Kombinácia centrálne pôsobiaceho analgetika a protizápalového selektívneho inhibítora cyklooxygenázy-2 na liečbu zápalu a bolesti vo veterinárnej oblasti

Číslo patentu: E 17248

Dátum: 17.02.2011

Autori: Formenti Andrea, Formenti Filippo

Je ešte 1 strana.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predkladaný vynález sa týka veterinárnych farmaceutických prípravkov na liečbu bolesti a zápalu,obsahujúcich kombináciu0002 Vďaka pokroku vo veterinárnej medicíne, správne diéte, zlepšeniam v hygienických podmienkach a väčšej pozornosti, ktorá sa im venuje, sa priemerná d žka života, predovšetkým domácich miláčikov,podstatne zvýšila s tým výsledkom, že udalosti, keď zvieratá pociťujú bolest, sa znásobili.0003 Napriklad súčasná dĺžka života psa alebo mačky, o ktoré je dobre postarané, je najmenej 15 rokov. Nevyhnutne každé zviera sa postupne stáva s vekom viac náchylné na zdravotné problémy. Problémy spojené so starnutlm sú často spojené s viac alebo menej intenzívnou manifestáciou bolesti,ktorá, ak sa podcenl alebo zanedbá, má nežiaduce účinky na kvalitu života aj zvieraťa, aj jeho majiteľa. Rastúca pozornosť majiteľa venovaná svojim zvieratám redukuje pokiaľ možno nástup a symptómy korelujúce s množstvom porúch, či už sú spojené s normálnym postupom starnutia, alebo sú výsledkom environmentálnych vplyvov postihujúcich zvieratá v ich každodennom živote.0004 Zvieratá môžu trpieť poruchami zahŕňajúcimi všetky orgány a systémy, t. j. aj mäkké tkanivá(svalový systém, tráviaci systém, reprodukčný systém, dýchací systém, močový systém, krycl systém,nervový systém, očný a sluchový systém), aj tvrdé tkaniva (kostru). Poruchy môže byť viac alebo menej charakterizované zápalovými procesmi, ale vždy zahŕňajú viac alebo menej intenzívnu bolesť.0005 Jedna z najbežnejšlch porúch, ktorá sa môže objaviť aj u mladých, aj starších zvierat, je ochorenie kĺbov, ktoré môže postihnúť každý klb. Ochorenia kĺbov, ktoré postihujú zvieratá, môžu byť degeneratlvne(osteoartritída) alebo zápalové (artritída), ktoré sú obidve charakteristické progreslvnym zhoršovaním bolestivých symptómov a chronickým zápalovým stavom alebo akútnymi atakmi.0006 Zatiaľ čo prítomnosť osteoartritldy/artritídy u starších zvierat v dôsledku senility je normálna,zvyšujúce sa nadsadené výberové kritériá navrhnuté na zdôraznenie niektorých charakteristík plemena viedli k objaveniu sa degeneratívneho ochorenia kĺbov aj u mladých zvierat. To je prípad dysplázie bedrového klbu u psov. Dysplázia bedrového klbu je dedičná porucha, ktorá spôsobuje abnormálnu polohu bedrového kĺbu a progresívne zhoršovanie symptómov osteoartritldy, ktoré sa skoro objavia. U mladých psov sa nástup ochorenia obyčajne manifestuje bolesťou zadných končatín a následnou redukciou vo fyzickej aktivite (functio laesa). Tieto psíky majú ťažkosti so vstávaním, chodením hore po schodoch a behanlm a často majú trhavú chôdzu, atď.0007 Psi, rovnako ako ľudia, môžu tiež trpieť poruchami chrbtice. Napríklad morfologickými charakteristikami baseta, ktoré sa vyvíjali výberom tak, aby pes mohol loviť v norách, sa jeho chrbtica stala zraniteľná so značnými symptómami bolesti.0008 Bolesť, či akútna, alebo chronická, predstavuje jednu z hlavných príčin zhoršenia kvality života pre zvieratá, ako aj ľudí.0009 Spoznanie jej vážnosti a dopadu na život zvieraťa znamená schopnosť navrhnúť najvhodnejšiu liečbu a zmiemením jeho trápenia zabezpečiť jeho celkové blaho. Bolesť sa musí liečiť u zvierat najprv na jej elimináciu ako symptómu a potom kvôli jej nežiaducim účinkom na celé telo (redukcia stravy a príjmu tekutín, spôsobenie agresie alebo depresie, redukcia mobility, propagácia ankylózy, svalová atrofia a redukovaná gastrointestinálna aktivita, oneskorenie a ohrozenie procesu uzdravovania tela, atd.). Bolest sa môže manifestovať ako jediný symptóm alebo ako dôsledok akútneho, alebo chronického zápalového stavu. Pôsobenie na obidva symptómy svhodným monitonngom môže preto viesť k trvalejšiemu terapeutickému úspechu.