Spôsob prípravy 14beta-hydroxy-bakatín III-1,14-uhličitanu

Je ešte 1 strana.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predkladaný vynález sa týka spôsobu prípravy 14 B-hydroxy-1,14-uhIičitan-bakatínu lll. Produkt získaný spôsobom podla predkladaného vynálezu sa môže použit na prípravu nových taxánových derivátov s protinadorovým účinkom.0002 Taxány sú jednou z najdôležitejších tried protinádorových látok vyvinutých v posledných rokoch. Paklitaxel je diterpénový komplex získaný z kôry Taxus brevifolía a považuje sa za hlavný liek na liečbu rakoviny. V súčasnosti sa vykonal rozsiahly výskum vzhľadom na nové taxánové deriváty majúce vynikajúci farrnakologický účinok a lepší farmakokinetický profil. špecifický prístup sa týka derivátov bakatínu lll rozlične modifikovaných vzhľadom na základnú štruktúru. Príklady uvedených zlúčenín sú reprezentované 14 B-hydroxylovými derivátmi bakatínu lll oplsanými v dokumentoch US 5705508, W 0 97/43291, W 0 96/36622. V súčasnosti sa 14 j 3-hydroxydeacetylbakatín lll 114-uhličitanové deriváty pripravujú vychádzajúc z prekurzorového 1413 hydroxy-deacetylbakatínu III, ktorý je prírodnou zlúčeninou, ktorá sa dá v malých množstvách získať extrakciou listov Taxus wallichiana, ako je uvedené v dokumente EP 559019. Pretrváva silná potreba nových spôsobov na ľahkú aefektívnu prípravu veľkých množstiev 14 B-hydroxyI-1,14 uhličitan-bakatínu lIl, a teda aj jeho derivátov.0003 Vsúčasnosti sa zistilo, že 14 B-hydroxyI-bakatín lll-1,14-uhličitan sa môže pripravit spôsobom, vychádzajúc z 13-ketobakatínu lIl, pričom táto zlúčenina sa dá jednoducho získat z 10 deacetylbakatlnu lll. ktorá sa oproti 14 B-hydro×y-bakatínu Ill, zas dá lahko izolovat vo velkých množstvách z listov Taxus baccata.0004 Preto sa vynález týka spôsobu prípravy 14 B-hydroxy-bakatín III-1,14-uhIičitanu, ktorý zahrnuje nasledovné krokys vhodnými bázami a oxidačnými činidlami za poskytnutia 7-Boc-13-keto-14-hydroxybakatínu lllc. redukciu ketónu v polohe 13 a odštiepenie ochrannej skupiny v polohe 7 alebo obrátene.0005 Východiskový 13-ketobakatín III je zvyčajne ochránený v polohe 7 vhodnou ochrannou skupinou, výhodne ňou je terc-butoxykarbonyl (Boc). Krok a) sa uskutočňuje opracovaním vhodnou bázou, najmä t-butoxidom draselným (t-BuOK) alebo bis(trimetyisiiyl)amidom draselným (KHMDS). Reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote - 40 až - 78 °C. vhodnými rozpúšťadlami pre túto reakciu sú étery, akým je napriklad tetrahydrofurán alebo dietyléter, najmä v zmesi s hexametylfosforamidom (HMPA) alebo l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1 H)pyrimidinónom (DMPU). Enolát sa potom opracuje oxidačným činidlom, akými sú oxaziridínové deriváty (najmä Nbenzénsulfonyl-fenyl oxaziridin, N-benzénsulfonyl m-nitrofenyl oxaziridin a gáforsulfonyloxaziridín) za poskytnutia v polohe 7-ochráneného derivátu 13-keto-14-hydroxy-bakatínu lll.0006 Krok b) sa potom uskutočňuje opracovaním karbonylačným činidlom (napríklad karbonyldiimidazolom alebo fosgenom) za podmienok zvyčajne opisaných v literatúre za poskytnutia 114-uhIičitanoveho