Deriváty pyrimidínu, užitočné na liečenie ochorení sprostredkovaných CRTH2

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález sa týka derivátu pyrimidínu, ktorý je užitočný ako aktívna zložka farmaceutických prípravkov. Derivát pyrimidínu podľa tohto vynálezu má CRTH 2 (G-proteín viazaný na chemoatraktantový receptor, ktorý je exprimovaný na bunkách Th 2) antagonistickú aktivitu a môže sa použit na profylaxiu a liečenie ochorení, spojených s aktivitou CRTH 2, najmä na liečenie alergických ochorení ako astma, alergická nádcha, atopická dermatitída a alergický zápal očných spojiviek ochorení týkajúcich sa eozinofilov, ako sú Churg-Straussov syndróm a zápal prínosových dutín ochorení týkajúcich sa bazofilov, ako sú bazofilná leukémía, chronická žihľavka a bazofilná leukocytóza, u ľudí a iných cicavcov a zápalových ochorení charakterizovaných T lymfocytmí a znáčným prienikom leukocytov, ako sú psoriáza, ekzém, zápalové črevné ochorenie, ulceratívna kolitída, Crohnova choroba, COPD (chronická obštrukčná choroba pľúc) a artritídá.0002 CRTH 2 je G-protein viazaný na chemoatraktantový receptor, exprimovaný na bunkách Th 20003 Th 2- polarizácia sa pozorovala u alergických ochorení ako astma, alergická nádcha,atopická dermatitída a alergický zápal spojiviek (Romagnani S. lmmunology Today, 18, 263 - 266,1977 Hammed H. a kol., Blood, 98, 1 135 - 1 141, 2001). Th 2 bunky riadia alergické ochorenia produkciou Th 2 cytokínov, ako sú IL 4, lL~ 5 a lL-13 (Oriss a kol., J. Immunol., 162, 1 999 - 2 007,1999 Viola a kol., Blood 91, 2 223 - 2 230, 1998 Webb a kol., J. Immunol., 165, 108 - 113, 2000 Dumont F.J., Exp. Opib. Ther. Pat., 12, 341 - 367, 2002). Tieto Th 2 cytokiny priamo alebo nepriamo indukujú migráciu, aktiváciu, infiltráciu a predĺžené prežitie efektorových buniek, ako sú eozinoñly a bazofily, u alergických ochorení (Sanz a kol., J. Immunol., 160, 5 637 - 5 645, 1998 Pope a kol., J. Allergy Clin. Immunol., 108, 594 - 601, 2001 Teran LM., Clin. Exp. Allergy, 29, 287290, 1999).0004 PGDz ligand pre CRTH 2 je produkovaný zo žírnych buniek a iných dôležitých efektorových buniek v alergických ochoreniach (Nagata a kol., FEBS Lett. 459, 195 - 199, 1999 Hirai a kol., J. Exp. Med., 193, 255-261, 2001). PGD indukuje migraciu a aktiváciu buniek Th 2, eozinofilov a bazofilov v ľudských bunkách prostredníctvom CRTH 2 (Hirai a kol., J. Exp. Med., 193, 255 - 261,2001 Gervais a kol., J. Allergy Clin. Immunol., 108, 982 - 988, 2001 Sugimoto a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther., 305, (1), 347 - 52, 2003).0005 Preto antagonisty, ktoré inhibujú viazanie CRTH 2 a PGDz, by mali byt užitočné na liečenie alergických ochorení ako astma, alergická nádcha, atopická dermatitída a alergický zápal očných spojiviek.0006 Okrem toho niekoľko riadkov experimentálneho dôkazu demonštrovalo podiel eozinofilov v zápale prínosových dutín (Hamilos a kol., Am. J. Respir. Cell and Mol. Biol., 15, 443 - 450, 1996 Fan a kol., J. Allergy Clin. Immunol., 106, 551 - 558, 2000), a Churg-Straussovom syndróme(Coffin a kol., J. Allergy Clin. Immunol., 101, 116 - 123, 1998 Kurosawa a kol., Allergy, 55. 785 787, 2000). V tkanivách týchto pacientov sa pozoruje výskyt žírnych buniek, lokalizovaných spolu s eozinofilmi (Khan a kol., J. Allergy Clin. Immunol., 106, 1 096 -1 101, 2000). Naznačuje sa, že produkcia PGD zo žírnych buniek vyvoláva príjem eozinofilov. Preto sú antagonisty CRTH 2 tiež užitočné na liečenie ochorení súvisiacich s eozinofilmi, ako je Churg-Straussov syndróm a zápal prínosových dutín. Antagonisty CRTH 2 sú tiež užitočné na liečenie niektorých ochorení súvisiacich s bazofilmi, ako je bazofilná leukémía, chronická žihľavka a bazotilná leukocytóza, vzhľadom na vysokú expresiu CRTH 2 na bazofiloch.0007 V EP 1 170 594 je opisaný spôsob na identifikáciu zlúčeniny, ktorá moduluje viazanie PGDZ na CRTH 2 receptor.0008 Ordukhanyan, A. Aa kol. opisuje syntézu derivátu pyrimidínu, ktorý je vyjadrený všeobecným vzorcomako medziprodukt na prípravu anti-neoplastického činidla (Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal0009 V GB 2262096 sa opisuje derivát pyrimidínu, vyjadrený všeobecným vzorcomkde A 1, Ra, Rb, Rc a Rd sú definované v tejto prihláške, ako antagonisla angiotenzinu II. 0010 Avšak žiadny z pyrimidínov v týchto odkazoch a ďalších odkazoch nemá aktivitu antagonistuctäĺäzŘožadovalo sa vytvorenie zlúčeniny, ktora má účinnú aktivitu antagonistu CRTH 2 a môže sa použit na profylaxiu a liečenie ochorení spojených s aktivitou CRTH 2.0012 V prvom aspekte tento vynález poskytuje zlúčeninu vybranú zo skupiny, ktorá zahrnuje kyselinu 2-(4-((benzyIo×y)karbonynaminojbenzyl)-4-(dimetylamino)pyrimidín-5-yloctovú

MPK / Značky

MPK: C07D 403/12, C07D 239/42, C07D 239/34, A61P 11/06, C07D 239/48, C07D 403/14, C07D 407/12, C07D 403/04, C07D 405/12, A61K 31/506, C07D 401/12

Značky: pyrimidinu, liečenie, užitočné, crth2, sprostredkovaných, deriváty, ochorení

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/93-e8849-derivaty-pyrimidinu-uzitocne-na-liecenie-ochoreni-sprostredkovanych-crth2.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Deriváty pyrimidínu, užitočné na liečenie ochorení sprostredkovaných CRTH2</a>

Podobne patenty