Bis-(monoetanolamín) kyseliny 3′-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylfenyl)-1,5-dihydro-3-metyl-5-oxo-4H-pyrazol-4- ylidén]hydrazino]-2′-hydroxy-[1,1'-bifenyl]-3-karboxylovej

Číslo patentu: E 7231

Dátum: 21.05.2003

Autor: Moore Stephen

Je ešte 1 strana.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Vynález sa týka zlepšeneho trombopoetlnového (v tomto texte TPO) mimetika,bis-(monoetanolamín)-ovej soli kyseliny 3-(2 Z)-1-(3,4-dimetyIfenyl)-1,5-dihydro-3-metyI-5-oxo 4 H-pyrazoI-4-yIidénhydrazino-2-hydroxy-1,1-bifenylj-S-karboxylovej. Uvedená zlúčenina má štruktúrny vzorec l0002 Zlúčenina podľa predloženého vynálezu je prospešné ako agonista TPO receptora, najmä na použití pri zvyšovanie produkcie krvných doštičiek, Podrobný opis vynglezu0003 Kyselina 34 N-1-(3,4-dimetylfenylj-S-metyl-S-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidénhydrazinej-Zhydroxybifenyi-S-karboxylová je zlúčenina, ktorá je opísaná a nárokovaná spolu s jej farmaceutický pripustnými soľami, hydrátmi, solvátmi aestermi, ako prospešná ako agonista TPO receptora,najmä na použitie pri zvyšovaní produkcie krvných doštičiek a osobitne na použitie na liečenie trombocytopénie, nie je v medzinárodnej prihláške PCT/US 01/16863, ktorá má dátum medzinárodného podania 24. máj 2001 medzinárodnom zverejnení ćíslo W 0 01/8945 s dátumom zverejnenia 29. november 2001 medzinárodnej prihláške číslo PCT/US 01/16863, špecificky opísaná forma soli pre žiadnu z tu opísaných zlúčenín.0004 Teraz sa neočakávanie zistilo, že bis-(monoetanolamln)-ová soľ kyseliny 3-(2 Z)-1-(3,4 dimetylfenyD-t,5-dihydro-3-rnetyI-5-oxo-4 H-pyrazoI-4-ylidénhydrazino-2-hydro×y-1,1 blfenyI-3 karboxylovej má početné výhody oproti voľnej kyseline. Voľná kyselina je zle rozpustná vo vode(okolo 5 mikrogramov na mililiter). Zlá rozpustnost vo vode nepriaznivo vplýva na možnost formulácie voľnej kyseliny do farmaceutických dávkových foriem a znižuje biologickú dostupnosť uvedenej zlúčeniny in vivo.0005 Zatiaľ čo voľná kyselina je vysoko užitočná ako agonista TPO receptora, najmä na použitie na zvyšovanie produkcie krvných doštičiek a najmä na liečbe trombocytopénie. uvedená bis-(monoetanolamin)-ová sol kyseliny 3-(2 Z)-1-(3,4-dimetylfenyl)-1,5-dihydro-3-metyl-5-oxo-4 H-pyrazol-4 ylidénhydrazinoj-Z-hydroxy-j 11 Ľbifenylj-S-karboxylovej má ďalšie výhody, ako je zvýšená rozpuslnost a biologická dostupnosť.0006 Zlúćenina podľa tohto vynálezu, bis-(monoetanolamin) kyseliny 3-(2 Z)-1-(3,4-dimetylfenyl)1 ,5-dihydro-3-metyl-5-oxo-4 H-pyrazol-4-ylidénhydrazino-2-hydroxy-1 ,1-bltenyl-3-karbo×ylovej (v ďalšom aktívna zIožka) je užitoćná ako agonista TPO receptora, najmä na použitie pri zvyšovaní produkcie krvných doštičiek a najmä pri použitl na Iiećebnie trombocylopénie. Uvedenú aktívnu zložku na použitie na liečenie trombocytopénie možno podávať v bežnej dávkovej forme,pripravenej kombináciou účinnej zložky s bežným farmaceutický prípustným nosičom alebo riedidlom, v zhode s bežnými technikami, ktoré sú známe odborníkom v tejto oblasti, napriklad takými, aké sa opisujú v medzinárodnej prihláške PCT/US 01/16863. Spôsob podávania môže bytperorálny, parenterálny, alebo topikálny, Výraz parenterálny, ako sa tu používa zahŕňa