derivátu. Reakcia sa môže konvenčne uskutočniť v inertných rozpúšťadlách, v prítomnosti bázy (výhodne pyridínu alebo trietylamínu), pri iteplote z rozsahu od 40 °C po izbovú teplotu. Reakcia sa môže uskutočniť jednak použitím čistého východiskového materiálu alebo na surovom produkte z predchádzajúceho kroku.0007 Redukcia karbonylu v polohe 13 sa v kroku c) jednoducho uskutoční s tetrabutylamónium bórhydridom v etanole pri teplote zvyčajne z rozsahu od - 20 do - 50 °C, a reakcia sa ukončí v priebehu 2 až 6 hodín. Reakcia sa môže taktiež uskutočniť v metanole, izopropanole alebo v zmesi metanolu a tetrahydrofuránu. Redukčné činidlo sa môže použit v stechiometrickom množstve, hoci sa výhodne používa nadbytok hydridu. Redukcia sa môže taktiež uskutočnit za pomoci iných hydridov, výhodne bórhydridu lítneho, bórhydridu sodného, triacetoxy-bórhydridu sodného, za podmienok známych v danej oblasti techniky.0008 Ochranná skupina v polohe 7 sa odstráni za podmienok závislých od použitej ochrannej skupiny. Napriklad, akje ochrannou skupinou v polohe 7 terc-butoxykarbonyl. môže sa úspešne použit hydrolýza s kyselinou mravčou.0009 Východiskový 13-ketobakatín IIl sa môže jednoducho pripraviť podľa jedného z dvoch nasledovných postupov.0010 10-Deacetyl-bakatín IIl sa selektivne oxiduje v polohe 13 ozónom za poskytnutia 13-keto-10 deacetyl bakatínu llI. Oxidácia sa môže uskutočniť v alkoholových alebo chlórovaných rozpúšťadlách, najmä v metanole alebo metylénchloride, pri teplote v rozsahu od - 78 do teploty miestnosti. 13-Keto-10-deacetyl-bakatín Ill sa potom regioselektívne acetyluje za poskytnutia 13 keto-bakatínu III.0011 Alternatívne sa 13-keto-bakatín Ill môže získat oxidáciou bakatínu III, buď prírodného alebo získateľného regioselektívnou acetyláciou 10-deacetylbakatínu III. Oxidácia sa môže uskutočniť ozónom alebo taktiež oxidom manganičitým v aprotických rozpúšťadlách, akými sú napríklad metylénchlorid. pri teplotách z rozsahu od 0 °C do 60 °C. ešte výhodnejšie pri teplote miestnosti. 0012 Spôsoby podľa predkladaného vynálezu sú zhrnuté v nasledovnej schéme0013 Nasledovné príklady ďalej objasňujú vynález.0014 Tu použité zátvorky predstavujú nasledovné0015 10-DeacetyI-bakatín III (3 g, 5 mmol) sa rozpustil v zmesi rozpúštadiel DCM-MeOH v pomere 11 (250 ml) a ochladil sa na teplotu - 78 °C. Prúd ozónu (1.4 g/ml) prebublával cez roztok. kým nevymizol východiskový materiál (2 hodiny). Prúd ozónu sa nahradil duslkom. Roztok sa potom opracoval dimetylsulñdom (1 ml) a pyridlnom (1 ml), rozpúšťadlo sa odparilo a surový produkt sa potom rozpustil v EtOAc (100 ml) a premyl sa 0,1 N HCI a ladom. Po odpareni rozpúšťadla sa získala zlúčenina z nadpisu V 90 výťažku.0016 Bakatín Ill (150 g, 0,25 mol) sa rozpustil v acetóne (1,43 l). V troch dieloch sa za silného miešania pridal komerčne dostupný oxid manganičitý (450 g). Po miešaní východiskový produkt.4 vymizol (4 hodiny), suspenzia sa prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo. Surový produkt sa suspendoval v EtOAc (100 m|) a refluxoval sa počas 1 hodiny, potom sa pridal c-Hex (100 ml). Zlúčenina