Spôsob syntézy perindoprilu a jeho farmaceuticky prijateľných solí

Číslo patentu: E 282

Dátum: 29.08.2003

Autori: Lecouve Jean-pierre, Dubuffet Thierry

Je ešte 1 strana.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Spôsob syntézy perindoprilu a jeho farmaceutický prijateľných solí0001 Vynález sa týka spôsobu priemyselnej syntézy perindoprilu vzorca Ia jeho farmaceutický prijateľných solí.0002 Perindopril, ako aj jeho farmaceutický prijateľné soli, hlavne jeho soľ sterc-buty 1 amínom, majú zaujímavé farmakologické vlastnosti.Ich základnou vlastnosťou je inhibicia enzýmu konvertujúceho angiotenzín I (alebo kíninázy H), čo umožňuje jednak zabraňovať transformácii dekapeptidu angiotenzínu I na oktapeptíd angiotenzín II (vazokonstriktor) a na druhej strane brániť degradácii bradykininuTieto dve pôsobenia prispievajú kpriaznivým účinkom perindoprilu pri kardiovaskulámych ochoreniach, hlavne arteriálnej hypertenzii a srdcovej nedostatočnosti.0003 Perindopril, jeho príprava a použitie vterapii boli opísané veurópskom patente EP 0 049 658.0004 Vzhľadom na farmaceutický význam tejto zlúčeniny bolo dôležité môcť knej dôjsť účirmým procesom priemyselnej syntézy, ľahko upraviteľným na priemyselne meradlo,vedúcim k perindoprilu s dobrým výťažkom a vynikajúcou čistotou, z lacných surovín.Patent EP O 308 341 opisuje priemyselnú syntézu perindoprilu kondenzáciou benzylesteru kyseliny (ZS, 3 aS, 7 aS)-oktahydroindol-Z-karboxylovej setylesterom N-(S)-l-karboxybutyl-(S)-alaninu s následným odstránením ochrannej skupiny z karboxylovej skupiny heterocyklu katalytickou hydrogenáciou.0005 Prihlasovateľ teraz vyvinul nový spôsob syntézy perindoprilu.0006 Konkrétne sa vynález týka spôsobu priemyselnej syntézy perindoprilu a jeho farmaceuticky prijateľných solí, charakterizovaného tým, že sa nechá reagovať zlúčeninag COzR (II) kde R 1 predstavuje benzylovú skupinu alebo lineámu alebo rozvetvenú (Cľcó) alkylovú skupinu, so zlúčeninou vzorca III v konfigurácii S ikde X predstavuje atóm halogénu a R 2 predstavuje ochrannú skupinu amínoskupiny,v prítomnosti bázy, čím sa po odstránení ochrannej skupiny z arninoskupiny získa zlúčenina vzorca IVkde R 1 má vyššie uvedený význam,ktorá sa uvedie do reakcie s 2-oxopentanoátom etylnatým pod tlakom vodíka vprítomnosti platiny na uhlíza vzniku zlúčeniny vzorca Vkde R. má vyššie uvedený význam, z ktorej sa odstránením ochrannej skupiny získa zlúčenina vzorca I.0007 Medzi ochrannými skupinami pre aminoskupinu, použiteľnými v spôsobe podľa vynálezu, je možne ako neobmedzujúce príklady menovať skupinu terc-butyloxykarbonylovú,benzyloxykarbonylovú a benzylovú.0008 R 1 predstavuje prednostne benzylovú skupinu. Vtom prípade je ochrannou skupinou aminoskupíny prednostne skupina terc-butyloxykarbonylová.0009 Medzi bázami, použiteľnými v reakcii medzi zlúčeninami vzorcov II a Ill, je možné ako neobmedzujúce príklady menovať organické amíny, ako je trietylamín, pyridín, N-metylmorfolín