Nukleozidové fosfonáty a ich analógy na liečbu infekcií vírusom HPV

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka zlúčenín na použitie pri liečbe vírusových infekcií, najmä ľudského papilomavírusu.Ľudský papilomavírus (HPV) je jednou z najrozšírenejších pohlavne prenosných infekcií na svete. Existuje vyše 100 rôznych typov HPV, väčšina ktorých je neškodná. Existuje však asi 30 typov, ktoré sa rozširujú pohlavným stykom. Niektoré typy HPV spôsobujú genitálne bradavice, ktoré sa objavujú ako jednotlivé alebo zmnožené hrbolčeky v genitálne oblasti mužov a žien vrátane vagíny, krčka maternice, vuIvy (ženských vonkajších orgánov), penisu a rekta. Napriek tomu mnoho ľudí infikovaných HPV nemá žiadne symptómy.Zatiaľ čo väčšina podtypov HPV vedie k benígnym Iéziám, niektoré podtypy môžu viest k vážnejším léziám. Anogenitálne infekcie spôsobené HPV-16 a HPV-18,hoci sú menej bežné ako HPV-6 a HPV-11, sú najčastejšie spojené s prekanceróznymi léziami vcervikálnych a análnych tkanivách nazývanými dysplàzie. Pacienti s dyspláziami sú často asymptomatickí a ich Iézia sa často zistí len pri skríningu. Ak sa dysplázie vysokého stupňa neliečia, môžu sa transformovať na kancerózne tkanivá. Lézie nízkeho stupňa môžu spontánne regredovať, zatial čo iné môžu progredovať do Iézií vysokého stupňa. HPV-l 6 a HPV-18 sú najčastejšie spojené s dyspláziami, hoci sa s dyspláziami spája aj niekoľko ďalších transformujúcich podtypov HPV. Nedávne štúdie naznačujú, že až do 89 HIV pozitívnych homosexuálnych mužov môže byť infikovaných týmito vysokorizikovými podtypmi HPV. HIV pozitívni pacienti majú tiež zvýšenú pravdepodobnosť infikovania sa viacerými podtypmi HPV súčasne, čo je spojené svyšším rizikomGenitálne bradavice sú najbežnejšou pohlavne prenosnou chorobou na svete a sú najprevalentnejšie medzi ľuďmi vo veku 17 - 33 rokov. HPV-6 a HPV-11 sú zodpovedné za takmer 90 všetkých genitálnych bradavíc, ale sú zriedka spojenés neoplastickými výrastkami. Podľa organizácie American Social Health Associationje momentálne nakazených HPV najmenej 20 miliónov ľudí v USA, pričom ročne pribúda 5,5 milióna nových prípadov pohlavne prenosných HPV infekcií. Genitálne bradavice sú obyčajne vo forme nebolestivých svrbiacich hrbolčekov nachádzajúcich sa na genitáliách alebo v ich blízkosti, ale bez liečby môžu progredovať do väčších,výraznejšich výrastkov karñolového vzhľadu. Zhruba u dvoch tretín ľudí, ktorí majú pohlavný styk s osobou inñkovanou genitálnymi bradavicami, sa do troch mesiacov od styku vytvoria bradavice. Kspontánnej regresii pohlavných bradavíc dochádza u 10 - 20 prípadov genitálnych bradavíc. Ak však aj lézia regreduje, genitálne bradavice bežne recidivujú, pričom v 50 prípadov sa vyskytnú do jedného roka. Vzhľadom na nevzhľadné lézie je liečba genitálnych bradavíc bežná.Dôkazy z ostatných dvoch desaťročí viedli k všeobecnej akceptácii toho, že infekcia HPV je nutným, nie však postačujúcim predpokladom pre vznik rakoviny krčka maternice. Prítomnosť HPV pri rakovine krčka maternice sa odhaduje na 99,7 . Predpokladá sa, že pri rakovine konečníka existuje podobná súvislosť medzi infekciou HPV avznikom análnej dysplázie a rakoviny konečníka ako vprípade rakoviny krčka maternice. V jednej štúdii HIV negatívnych pacientov s rakovinou konečníka sa zistila infekcia HPV u 88 prípadov rakoviny konečníka. V USA sa v roku 2003 predpokladá 12 200 nových prípadov rakoviny krčka maternice a 4 100 úmrtí na rakovinu krčka maternice spolu so 4000 novými prípadmi rakoviny konečníka a 500 úmrtiamí na rakovinu konečníka. Hoci incidencia rakoviny krčka maternice za ostatné štyri desaťročiach vďaka rozsiahlemu skríningu klesala,incidencia rakoviny konečníka stúpa. Nárast incidencie rakoviny konečníka možno čiastočne pripísať HIV infekcii, keďže HIV pozitívni pacienti majú vyššiu incidenciu rakoviny konečníka ako bežná populácia. Kým rakovina konečníka má vbežnej populácii incidenciu 0,9 prípadu na 100 000 ludí, rakovina konečníka má incidenciu 