Proliečivá 2,4-pyrimidíndiamínových zlúčenín a ich použitie

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Táto prihláška si nárokuje prospech podľa 35 U.S.C. § 119(e) k predbežnej prihláške č. 60/645,424, podanej 19. januára 2005 a predbežnej prihláške č. 60/654,620, podanej 18. februára 2005.0002 Predkladaný vynález sa týka proliečiv biologicky aktívnych 2,4-pyrimidindiaminových zlúčenín, farmaceutických kompozícii, obsahujúcich tieto proliečivá a proliečiv akompozícií na použitie v rôznych súvislostiach, ako je liečba alebo prevencia rôznych0003 Sieťovanie Fc receptorov, ako je vysoko añnitný receptor pre IgE (FceRI) a/alebo vysoko afinitný receptor pre IgG (FcyRI), aktivuje signálnu kaskádu V žírnych bunkách,bazofiloch a ostatných imunitných bunkách, čo vedie k uvoľneniu chemických mediátorov zodpovedných za rad nežiaducich účinkov. Napríklad, takéto sieťovanie vedie k uvoľňovaniu preformovaných mediátorov anafylaktických hypersenzitívnych reakcií typu l (okamžite), ako je histamín, z miest ukladanie v granulách prostredníctvom degranulácie. Toto tiež vedie k syntéze a uvoľneniu iných mediátorov, zahrnujúcich leukotriény, prostaglandíny a faktory aktivácie doštičiek (PAF), ktore hrajú dôležitú úlohu vzápalových reakciách. Ďalšie mediátory, ktoré sú syntetizovane a uvoľňované po sieťovaní Fc receptorov zahrnujú cytokíny a oxid dusnatý.0004 Signálna kaskáda(y) aktivovaná(é) sieťovaním Fc receptorov, ako je FceRI a/alebo FcyRI, zahrnuje(ú) rad bunečných proteínov. Medzi najdôležitejšie intracelulárne propagátory signálov patria tyrozínkinázy. A dôležitou tyrozínkinázou, zapojenou do ciest prenosu signálov, spojená so sieťovaním receptorov FcsRI a/alebo FcyRl a taktiež ďalších kaskád transdukcie signálov, je Syk kináza (prehľad pozri Valent et al., 2002, Intl. J. Hematol. 75(4)257-362).0005 Mediátory, uvoľnené ako výsledok sieťovania receptorov FcsRI a FcyRI, sú zodpovedné alebo hrajú dôležitú úlohu pri mnohých nepriaznivých účinkoch. V poslednom časeboli opísané rôzne triedy 2,4-pyrimidíndiamínových zlúčenín, ktoré inhibujú signálnekaskády FcsRI a/alebo FcyRI aktoré majú veľký počet terapeutických použití. Pozri napríklad U.S. prihlášku prírastkového čísla 10/355,543 podanú 31. januára 2003 (US 2004/0029902 A 1), medzinárodnú prihlášku prírastkového čísla PCT/USO 3/03022 podanú 31. januára 2003 (W 0 03/063794), U.S. prihlášku prírastkového čísla 10/63 l,029 podanú 9. júla 2003 (US 2007/0060603), medzinárodnú prihlášku prírastkového čísla PCTfUS 03/24087 (W 0 2004/014382), U.S. prihlášku prírastkového čísla 10/903,263 podanú 30. júla 2004 (US 2005/0234049) a medzinárodnú prihlášku prírastkového čísla PCT/US 2004/24716 (W 0 2005/016893). I keď mnoho z týchto zlúčenín vykazuje vlastnosti dobrej biologickej dostupnosti, V niektorých prípadoch sa môže požadovať prispôsobenie ich rozpustnosti alebo inej vlastnosti tak, aby ich biologická dostupnosť špecifickýmicestami podania bola optimalizovaná.0006 Predkladaný vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorcaalebo farmaceutický prijateľnú soľ alebo hydrát, solvát alebo N-oxid zlúčeniny alebo soli.0007 Predkladaný vynález poskytuje proliečivá 2,4-pyrimidíndiamínových zlúčenín,ktoré majú nespočetné biologické účinky, a teda terapeutické použitie, kompozície obsahujúce tieto proliečivá, spôsoby