Inhibítory polymerázy vírusu hepatitídy C s heterobicyklickou štruktúrou

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Vynález sa týka inhibítorov RNA polymeráz závislých na RNA, obzvlášť virusových polymeráz z rodiny Flaviviridae, najmä však polymeráz HCV.0002 Odhaduje sa, že každý rok sa v Spojených štátoch vyskytne asi 30 000 nových prípadov infekcie vírusom hepatitídy C (hepatitis C virus, HCV) (Kolykhalov, A. A. Mihalik, K. Feinstone, S. M. Rice, C. M. 2000 J. Virol. 74 2046-2051). Odstránenie HCV imunologickými obranami hostiteľa nie je ľahké až 85 ľudí infikovaných HCV sa stáva chronicky infikovanými. Mnoho z týchto pretrvávajúcich infekcií má za následok chronické ochorenie pečene, vrátane cirhózy a hepatocelulámeho karcinómu (Hoofnagle, J. H. 1997 Hepatology 26 ISS-ZOS). Celosvetovo sa odhaduje 170 miliónov nositeľov HCV a ochorenie pečene spojené s HCV ako konečné štádium je teraz prvoradou príčinou transplantácie pečene. V samotných Spojených štátoch je hepatitída C zodpovedná za 8 000 až 10 000 úmrtí ročne. Očakáva sa, že bez účinného zakročenia sa tento počet v priebehu nasledujúcich 10 až 20 rokov strojnásobí. Neexistuje žiadna vakcína na zabránenie infekcie HCV. Dlhotrvajúce liečenie chronický infikovaných pacientov interferónom alebo interferónom aribavirínom je v súčasnosti jedinou overenou terapiou, ale trvalá odozva sa dosahuje umenej než 50 prípadov (Lindsay, K. L. 1997 Hepatology 26 71 S-77 S a Reichard, 0. Schvarcz, R. Weiland, 0. 1997 Hepatology 26 108 S-l l lS).0003 HCV patrí do rodiny Flavíviridae, trieda hepacivírus, pozostávajúcej z troch druhov malých RNA vírusov so zabaleným pozitívnym vláknom (Rice, C. M. 1996 Flavíviridae the Viruses and their replicatíon str. 931-960 vo Fields Virology, Fields, B. N. Knípe, D. M. Howley, P. M. (eds.) Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA.). 9,6 kb genóm HCV pozostáva z dlhého otvoreného čítacieho rámca (open reading frame, ORF) lermovaného 5 a 3 netranslatovanými oblasťamí (Jim-translated region, NTR). 5 NTR má dlžku 341 nukleotidov a funguje ako vstupné miesto intemého ribozómu na iniciáciu translácie nezávislej na uzáver(Lemon, S. H. Honda, M. 1997 Semín. Virol. 8 274-288). Polyproteín HCV sa štiepí ko- a post-translačne na aspoň 10 individuálnych polypeptidov (Reed, K. E. Rice, C. M. 1999 Curr. Top Microbiol. Immunol. 242 55-84). Štrukturálne proteíny vyplývajú zo signálnych peptidáz v N-koncovej časti polyproteínu. Dve vírusové proteázy sprostredkúvajú pozdĺžne štiepenia za vzniku neštrukturálnych (NS) proteínov, ktoré fungujú ako komponenty RNA replikázy HCV. NS 2-3 proteáza sa klenie nad C-koncovou polovícou NS 2 aN-koncovou jednou tretinou NS 3 akatalyzuje cís štiepenie NS 2/3 miesta. Tá istá časť NS 3 takisto kóduje katalytickú doménu NS 3-4 A serínovej proteázy, ktorá štíepi na štyroch nižšie položených miestach. C-koncové dve tretiny NS 3 sú značne zachované medzi izolátmi HCV, s RNA-viažucou, RNA-stimulovanou NTPázou a RNA-odvíjajúcimi sa aktivitami. Hoci NS 4 B aNSSA fosfoproteíny sú pravdepodobne takisto komponentrni replikázy, ichršpeciñcké funkcie nie sú známe. Produkt štiepenia C-koncového polyproteínu, NSSB, je predlženou subjednotkou replikázy HCV, ktorá má RNA polymerázovú aktivitu závislú na RNA (RdRp) (Behrens, S. E. Tomei, L. DeFrancesco, R. 1996 EMBO J. 15 12-22 aLohmarm, V. Kőmer, F. Herian, U. Bartenschlager, R. 1997 J. Virol. 