Fosfonáty, monofosfonamidáty, bisfosfonamidáty na liečbu vírusových chorôb

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Fosfonáty, monofosfonamidáty, bisfosfonamidáty na liečbu virusových chorôbPredložený vynález sa týka zlúčeniny ajej kompozícii vhodných na liečbuĽudský papilomavírus (HPV) je jednou z najrozšírenejších pohlavne prenosných infekcií na svete. Existuje vyše 100 rôznych typov H PV, väčšina ktorých je neškodná. Existuje však asi 30 typov, ktoré sa rozširujú pohlavným stykom. Niektoré typy HPV spôsobujú genitáine bradavice, ktoré sa objavujú ako jednotlivé alebo zmnožené hrbolčeky v genitálnej oblasti mužov a žien vrátane vagíny, krčka maternice, vulvy (ženských vonkajších orgánov), penisu arekta. Napriek tomumnoho ľudí infikovaných HPV nemá žiadne symptómy.Zatiaľ čo väčšina podtypov HPV vedie k benígnym Iéziám, niektoré podtypy môžu viesť k vážnejším Iéziám. Anogenitálne infekcie spôsobené HPV-16 a HPV-18,hoci sú menej bežné ako HPV-6 a HPV-11, sú najčastejšie spojené s prekanceróznymi Iéziami v cervikálnych a análnych tkanivách nazývanými dysplázie. Pacienti s dyspláziami sú často asymptomatickí a ich Iézia sa často zistí len pri skríningu. Ak sa dysplázie vysokého stupňa neliečia, môžu sa transformovať na kancerózne tkanivá. Lézie nízkeho stupňa môžu spontánne regredovať, zatiaľ čo iné môžu progredovat do lézií vysokého stupňa. HPV-16 a HPV-18 sú najčastejšie spojené s dyspláziami, hoci sa s dyspláziami spája aj niekoľko ďalších transformujúcich podtypov HPV. Nedávne štúdie naznačujú, že až do 89 HIV pozitívnych homosexuálnych mužov môže byť inñkovaných týmito vysokorizikovými podtypmi HPV. HIV pozitivní pacienti majú tiež zvýšenú pravdepodobnosť infikovania sa viacerými podtypmi HPV súčasne, čo je spojené svyšším rizikomGenitálne bradavice sú najbežnejšou pohlavne prenosnou chorobou na svetea sú najprevalentnejšie medzi ľuďmi vo veku 17 - 33 rokov. HPV-6 a HPV-11 súzodpovedné za takmer 90 všetkých genítálnych bradavíc, ale sú zriedka spojené s neoplastickými výrastkami. Podľa organizácie American Social Health Association je momentálne nakazených HPV najmenej 20 miliónov ludí v USA, pričom ročne pribúda 5,5 milióna nových prípadov pohlavne prenosných HPV infekcií. Genitálne bradavice sú obyčajne vo forme nebolestivých svrbiacich hrbolčekov nachádzajúcich sa na genitáliách alebo v ich blízkosti, ale bez liečby môžu progredovať do väčších,výraznejších výrastkov karñolového vzhľadu. Zhruba u dvoch tretín ludi, ktorí majú pohlavný styk s osobou inñkovanou genitálnymi bradavicami, sa do troch mesiacov od styku vytvoria bradavice. Kspontánnej regresii pohlavných bradavíc dochádza u 10 - 20 prípadov genítálnych bradavíc. Ak však aj Iézia regreduje, genitálne bradavice bežne recidivujú, pričom v 50 prípadov sa vyskytnú do jedného roka.Vzhľadom na nevzhľadné Iézie je liečba genítálnych bradavíc bežná.Dôkazy zostatných dvoch desaťročí viedli kvšeobecnej akceptácii toho, že infekcia HPV je nutným, nie však postačujúcim predpokladom pre vznik rakoviny krčka maternice. Prítomnosť HPV pri rakovine krčka maternice sa odhaduje na 99,7 . Predpokladá sa, že pri rakovine konečníka existuje podobná súvislosť medzi infekciou HPV avznikom análnej dysplázie arakoviny konečníka ako vprípade rakoviny krčka maternice. Vjednej štúdii HIV negatívnych pacientov s rakovinou konečníka sa zistila infekcia HPV u 88 prípadov rakoviny konečníka. V USA sa v roku 2003 predpokladá 12 200 nových prípadov rakoviny krčka maternice a 4 100 úmrtí na rakovinu krčka maternice spolu so 4 000 novými prípadmi rakoviny konečníka a 500 úmrtiami na rakovinu konečníka. Hoci incidencia rakoviny krčka maternice za ostatné štyri desaťročiach vďaka rozsiahlemu skriningu klesala,incidencia rakoviny konečníka stúpa. Nárast incídencie rakoviny konečníka možno čiastočne pripísať HIV infekcii, keďže HIV pozitívni pacienti majú vyššiu incidenciu rakoviny konečníka ako bežná populácia. Kým rakovina konečníka má v bežnej populácii incidenciu 0,9 prípadu na 100 000 