intravenózne, intramuskulárne, subkutánne, intranazálne, intrarektálne, intravaginálne alebo intraperitoneálne podávanie. Perorálne podávanie je vo všeobecnosti výhodné.0008 Dávky teraz predkladanej účinnej zložky vo farmaceutickej dávkovej jednotke, ako je opisané vyššie, budú účinné, netoxické množstvá, výhodne vybrané z rozmedzia 0.001 až 100 mg/kg celkovej telesnej hmotnosti, výhodne z rozmedzia 0,001 až 50 mg/kg. Keď sa účinná zložka použije na liečenie pacienta-človeka, ktorý potrebuje TPO mimetikum, vybraná dávka sa podáva výhodne od 1 po 6 krát denne, perorálne alebo parenterálne. Výhodné formy parenterálneho podávania zahŕňajú topikálne, rektálne, transdermálne, injekčne alebo infúziou. Perorálne dávková jednotky na humánne podávanie výhodne obsahujú od 0,05 do 3500 mg účinnej zložky. najvýhodnejšie od 0,5 do 1000 mg účinnej zložky. Perorálne podávanie. v ktorom sa podávajú nižšie dávky je výhodné. Parenterálne podávanie, pri vysokých dávkach, možno použiť, ak sú pre pacienta bezpečné a vhodné. Hore uvedené dávkovania sa vzťahujú na výhodné množstvá účinnej zložky, vyjadrené ako volná kyselina.0009 Odborník v tejto oblasti vie, že optimálne množstvo a režim podávania jednotlivých dávok účinnej zložky budú určované podstatou a rozsahom stavu, ktorý sa ma liečiť, formou, spôsobom a miestom podávania a jednotlivým liečeným pacientom a že optimálne dávkovanie možno určiť bežnými spôsobmi. Odborníkom v tejto oblasti je zrejmé, že optimálny spôsob liečby, to znamená počet dávok účinnej zložky na deň pre určený počet dní môže stanoviť odborník v tejto oblasti s využitím testov bežných spôsobov liečby.0010 Všeobecne možno uviest, že zlúčenina podla tohto vynálezu sa pripraví rozpustenim voľnej kyseliny, kyseliny 3-(2 Z)-1-(3,4-dimetyIfenyI)-1,5-dihydro-3-metyI-5-oxo-4 H-pyrazoI-4-ylidénhydrazino-2-hydroxy-1,1-bifenyl-3-karboxylovej vo vhodnom organickom rozpúšťadle, výhodne v tetrahydrofuráne (ďalej THF) alebo v zmesi etanol/IMS (priemyslový metylovaný lieh),prefiltrovaním výslednej zmesi na odstránenie nečistôt, potom pridaním tohto roztoku do roztoku dvoch alebo viacerých ekvivalentov etanolamínu v organickom rozpúšťadle, výhodne v rozpúštadle miešateľnom s vodou, ktoré môže obsahovať odmerané množstvo vody, výhodne do 5 objemov vody vzhladom na objem voľnej kyseliny. Zlúčenina podľa tohto vynálezu sa odfiltruje a vysuši,napríklad pri znlženom tlaku alebo na vzduchu pri zvýšenej teplote.0011 Etanolamín, 99 °/o-ný, bol dodaný od Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Viñsconsin. 0012 Tetrahydrofurán (THF) a priemyslový metylovaný lieh 74 O.P. (IMS) boli dodané BDH Laboratory Supplies, Poole, Anglicko.0013 Nasledujúce príklady bližšie objasňujú vynález.-3 0015 Kyselina 3-(22)-1-(3,4-dimetylfenyl)-1,5-dihydro-3-metyl-5-oxo-4 H-pyrazol-4-ylidénjhydrazino-2-hydroxy-1,1-bifenylj-3-karboxylová (1 g surovej oranžovej tuhej látky) v 16,75 ml THF sa miešala pri približne 30 °C. Zvolna sa pridala voda (2,0 ml), pričom sa teplota udržiavala na viac ako 28 °C. Po skončení pridávania sa teplota opät upravila na 30 °C a roztok sa filtroval cez vložku zo sklených vláken (2 x Whatman GPC filtre), aby sa odstránil časticový materiál. Filter sa premyl s THF (2,0 ml), ktorý sa pridal k filtrátu. Filtrát sa nechal vychladnúť na teplotu miestnosti. V IMS (26 ml) sa rozpustil etanolamín (0,342 g, 2,35 molekvivalentov) a roztok sa miešal v ochrannej atmosfére dusíka pri teplote miestnosti. Filtrát obsahujúci voľnú kyselinu sa v priebehu 20 až 30 minút pridával do roztoku etanolamínu. Výsledná tmavočervená suspenzia sa 3 hodiny miešala a tuhá látka sa izolovala odfiltrovanlm a sušila pri 50 °C pri zníženom tlaku cez noc, čím sa získalo 1,22 g (96 ) v nadpise uvedenej zlúčeniny.