z nadpisu sa získala z matečných lúhov po odparení rozpúšťadla vo forme bielej tuhej0017 Roztok 13-keto-bakatlnu III (1,1 g. 1,9 mmol) v metylénchloride (0,5 ml) sa rozpustilv telrachloride uhličitom (14 m|) pri teplote miestnosti. Za silného miešania sa potom pridal 1 metylimidazol (35 ml, 0,282 mmol) a B 0020 (1,026 g, 4,7 mmol). Roztok sa nadalej miešal pri teplote 20 °C v priebehu 18 hodin. Potom sa rozpúšťadlo nahradilo acetónom (5 ml), roztok sa vlial do vody (5 ml) a miešal sa cez noc. Zrazenina sa zozbierala na Büchnerovom lieviku, premyla sa npentánom a vysušila sa za poskytnutia 1,1 g zlúčeniny z nadpisu (1,78 mmol, 94 ).0018 Roztok 7-Boc-13-keto-bakatínu lll (0,65 g, 0,95 mmol) v zmesi rozpúšťadiel THF-DMPU v pomere 82 (10 ml) sa pridal k roztoku t-Bu 0 H (0,425 g, 3,79 mmol) v bezvodom THF (10 ml) za miešania pri teplote - 60 °C. Po 15 minútach sa pridal roztok gáforsulfonyloxaziridínu (2,63 mmol) v zmesi rozpúšťadiel THF-DMPU v pomere 82 (10 m|). Po vymiznutí východiskového materiálu (45 minút) sa reakcia stlmila ľadovou kyselinou octovou (0,4 ml) a zmes sa zriedila 10 -ným vodným NH.Cl al (25 ml). Organická vrstva sa premyla vodou, vysušila sa nad siranom sodným a odparila sa za zniženého tlaku. Produkt sa použil pre nasledujúci krok bez čistenia.0019 14-Hydroxy-7-Boc-13-ketobakatin III (2,0 g) a karbonyldiimidazol (0,65 g, 4,0 mmol) sa rozpustili v toluéne (11 ml) a zohrievali sa pri teplote 75 °C za miešania počas 90 minút. Roztok sa ochladil na teplotu miestnosti a opracoval sa 0,2 N HCI (5 ml). Organická vrstva sa zriedila pomocou EtOAc (15 ml), premyla sa vodou, vysušila sa a rozpúšťadlo sa odparilo. Zlúčenina z nadpisu sa získala pomocou bleskovej chromatografie (silikagél, zmes cHex/DCM/Etgo, 143,52,5) ako biela tuhá látka (0,87 g, 1,20 mmol, 82 na dva kroky).0020 Roztok 14 j 3-hydroxy-7-Boc-13-ketobakatín III 1,14-uhličitanu v THF (3 ml) sa pridal k roztoku tetrabutylamónium bórhydridu (1,29 g) v suchom metanole (11 m|) pri teplote - 50 °C pod inertnou atmosférou. Po 4 hodinách sa reakcia stlmila roztokom kyseliny citrónovej (1,5 g) vo vode (5 ml). Zmes sa extrahovala etylacetàtom. Organická fáza sa vysušila nad siranom horečnatým a odparila sa za zníženého tlaku. Surový produkt sa čistil pomocou stlpcovej chromatografie za poskytnutia 14 ñ-hydroxy-7-Boc-bakatin Ill 1,14-uhličltanu (68 ) a 13-epi-14 B-hydroxy-7-Boc-bakatin III 1,14 uhlićitanu (28 °/o) s výťažkom konverzie 70 .0021 97-ný roztok kyseliny mravčej (5 ml) sa pridal k roztoku 14 B-hydro×y -7-Boc-bakatín lll 1,14-uhličltanu (0,50 g, 0,68 mol) v dichlórmetáne (3 m|) pri teplote - 8 °C. Reakcia sa udržiavala pri miešani 5 dní, potom sa neutralizovala 2 N amoniakom. Organická fáza sa extrahovala

MPK / Značky

MPK: C07D 305/00, A61K 31/335

Značky: 14beta-hydroxy-bakatín, spôsob, iii-1,14-uhličitanu, přípravy

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/9-e7499-sposob-pripravy-14beta-hydroxy-bakatin-iii-114-uhlicitanu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob prípravy 14beta-hydroxy-bakatín III-1,14-uhličitanu</a>

Podobne patenty