a medziprodukty užitočné pri syntéze týchto proliečiv a spôsoby použitia týchto proliečiv v celom rade in vitro a in vivo súvislostí, vrátane liečby a/alebo prevencie ochorení sprostredkovaných, aspoň čiastočne, aktiváciou signálnych kaskád Fc receptora.0008 Opísané proliečivá všeobecne zahrnujú biologicky aktívnu 2,4-pyrimidíndiamínovú zlúčeninu, ktorá je substituovaná na atóme dusíka jednej alebo viacerých primárnych alebo sekundárnych amínových skupín proskupinou RP, ktorá sa metabolizuje alebo inak transformuje pri podmienkach použitia, za získania aktívneho 2,4-pyrimidíndiamínu. V niektorých uskutočneniach proskupinou RP je proskupina obsahujúca fosfor. V niektorýchuskutočneniach proskupina zahmuje skupinu alebo časť, ktorá sa metabolizuje pripodmienkach použitia, za získania nestabilného oL-hydroxymetylového, a-aminometylovéhoalebo a-tiometylového medziproduktu, ktorý je potom ďalej metabolizovaný in vivo, zazískania aktívneho 2,4-pyrimidíndia 1 nínoveho liečiva. V niektorých uskutočneniach proskupina zahmuje a-hydroxyalkylovú, a-aminoalkylovú alebo a-tioalkylovú časť, napríklad a-hydroxymetylovú, a-aminometylovú, a-tiometylovú časť, ktorá sa metabolizuje pri podmienkach použitia, za získania aktívneho 2,4-pyrimidíndiamínového liečiva.Napríklad, v niektorých uskutočneniach proskupinou R je skupina vzorca -CRdRd-ARÍ kde každá skupina Rd je, nezávisle od ostatných, zvolená zo súboru, ktorý tvorí vodík,kyanoskupina, prípadne substituovaný (Cl-CZO) alkyl, (Cl-CZO) perñuóralkyl, prípadne substituovaný (C 7-C 30) arylalkyl a prípadne substituovaný 6-30 členný heteroatylalkyl, kde každý prípadný substituent je, nezávisle od ostatných, zvolený zvodíka, alkylu, arylu,arylalkylu, heteroarylu a heteroalkylu, alebo, altematívne, dve skupiny R 4 tvoria, spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, cykloalkyl obsahujúci od 3 do 8 atómov uhlíka skupina A je zvolená z O, S a NRSO, kde skupina R 50 je zvolená z vodíka, alkylu, arylu,arylalkylu, heteroarylu, heteroarylalkylu a cykloheteroalkylu, alebo alternatívne je spojená s R 3, a spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria troj- až sedemčlenný kruh aR 3 predstavuje skupinu, ktorá môže byť metabolizovaná in vivo, za získania skupiny vzorca -CRdRd-AH, kde Rd a A majú už definovaný význam.0009 Identita skupiny R 3 nie je rozhodujúca, pod podmienkou, že môže byť metabolizovaná pri požadovaných podmienkach použitia, napríklad pri kyslých podmienkach nachádzajúcich sa vžalúdku a/alebo enzýmami nachádzajúcimi sa in vivo, za získania skupiny vzorca -CRdRd-AH, kde A a Rd majú už definovaný význam. Odbomíci si teda budú vedomí toho, že skupina R 3 môže zahrnovať prakticky akúkoľvek známu alebo neskôr objavenú chrániacu skupinu hydroxylovej, amínovej alebo tiolovej skupiny. Neobmedzujúce príklady vhodných chrániacich skupín možno nájsť napnk 1 ad v Protective Groups in Organic Synthesis, Greene Wuts, 2. vydanie, John Wiley Sons, New York, 19910010 V špecifickom uskutočnení, R 3 zahrnuje, spolu s A, éterovú, tioéterovú, silyléterovú, silyltioéterovú, esterovú, tioesterovú, amidovú, karbonátovú, tiokarbonátovú,karbamátovú, tiokarbamátovú alebo močovinovú väzbu, -OCH 2 SO 3 R, kde R je vodík, aJkyl,aryl, arylalkyl alebo soľ kovu (napríklad sodná, lítna, draselnà) -GCH 2 N(R 5 l)3 