(d, 2 H), 8,13 (s, 1 H), 13,8 (br. s, nemerateľné, superponované na rezonanciu TFA) a signály pre THF 1,76 (m) a 3,60 (prekryté signálom etanolaminu) integrujúci pri 1,05 hmotn. a pre etanol 1,06 (t) a 3,44 (q) integrujúci pri 1,3 hmotn.0017 Kyselina 3-(22)-1-(3,4-dimetylfenyI)-1,5-dihydro-3-metyl-5-oxo-4 H-pyrazol-4-ylidénjhydrazino-2-hydroxy-1,1-bifenylj-S-karboxylová, 8 g surovej oranžovej tuhej látky sa rozpustilo pri teplote miestnosti v THF (240 ml) v 500 ml trojhrdlovej banke s okrúhlym dnom pod ochrannou atmosférou plynného dusíka. Do roztoku sa striekačkou v priebehu 5 minút pridával etanolamín (2,2 ml, 2,2 molekvivalentov). Výsledná tmavočervená suspenzia sa 1,5 hodiny miešala pri teplote miestnosti a tuhý podiel sa izolovai odfiltrovaním, premytím s THF (16 ml x 2) a sušením pri 50 °C vo vákuovej sušiarni cez noc, čím sa získalo 10,37 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (viac ako je kvantitatívny výťažok v dôsledku prítomnosti zvyškov rozpúštadla o približne 2,4 hmotn. THF podľa stanovenia NMR analýzou, inak záznam spektier podobný ako v Priklade 1).0018 Kyselina 3-(2 Z)-1-(3,4-dimetyIfenyI)-1,5-dihydro-3-metyl-5-oxo-4 H-pyrazol-4-ylidénjhydrazino-2-hydroxy-1,1-bifenyl-3-karboxylová, 8 g surovej tuhej látky sa suspendovalo pri teplote miestnosti v etanole (800 ml) v ochrannej atmosfére dusíka. Striekačkou sa v priebehu 5 minút zvoľna pridával etanolamín (2,2 ml, 2 molekvivalenty). Výsledná tmavočervená suspenzia sa 45 hodin miešala pri teplote miestnosti a potom sa tuhý podiel izolovai filtráciou, premyl etanolom (10 ml x 2) a sušil v vákuovej sušiarni cez noc, ćlm sa získalo 9,83 g (96-ný výťažok) v nadpise uvedenej zlúčeniny. NMR podobná akoje uvedena v Priklade 1 obsah etanolu 1,3 hmotn., ale THF prítomný nebol.0019 Kyselina 3-(2 Z)-1-(3,4-dimetylfenyI)-1,5-dihydro-3-metyl-s-oxo-4 H-pyrazol-4-ylidénhydrazino-2-hydroxy-1,1-bifenyl-3-karboxylová (259,0 g) sa rozmiešala v THF (4660 ml) pri teplote miestnosti a miešala do úplného rozpustenia kyseliny. Roztok sa prefiltroval a reakčná nádoba sacez filter premyla ďalším THF (520 ml) (Spojené filtráty roztok 1). 0020 Medzitým sa ďalšia reakčná nádoba s horným miešadlom upravila na atmosférickúdestiláciu. Do reaktora sa nasadil |MS 74 O.P. (7770 ml) a potom etanolamín (354 ml). Roztok saintenzívne miešal a zahrieval kým nezačal destilovat (teplota varu 76 - 77 °C).0021 Roztok 1 sa prelial do deliaceho Iievika spojeného s uvedenou reakčnou nádobou. Ked obsah reakčnej nádoby začal destilovat ustálenou rýchlosťou (cca 50 ml destilátu sa odobralo), z deliaceho Iievika sa rovnakou rýchlosťou pridával roztok 1, alebo o niečo pomalšie ako bola rýchlosť destilácie. Na konci pridávania sa deliaci Iievik premyl IMS (260 ml x 2), aby sa zabezpečilo, že všetka volná kyselina sa spláchla do reakčnej zmesi. Aparatúra sa potom upravila na zahrievanie pri teplote varu pod spátným chladičom a tmavočervená suspenzia sa zahrievala 30 minút pri teplote varu pod spätným chladičom a v ochrannej atmosfére dusíka.D 022 Suspenzia sa za stáleho miešania a v ochrannej atmosfére dusíka nechala zvolna cez noc vychladnút na teplotu miestnosti (cca 20 °C). výťažok produktu bol 323,9 g (98-ný výťažok). Obsah zvyškových rozpúštadiel (GCS) bol 0,05 THF, 0,12 etanolu. 