-2 0010 Diagnóza, prognóza a liečba vždy začína podrobným pozorovaním správania sa zvieraťa majiteľom, následne zapojením veterinárneho lekára. Ten poskytne presné pokyny pre správne vedenie chorého zvieraťa a môže predpísať najvhodnejšiu liečbu použitím veterinárne aktívnych zložiek/liekov,alebo ak nie sú žiadne dostupné, použit humánne lieky.0011 Lieky normálne používané pre takéto liečby patria do kategórie protizápalových liekov a/alebo analgetík, ktoré v súčasnosti nemajú vždy priaznivý pomer riziko/benefit.0012 Nesteroidné protizápalové liečivá (NSAlD) sú jedna ztried liečiv, ktoré sa v súčasnosti najbežnejšie používajú u ambulantných pacientov na liečbu zápalu a bolesti.0013 Z farmakokinetického hľadiska NSAlD majú tendenciu sa dobre absorbovať orálnym spôsobom ich biodostupnosť sa mení od druhu k druhu, a strava môže redukovať orálnu absorpciu niektorých NSAlD. Existujú tiež významné rozdiely v rýchlosti eliminácie medzi rôznymi druhmi zvierat.0014 Jedno z hlavných obmedzení ich použitia je výskyt nežiaducich účinkov, väčšinou ovplyvnenie gastrointestinálneho traktu, obličiek, systému hemostázy, atď.0015 Mechanizmus ich účinku zahŕňa redukciu produkcie dôležitých mediátorov zápalového procesu,predovšetkým prostaglandínov prostredníctvom inhibície účinku enzýmu cyklooxygenázy (COX), ktorá katalyzuje ich syntézu.0016 V 90-tich tokoch 19. storočia sa identifikovali najmenej dva typy COX, nazvané COX-1 a COX-2,ktorým sa priradili rôzne funkcie.0017 COX-1 je fyziologicky prítomná v tele, vykonáva rôzne protektívne funkcie na gastrointestinálnej a renálnej úrovni, atd. COX-2 zrejme nie je normálne prítomná v bunkách svýnimkou niektorých špecifických oblastí, ale jej syntéza je zrejme indukovaná zápalovým procesom.0018 Inhibicia dvoch izoforiem COX (COX-1 a COX-2) pri terapeutických dávkach môže spôsobiť vážne nežiaduce účinky v tráviacom systéme, hemopoietickom systéme a obličkách, čo znamená, že jej použitie v stredne/dlhotrvajúcej liečbe je nevhodné.0019 Takže v ostatnom období došlo k posunu smerom k používaniu protizápalových liečiv novej generácie, ktoré sú selektívne inhibltory COX-2, ukazujú významnú redukciu gastroenterických nežiaducich účinkov typických pre COX-1 inhibujúce NSAlD (aj keď sa stále odporúča, že by sa nemali podávať zvieratám s gastrointestinálnymi poruchami alebo krvácaním). Selektívne COX-2 inhibítory sú stále zvlášť kontraindikujúce pre zvieratá s poruchami funkcie pečene, srdca alebo obličiek, alebo poruchami zrážanlivosti.0020 Firocoxib je člen kategórie nesteroidných protizápalových liečiv (NSAID) patriacich do coxib skupiny, ktorý pôsobí selektívnou inhiblciou COX-2. Ukázalo sa, že u psov nízke terapeutické dávky tohto liečiva neinhibujú COX-1 významne, zatiaľ čo pri vysokých dávkach môže liečivo strácať svoju selektivitu.0021 Opioidy je skupina liekov s centrálnym analgetickým účinkom, ktoré sa používajú na liečbu miernej až vážnej bolesti.0022 Podľa stavu techniky sa Tramadol môže definovat ako centrálne pôsobiace analgetikum, ktoré podporuje svoj anti-nocicepčný účinok prostredníctvom interakcie s miestami receptora umiestnenými pozdĺž zostupnej dráhy bolesti a spája rýchle pôsobenie s menšími a menej vážnymi nežiaducimi účinkami než iné opioidy, ako morfín.0023 Tramadol vykonáva svoje fannakologické pôsobenie prostredníctvom dvojitého mechanizmu účinku, ktorý je dokumentovaný mnohými in vitro a in vivo štúdiami, ktoré viedli medzinárodnl odborníci na bolesť, za jeho definovania ako atypický opioid. Synergický účinok Tramadolu je založený na- selektívne interakcii pre centrálne opioidové receptory (predovšetkým ) so slabou afinitou bez fyziologickej významnosti smerom k iným opioidovým receptorom- inhibícii reabsorpcie noradrenalínu na synaptickej úrovni a zvýšených koncentráciách serotonínu na centrálnej synaptickej úrovni.