71 8416-8428). Nedávno sa preukázalo, že mutácie ničiaceNSSB aktivitu odstraňujú inñkovanie RNA na modeli šimpanza (Kolykhalov, A. As, Mihalik, Ks,Feinstone, S. M. Rice, C. M. 2000 J. Virol. 74 2046-2051).0004 Vývoj nových a špecifických anti-HCV terapií má vysokú prioritu a vírusovo špecifické funkcie nevyhnutné na replikáciu sú najatraktívnejšími cieľmi vo vývoji liečiv. Neprítomnosť RNA polymeráz závislých na RNA u cicavcov askutočnosť, že tento enzým sa ukazuje ako nevyhnutný na vírusovú replikáciu by mohli naznačovať, že NSSB polymeráza je ideálnym cie ľom pre anti-HCV terapie.0005 W 0 00/06529 zverejňuje inhibítory NSSB, ktorými sú ot, y-diketokyseliny. W 0 00/13708, W 0 00/ 10573, W 0 00/ 18231 aWO 01/47883 zverejňujú inhibítory NSSB navrhnuté na liečbu HCV.0006 W 0 01/47883, ktorý sa zhoduje s EP l 162 196 A 1, sa týka heterobicyklických zlúčenín, ktoré sa prejavujú aktivitou proti vírusu hepatitídy C. Najvýhodnejšími zlúčeninami, ktoré sa tu opisujú, sú deriváty benzimidazolu. Príklady 501, 502 a 503 sa týkajú indolov, ktoré sú v polohe 5 substituované karboxyskupinou alebo metylkarboxylátovou skupinou.0007 US 5,059,621 sa týka aromatíckých heterocyklických zlúčenín a ich použitia pri liečbe dermatologických ochorení spojených s keratinizáciou.0008 US 6,069,156 sa týka inhibítorov monofosfátfosfodiesterázy cyklického guanozínu0009 W 0 97/48697 sa týka substituovaných azabicyklických zlúčenín a ich použitia ako inhibítorov tvorby fosfodiesterázy TNF a cyklického AMP.0010 JP 10 067682 sa týka inhibítorov cyklického nukleotidu (PDE) na prevenciu a liečbu lupus erythematosus a nefritídy, a indolov ako inhibítorov cGMP-PDE.0011 JP 10 114654 sa týka terapeutického použitia a formulácií indolov znižujúcich krvný cukor.0012 JP 09 124632 sa týka prípravy benzoheterocyklických derivátov ako inhibítorov reduktázy.0013 W 0 01/32653 sa týka heterocyklických substituovaných pyrazolónov a ich použitia ako inhibítorov kinázy.0014 US 3,565,912 sa týka 5-nižší alkanoyl-Z,3-bis(p-metoxyfenyl)indolov a ich použitia pri liečbe zápalových ochorení.0015 JP 2001 122855 sa týka prípravy a aktivačného efektu indolov na receptor estrogénu.0016 W 0 01/30774 sa týka substituovaných indolov a ich použitia pri liečbe ochorení, prie beh ktorých Vyžaduje zvýšenú NFkB aktivitu.0017 US 5,912,260 sa týka derivátov indolu a benzimidazolu, z ktorých každý obsahuje v polohách 5 a 6 substituovanú amidovú skupinu. Tieto zlúčeniny sa opisujú ako vysoko účinne antagonisty gastrinu a/alebo CCK.0018 US 4,740,519 sa týka aromatických heterocyklických derivátov a ich použitia vo veterinámej alebo humármej terapii a v kozmetických formuláciách.0019 EP 0 987 250 sa týka derivátov kyseliny indoldikarboxylovej, ktoré v polohe 3 indolového skeletu majú aminokarbonylkarbonylovú skupinu. Tieto zlúčeniny sa opisujú ako sPLAg inhibítory.0020 W 0 99/28297 sa týka substituovaných indolov, ktoré sa prejavujú inhibičným účinkom trombínu.0021 EP 0 242 167 sa týka substituovaných heterocyklických karboxamidov a ich aktivity ako antagonistov leukotriénu.0022 W 0 01/47922 sa týka derivátov azaindolu a ich aktivity ako inhibítorov proteínkináz.0023 Dokument Hishmat et al., Boll. Chem. Farmaceutico (1999), 138(6), 259-266 sa týka syntézy farmakologicky aktívnych 2,6-difeny 1-lH-indolov. Biologické aktivita týchto zlúčenín sa testovala na protizápalové, ulcerogénne a spazmolytické účinky.0024 Dokument Fürstner et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34(6), 678-681 s názvom Titanium induced zipper reactions sa týka okrem iného syntézy substituovaných indolov. Indoly, ktore sa V ňom opisujú, sú substituované v polohe 3 indolového skeletu fenylom.0025 Dokument Roth a Lepke, Arch. Phannaz. 