0023 V nadpise uvedená Iúčenina poskytla NMR a IR spektrá v podstate rovnaké, aké sú uvedené v Príklade 1, navyše iba s prítomnosťou stôp rozpúšťadiel.0024 Rozpustnost voľnej kyseliny 3-(2 Z)-1-(3,4-dimetylfenyl)-1,5-dihydro-3-metyI-5-oxo-4 Hpyrazol-4-ylidénhydrazino-2-hydroxy-1,1-bifenyl-3-karboxylovej (Zlúčenina A) a tejto kyseliny vo forme solí s bis-(monoetanolamínom) (Zlúčenina B) sa stanovovala v troch rôznych systémoch vo vode, v 0,1 M roztoku HCI a v metanole. Získané údaje sú zhrnuté v Tabulke 1 dole.0025 Predložený vynález zahŕňa fannaceutické prostriedky, ktoré obsahujú bis~(monoetanoIamín) kyseliny 3-(2 Z)-1-(3,4-dimetylfenyl)-1,5-dihydro-3-metyl-5-oxo-4 H-pyrazol-4-ylidénhydrazino-2 hydroxy-1,1-bifenyI-3-karboxylovej ako účinnú zložku v spojeni s farrnaceuticky prípustným nosičom alebo riedidlom. Zlúčeninu podľa tohto vynálezu možno podávať perorálnym alebo parenterálnym spôsobom podávania a môže byt formulovaná v dávkových formách vhodných na každý zo spôsobov podávania vrátane kapsúl, tabliet, piluliek, práškov a granulátov. V uvedených dávkových formách je účinná zložka zmiešaná s najmenej jedným inertným riedidlom. Uvedené perorálne formy môžu obsahovať tiež dalšie látky, ako je bežná prax, iné ako inertné riedidlá,napríklad Iubrikátory, klzné látky a antioxidanty. V pripade kapsúl, tabliet a piluliek môžu dávkové formy obsahovat tiež tlmiace látky (pufry). Tablety a pilulky možno ďalej pripraviť ako prostriedky s riadeným uvoľňovanim účinnej látky.0026 V príprave liekov podla predloženého vynálezu na parenterálne podávanie sú zahrnuté sterilné vodné roztoky, hoci možno používat aj nevodné suspenzie alebo emulzie. Dávkové formy môžu tiež obsahovat adjuvanty ako su konzervačné, zmáčacíe, osmotické, tlmiace, emulgaćné a dispergačné pomocné látky. Môžu sa sterilizovaľ, napríklad filtráciou filtrom zadržiavajúcim baktérie, zahrnutim sterilizačných látok do kompozícii, ožarovaním kompozícii alebo zahrievanim kompozícii.0027 Nasledujúce Príklady ďalej objasñujú farmaceutické kompozicie, ktoré sú významnou čitou predloženého vynálezu.

MPK / Značky

MPK: C07D 231/00, A61P 7/00, A61K 31/4152

Značky: kyseliny, ylidén]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-bifenyl]-3-karboxylovej, 3'-[(2z)-[1-(3,4-dimetylfenyl)-1,5-dihydro-3-metyl-5-oxo-4h-pyrazol-4, bis-(monoetanolamín

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/9-e7231-bis-monoetanolamin-kyseliny-3-2z-1-34-dimetylfenyl-15-dihydro-3-metyl-5-oxo-4h-pyrazol-4-ylidenhydrazino-2-hydroxy-11-bifenyl-3-karboxylovej.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Bis-(monoetanolamín) kyseliny 3&#8242;-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylfenyl)-1,5-dihydro-3-metyl-5-oxo-4H-pyrazol-4- ylidén]hydrazino]-2&#8242;-hydroxy-[1,1'-bifenyl]-3-karboxylovej</a>

Podobne patenty