35 prípadov na 100 000 v populácii homosexuálnych mužov a 70 - 100 prípadov na 100 000 v populácii HlV pozitívnych homosexuálnych mužov. Vzhľadom na vysokú prevalenciu análnej dysplázie medzi pacientmi intikovanými HlV avzhladom na rastúci trend rakoviny konečníka budú usmernenia USPHA/IDSA pre liečbu oportunistických infekcií u HlV pozitívnych pacientov na rok 2003 zahŕňaťusmernenia pre liečbu pacientov s diagnózou análnej dysplázie.Na HPV neexistuje žiadna známa liečba. Existujú liečby na genitálne bradavice, hoci tie často miznú aj bez liečenia. Spôsob liečby závisí od faktorov, ako je velkost aumiestnenie genitálnych bradavic. Medzi používané liečby patrí lmichimod krém, 20 antimitotický roztok podofylinu, 0,5 roztok podoñloxu, 5 5-fluóruracilový krém a kyselina trichlóroctová. Používanie podofylínu a podoñloxu sa neodporúča u tehotných žien, pretože sa absorbujú cez kožu a môžu spôsobiť vrodené poruchy. Ani používanie 5-fluóruracilového krému sa neodporúča utehotných žien. Malé genitálne bradavice možno fyzicky odstrániť zmrazením(kryochirurgicky). vypálením (elektroakustikou) alebo laserovou liečbou. Veľké bradavice, ktoré nezareagovali na inú liečbu, môže byt nutné odstrániť chirurgicky. Je známe, že genitálne bradavice sa po fyzickom odstránení vracajú. Vtakých prípadoch sa používala priama injekcia a-interferónu do týchto bradavic. d-lnterferónje však drahý a jeho použitie neznižuje mieru recidívy genitálnych bradavic.R. Snoeck, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2002, 3356 - 3361,hodnotil sériu acyklických nukleozidfosfonátových derivátov vsúvislosti sich schopnosťou inhibovať rast vírusu vakcínie vmonovrstvách epitelových buniek a najsilnejšie deriváty boli testované V organotypických kultúrach. K. A. Keith a kol.,Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2003, 2193 - 2198 hodnotili niekoľko nukleozidfosfonátov (analógov cidofoviru, adefoviru a tenofoviru) vsúvislosti s ich schopnosťou inhibovať replikáciu vírusu vakcínie alebo vírusu kravských kiahnlN. D. Christensen a kol., Antiviral Research 48 (2000), 131 - 142, testovali sériu nukleozidových analógov na in vivo aktivitu proti papilomavírusu a zistili, ženiektoré z nich majú silnú aktivitu.US 2003/0072814 publikuje lokálnu farmaceutickú kompozlciu na liečbu bradavic obsahujúcu ako aktívne zlúčeniny nukleozidfosfonáty aďalšie nukleozidové analógy, napriklad cyklopropyl-9-(2-fosfonylmetoxyetyl)-2,6 diaminopurín.Existuje teda nevyriešená potreba účinnej liečby HPV. Teraz sa prekvapujúcoobjavili zlúčeniny, ktoré túto potrebu uspokojujú a poskytujú aj ďalšie prínosy.vynález sa týka zlúčeniny vzorca IA na použitie pri liečbe infekciíetyl substituovaný skupinou C(O)0 R, kde R je metyl, etyl, n-propyl, ipropyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, 1-pentyl, 2-pentyl. 3-pentyl, 2-metyl-2-butyl, 3 metyl-Z-butyl, 3-metyl-1-butyl, 2-metyl-1-butyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2 metyl-2-pentyl, 3-metyI-2-pentyl, 4-metyI-2-pentyl, 3-metyl-3-pentyl, 2-metyI-3 pentyl, 2,3-dimetyl-2-butyl, 3,3-dimetyI-2-butyl, vinyl, alyl, cyklopentenyl, 5 hexenyl, etinyl alebo propargylpropyl substituovaný skupinou C(O)OR, kde R je aIkyI s 1 až 18 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 18 atómami uhlíka alebo alkinyl s 2 až 18 atómami uhlíka alebometyl substituovaný dvoma skupinami R 3, kde jedna skupina R 3 je -R 5 W° a druha skupina R 3 je C(O)OR R je aIkyI s 1 až 18 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 18 atómami uhlíka alebo alkinyl s 2 až 18 atómami uhlíka R 5 je metylén W 3 je fenyl

MPK / Značky

MPK: A61P 31/00, C07F 9/44, A61K 31/66

Značky: vírusom, nukleozidové, liečbu, analogy, infekcii, fosfonáty

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/91-e12407-nukleozidove-fosfonaty-a-ich-analogy-na-liecbu-infekcii-virusom-hpv.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Nukleozidové fosfonáty a ich analógy na liečbu infekcií vírusom HPV</a>

Podobne patenty