M, kde G je neprítomné, -OPO 3-, OSO 3- alebo -CO 2-, RS je vodík, alkyl, aryl, arylalkyl, cykloheteroalkyl alebo cykloheteroalkylalkyl a M- je protiión, zvyčajne ión halogénu alebo podobne(acetát, sulfát, fosfát, atdĺ). Špecifické príkladne uskutočnenia zahrnujú, avšak bez obme dzenia, proskupiny RP, v ktorých skupina R 3 je zvolená z RE -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRf a -SiRfRfRf, kde každá skupina Rf je, navzájom nezávisle, zvolená zvodíka, prípadne substítuovaného nižšieho alkylu, prípadne substítuovaného nižšieho heteroalkylu, prípadne substítuovaného nižšieho cykloalkylu, prípadne substítuovaného nižšieho heterocykloalkylu, prípadne substítuovaného (C 6-C 10) arylu, prípadne substítuovaného 5-10 členného heteroarylu, prípadne substítuovaného (C 7-C 18) arylalkylu a prípadne substítuovaného 6-18 členného heteroarylalkylu. V špecifickom uskutočnení je každá skupina Rf rovnaká.0011 Identita proskupiny (proskupín) R môže byť zvolená tak, aby upravila rozpustnosť v 0 vode a ďalšie Vlastnosti základnej aktívnej 2,4-pyrimidíndiamínovej zlúčeniny tak, aby bola optimalizovaná pre špecifický spôsob podávania. Môže byť tiež zvolená tak, aby došlo kodstráneniu v špecifických orgánoch a/alebo tkanivách vtele, napríklad vzažívacom trakte, krvi a/alebo sére, alebo prostredníctvom enzýmov nachádzajúcich sa v orgánoch, ako je pečeň.0012 V niektorých uskutočneniach, proskupiny RP, ktoré sú proskupinami obsahujúcimi fosfor, zahmujú fosfátové časti, ktoré môžu byť štiepené in vitro enzýmami, ako sú esterázy, lipázy a/alebo fosfatázy. Takéto enzýmy sú rozšírené v celom tele, a nachádzajú sa napríklad vžalúdku a tráviacom trakte, v krvi a/alebo sére a prakticky vo všetkých tkanivách a orgánoch. Takéto proskupiny R obsahujúce fosfátovú skupinu budú všeobecne zvyšovať rozpustnosť základnej aktívne 2,4-pyrimidíndíamínovej zlúčeniny vo vode, čo robí takéto proliečivá obsahujúce fosfátovú skupinu ideálne vhodnými pre spôsoby podávania, kde sa vyžaduje rozpustnosť vo vode, ako sú napríklad perorálne, bukálne, intravenózne, intramuskulárne a okuláme spôsoby podávania.0013 V niektorých uskutočneniach, každá proskupina R obsahujúca fosfátovú skupinu v proliečive je skupinou vzorca -(CRdR°)y-O-P(0)(OH)(OH), alebo jej soľou, kde R má už definovaný význam a y je celé číslo vrozsahu od 1 do 3, typicky 1 alebo 2. V jednom špecifickom uskutočnení je každá skupina R navzájom nezávisle zvolená z vodíka, substituovaného alebo nesubstituovaného nižšieho alkylu, substítuovaného alebo nesubstituovaného fenylu, substítuovaného alebo nesubstituovaného metylu asubstituovaněho alebo nesubstituovaného benzylu. V ďalšom špecifickom uskutočnení je každá skupina Rd navzájom nezávisle zvolená zvodíka a nesubstituovaného nižšieho alkylu. Špecifické príkladné proskupiny R obsahujúce fosfátovú skupinu zahmujú -CH 2-O-P(O)(OH)(OH) a -CH 2 CH 2-O-P(O)(OH)(OH) a/alebo zodpovedajúce soli.

MPK / Značky

MPK: C07F 9/00, A61P 37/00, C07D 498/00, A61K 31/5375, A61K 31/675

Značky: zlúčenín, 2,4-pyrimidíndiamínových, proliečivá, použitie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/90-e6897-prolieciva-24-pyrimidindiaminovych-zlucenin-a-ich-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Proliečivá 2,4-pyrimidíndiamínových zlúčenín a ich použitie</a>

Podobne patenty