrómom, ktorí majú duplikovaný malý región chromozómu 21, ktorý nezahŕňa AFP gén sa AD patológia nerozvinie. Preto sa uvažuje, že inhibítory BACE-1 môžu byť nápomocné v znižovaní patológie Alzheimerovho typu0010 Iným príkladom je liečba glaukómu (Guo et al., PNAS, Vol. 104, No. 33, August 14, 2007). Glaukóm je ochorenie sietnice oka a hlavná pričina nevratnej slepoty vo svete. Guo et al. oznamuje, že sa AB kolokalizuje s apopotickými sietnicovými

MPK / Značky

MPK: C07D 401/12, C07D 495/04, C07D 401/14, A61K 31/54, C07D 471/04, C07D 403/12, C07D 417/04, C07D 403/04, C07D 285/18, C07D 417/12, C07B 59/00, C07D 417/14

Značky: zlúčeniny, zmesí, dioxidové, iminotiadiazín, použitie, inhibitory

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/95-e20491-iminotiadiazin-dioxidove-zluceniny-ako-base-inhibitory-zmesi-a-ich-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Iminotiadiazín dioxidové zlúčeniny ako BASE inhibítory, zmesi a ich použitie</a>

Podobne patenty