ľudí, rakovina konečníka má incidenciu 35 prípadov na 100 000 v populácii homosexuálnych mužov a 70 - 100 prípadov na 100 000 v populácii HIV pozitívnych homosexuálnych mužov. Vzhladom na vysokú prevalenciu análnej dysplázie medzi pacientmi inñkovanými HIV avzhladom narastúci trend rakoviny konečníka budú usmernenia USPHA/IDSA pre liečbuoportunistických infekcií uHIV pozitívnych pacientov na rok 2003 zahŕňaťusmernenia pre liečbu pacientov s diagnózou análnej dysplázie.Na HPV neexistuje žiadna známa liečba. Existujú liečby na genitáine bradavice, hoci tie často miznú aj bez liečenia. Spôsob liečby závisí od faktorov, ako je veľkost a umiestnenie genitálnych bradavíc. Medzi používané liečby patrí lmichimod krém, 20 antimitotický roztok podofylínu, 0,5 roztok podotiloxu, 5 5-fluóruracilový krém a kyselina trichlóroctová. Používanie podofylinu a podotiloxu sa neodporúča u tehotných žien, pretože sa absorbujú cez kožu a môžu spôsobiť vrodené poruchy. Ani používanie 5-fluóruracilového krému sa neodporúča utehotných žien. Malé genitáine bradavice možno fyzicky odstrániť zmrazenim(kryochirurgicky), vypálenim (elektroakustikou) alebo Iaserovou liečbou. Veľké bradavice, ktoré nezareagovali na inú liečbu, môže byť nutné odstrániť chirurgicky. Je známe, že genitáine bradavice sa po fyzickom odstránení vracajú. Vtakých prípadoch sa používala priama injekcia a-interferónu do týchto bradavíc. a-lnterferónje však drahý a jeho použitie neznižuje mieru recidivy genitálnych bradavíc.R. Snoeck, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2002, 3356-3361,hodnotil sériu acyklických nukleozidfosfonátových derivátov na ich schopnost inhibovať rast vírusu vakcinie vmonovrstvách epitelových buniek anajsilnejšie deriváty boli testované v organotypických kultúrach. K. A. Keith a kol., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2003, 2193-2198 hodnotili niekolko nukleozidfosfonátov(analógov cidofoviru, adefoviru a tenofoviru) na ich schopnosť inhibovať replikáciuvírusu vakcinie alebo vírusu kravských kiahní v bunkách tkanivovej kultúry.N. D. Christensen a kol., Antiviral Research 48 (2000), 131-142, testovali sériu nukleozidových analógov na in vivo aktivitu proti papilomavirusu a zistili, že niektoré z nich majú silnú aktivitu.US 2003/0072814 publikuje lokálnu farmaceutickú kompozíciu na liečbu bradavíc obsahujúcu ako aktívne zlúčeniny nukleozidfosfonáty aďaišíe nukleozidové analógy.Existuje teda nevyriešená potreba účinnej liečby HPV. Teraz sa prekvapujúco objavili zlúčeniny, ktore túto potrebu uspokojujú a poskytujú aj ďalšie prínosy.Vynález sa týka zlúčeniny vzorca IA(a) etyl substituovaný skupinou C(O)OR, kde R je metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, ibutyl, s-butyl, t-butyl, 1-pentyl, Z-pentyl, 3-pentyl, 2-metyl-2-butyl, 3-mety|-2-buty|, 3 metyl-1-butyl, 2-metyl-1-butyI, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-metyI-2-pentyl, 3-mety|-2 pentyl, 4-metyl-2-pentyl, 3-metyl-3-pentyl, 2-metyl-3-pentyl, 2,3-dímetyI-2-butyI, 3,3 dimetyl-2-butyl, vinyl, alyl, cyklopentenyl, 5-hexenyl. etinyl alebo propargyl(b) propyl substituovaný skupinou C(O)OR 4, kde R 4 je alkyI s 1 až 18 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 18 atómami uhlíka alebo alkinyl s 2 až 18 atómami uhlíka(c) metyl substituovaný dvoma skupinami R 3, kde jedna skupina R 3 je -R 5 W 3 a druhá skupina R 3 je C(O)OR R je alkyl s 1 až 18 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 18 atómami uhlíka alebo alkinyl s 2 až 18 atómami uhlíka R 5 je metylén W 3 je fenylalebo jej farmaceuticky prijateľnej soli.

MPK / Značky

MPK: C07F 9/6561, A61P 31/00, A61K 31/66, C07F 9/44

Značky: monofosfonamidáty, liečbu, vírusových, bisfosfonamidáty, fosfonáty, chorôb

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/94-e8241-fosfonaty-monofosfonamidaty-bisfosfonamidaty-na-liecbu-virusovych-chorob.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Fosfonáty, monofosfonamidáty, bisfosfonamidáty na liečbu vírusových chorôb</a>

Podobne patenty