alebo diizopropyletylamin, a minerálne bázy, ako je NaOH, KOH, NazCOg., K 2 C 03,NaHCO 3 alebo KHCO 3.0010 Reakcia medzi zlúčeninou vzorca IV a Z-oxopentanoátom etylnatým sa prednostneuskutočňuje vetylacetáte, kyseline octovej alebo valkoholickom rozpúšťadle pri0011 Do reaktora sa predloží 200 g benzyl-(2 S)-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1 H-indo 1-2-karboxylátu, 1,5 l dichlórmetánu, potom sa teplota reakčnej zmesi uvedie na O °C a pridá sa 107 ml trietylaminu a potom 162 g (2.S)-2-Uerc-butyloXykarbOnyD-amino-propionylchloridu. Zmes sapotom uvedie na teplotu miestnosti. Po 1 h miešania pri tejto teplote sa reakčná zmes premyjevodou a potom zriedeným roztokom kyseliny octovej. Takto získaný roztok benzyl-(2 S)-l-(2 S)-2-(Ierc-butyloxykarbonyD-amino-propionylł-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1 H-indol-2-kar boxylátu sa použije ako taký V nasledujúcom stupni.0012 Do reaktora sa predloží roztok získaný vpredchádzajúcom stupni a pridá sa 133 g kyseliny triíluóroctovej. Po 1,5 h miešania pri teplote miestnosti sa zmes premyje vodou apotom nasýteným roztokom bikarbonátu sodného a odparia sa rozpúšťadlá, čím sa získa benzyl(2 S)-l-(2 S)-2-arninopropionyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-lH-indol-Z-karboxylát.0013 Do hydrogenátora sa vloží 200 g zlúčeniny získanej v predchádzajúcom stupni a 88 g 2-oxopentanoátu etylnatého v roztoku v etylacetáte a potom 5 g 10 Pt/C. Hydrogenuje sa za atmosférického tlaku pri 40 °C až do spotrebovanía teoretického rrmožstva vodika.Katalyzátor sa odstráni ñltráciou, zmes sa ochladí na 0 až 5 °C a získaný pevný podiel sa odfiltruje, koláč sa premyje a vysuší do konštantnej hmotnosti.Získa sa tak benzyl-(ZS, 3 aS, 7 aS)-l-2 S)-2-(lS)-l-(etoxykarbonyl)-butylamino-propionyl-oktahydro-1 H-indol-Z-karboxylát s výťažkom 85 .0014 Do hydrogenátora sa vloží 200 g zlúčeniny získanej V predchádzajúcom stupni v roztoku v etanole a potom 5 g 10 Pt/C. Hydrogenuje sa za atmosférického tlaku pri 30 °C až do spotrebovania teoretického množstva vodika.Katalyzátor sa odstráni Íiltráciou a potom sa odparí rozpúšťadlo.Získa sa tak kyselina (ZS, 3 aS, 7 a.S)-1-(2 S)-2 ~(1 S)-1-(etoxykarbonyl)-butylamino-propionyl-oktahydro-lH-indol-2-karboxylová s výťažkom 85 .Stupeň E. Sol terc-buľyłamĺnu skyselínou (ZS, 3 aS, 7 aó)-1-2 S)-2-(1 S)-1 ~(et 0 xykarbanyl)-bulylamind-prapíonyl)-okmhydro-IH-indol-Z-karboxylovou 0015 Zlúčenina získaná v predchádzajúcom stupni (200 g) sa uvedie do roztoku v 2,8 lacetonitrilu a potom sa pridá 40 g rerc-butylamínu a 0,4 l etylacetátu.

MPK / Značky

MPK: C07D 209/00, C07K 5/00

Značky: spôsob, farmaceutický, perindoprilu, prijateľných, solí, syntézy

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/9-e282-sposob-syntezy-perindoprilu-a-jeho-farmaceuticky-prijatelnych-soli.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob syntézy perindoprilu a jeho farmaceuticky prijateľných solí</a>

Podobne patenty