1972, 305(3), 159-171 sa týka syntézy derivátov indolu a karbazolu z a-hydroxyketónov a aromatických amínov. Poloha 3 indolových derivátov, ktoré sa v ňom opisujú, je nesubstituovaná alebo nesie metylovú alebo fenylovú skupinu.0026 Dokument Youngdale et al., J. Med. Chem. 1969, 12, 948-949 sa týka syntézy a protizápalovej aktivity 5-substituovaných 2,3-bis(metoxyfeny 1)indolov.0027 W 0 02/04425 a US 2002/0065418 opisujú deriváty benzimidazolu. Na základe ich inhibičnej aktivity voči vírusovej polymeráze sú tieto zlúčeniny účinné pri liečbe a prevencii infekcie vírusom hepatitídy C.0028 US 6,358,992 opisuje deriváty indolu a spôsob inhibície neoplázie, obzvlášť kanceróznych aprekanceróznych lézíí, pričom sa postihnutých buniek vystavia pôsobeniu uvedeným derivátom indolu.0029 Predmetom vynálezu je teda poskytnutie nového radu zlúčenín, ktoré majú zlepšenú inhibičnú aktivitu voči polymeráze HCV.0030 V prvom aspekte vynálezu sa poskytuje enantiomér, diastereoizomér alebo tautomér zlúčeniny reprezentovanej vzorcom IIA je O, S alebo NRI, kde R je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej H, (Cj.6)alky 1, prípadne substituovanýhalogénom, OR, SR alebo N(R)2, kde R a každé R je nezávisle H, (Cj.5)alkyl, (C 37)cykloalkyl, (Cjk)alkyl(C 37)cykloalky 1, (Ckgalkylaryl alebo (Cj.5)alkyl-Het, uvedený aryl alebo Het je prípadne substituovaný Rm alebo oba R sú spoločne s dusíkom, na ktorý sú pripojené, kovalentne viazané za tvorby 5, 6 alebo I-členného nasýteného heterocykluR 2 je vybrané z H, halogénu, R, ok, SR, Cook, SO 2 N(R 22)2, N(R 22)2, CON(R 22)2,NR 20 mm alebo NR 22 C(0)NR 22, kde R akaždé R je nezávisle H, (C 1.5)alkyl, haloalkyl,(C 26)alkenyl, (C 3.7)cykloa 1 kyl, (Cggalkinyl, (C 5.7)cyk 1 oalkenyl, 6- alebo IO-členný aryl alebo Het, uvedené R 2 a R 22 sú prípadne substituované R 20, alebo oba R 22 sú spoločne s dusíkom, na ktorý sú pripojené, viazané za tvorby 5-, 6- alebo 7-členného nasýteného heterocyklua) (Cjgalkylu alebo haloalkylu, (C 3.7)cykloalkylu, Cgqspirocykloalkylu, prípadne obsahujúceho l alebo 2 heteroatómy, (Czgalkenylu, (Cgýcykloalkentylu, (C 2.g)alkínylu, (Cj.6)alkyl(C 3.7)cyk 1 oalky 1 u, z ktorých všetky sú prípadne substítuované R 15b) OR, kde RW je H, (Cj 6)alkyl, (C 3.7)cykloalkyl alebo (Cj 5)alkyl(C 37)cykloalkyl, aryl,Het, (Cj 5 a 1 kyl)ary 1 alebo (Cj 5 alkyl)Het, uvedený alkyl, cykloalkyl, aryl, Het, (Cj.5 a 1 ky 1)aryl alebo (CMalkyDHet je prípadne substituovaný Km)(Cj 6 alkyl)Het je prípadne substituovaný K 150

MPK / Značky

MPK: A61K 31/381, C07D 409/00, C07D 403/00, A61K 31/4353, C07D 471/00, C07D 405/00, C07D 401/00, C07D 413/00, C07D 417/00, C07D 209/00, A61K 31/4402, A61K 31/403

Značky: inhibitory, hepatitidy, strukturou, polymerázy, vírusu, heterobicyklickou

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/92-e3074-inhibitory-polymerazy-virusu-hepatitidy-c-s-heterobicyklickou-strukturou.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Inhibítory polymerázy vírusu hepatitídy C s heterobicyklickou štruktúrou</a>

Podobne patenty