-3 0024 Tramadol spája účinný, rýchly analgetický účinok s primeraným profilom celkovej tolerovateínosti. Keď sa podáva pri terapeutických dávkach, Tramadol neznižuje respiráciu, má dobrú kardiovaskulárnu tolerovateľnosť, nepôsobí na gastrointestinálny trakt a neindukuje toleranciu alebo závislosť.0025 Tramadol sa preto môže považovať za liek prvej voľby na liečbu akútnych a chronických bolestivých stavov rôznych typov a príčin strednej alebo silnej intenzity (napr. pooperačná ortopedická alebo gynekologická bolesť, atď.).0026 Farmakokinetický profil Tramadolu ukazuje- veľmi dobrú absorpciu po orálnom podani bez ohladu na použitú formuláciu0027 Eliminácia sa prevažne uskutočňuje renálnou cestou a minimálne fekálnou cestou. OPlS VYNÁLEZU0028 Teraz sa zistilo, že kombinácia Tramadolu a Firocoxibu je vysoko účinná v liečbe bolesti a zápalu u domácich zvierat.0029 Predkladaný vynález sa preto týka veterinárnych farmaceutických prípravkov na liečbu zápalu a bolesti, obsahujúcich kombináciu0030 Konkrétnejšie sa predkladaný vynález týka prípravkov na základe kombinácie Tramadolu a Firocoxibu na liečbu zápalu a bolesti u psov, mačiek, koní, vtákov v klietke, hlodavcov, zajacovitých,lasicovitých, prežúvavcov a ošípaných. Prípravky podľa vynálezu budú obsahovať rôzne dávky aktívnych zložiek v závislosti od zvieraťa, pre ktoré sú určené. V každom pripade dávky Firocoxibu pre každý druh zvieraťa budú nižšie, než sa bežne používajú v liečbe nekombinovanej s Tramadolom, pretože budú posilnené prítomnosťou Tramadolu a môžu sa určiť priebežne na základe dávok použitých na kryse,vhodne prispôsobených podľa rôznej citlivosti zvierat na liečbu použitím anti-COX 2 NSAID, berúc do úvahy, že u krýs sú potrebné vyššie terapeutické dávky protizápalových liečiv než u iných cicavcov. Vkaždom pripade tieto dávky budú stále nižšie než normálne používané v liečbe s Firocoxibom samotným. Zhruba povedané, dávky Firocoxibu budú najmenej 10 nižšie, výhodne 20 , výhodnejšie 30 aešte výhodnejšie najmenej 40 až 50 nižšie, než dávky bežne používané v liečbe nekombinovanej s Tramadolom.0031 Indikatívne, v prípade podávania psom, prípravky podľa vynálezu budú obsahovať 2 až 8 mg/kg Tramadolu a približne 0,5 až 4 mg/kg Firocoxibu, výhodne 1 až 4 mg/kg a výhodnejšie 2 až 3 mg/kg.0032 V súčasnosti klinické použitie molekúl, ktorých sa vynález týka pri osobitnom podávaní, umožňuje terapeutický prístup navrhnutý buď na elimináciu symptómov bolesti (Tramadol), alebo na elimináciu symptómov bolesti a súčasne redukciu rozsahu zápalového procesu (Firocoxib). Je veľmi dôležité brať do úvahy, že obidve molekuly sú charakteristické úzkym vzťahom dávka-účinok, z pohľadu možných nežiaducich účinkov, ktoré sa môžu objaviť pri zvýšenej dávke. Treba zdôrazniť, že zatiaľ čo Tramadol vykonáva svoju analgetickú funkciu bez akéhokoľvek zvláštneho rizika nežiaducich účinkov aj pri úplnej dávke, použitie Firocoxibu môže zahŕňať vysoké riziko vážnych nežiaducich účinkov, ovplyvñujúc rôzne orgány a systémy, ktoré v najhorších prípadoch môžu viesť k úhynu zvieraťa. Bolo by preto velmi užitočné mať vo veterinárnej praxi farmaceutický prípravok, ktorý dovoľuje, aby sa terapeutický cieľ(protizápalový analgetický) dosiahol, pokiaľ je to možné, s minimalizáciou rizika nástupu nežiaducich účinkov.0033 Laboratórny výskum, ktorý uskutočnil pôvodca na krysách, jasne ukázal, že zatiaľ čo oddelené podávanie jednotlivých molekúl Tramadolu a Firocoxibu pri rôznych dávkach vykazuje úzky vzťah dávkaúčinok, ich kombinované podávanie prekvapivo ukazuje nečakanú terapeutickú aktivitu pri dávkach Firocoxibu nižších než účinná hraničná hodnota testovaná a určená ako minimálna účinná protizápalovádávka. Kombinácia podľa vynálezu teda produkuje žiaduci klinický účinok, konkrétne analgetický a predovšetkým protizápalový účinok v porovnaní s účinkom ziskaným po podani celej dávky Firocoxibu,ale použitím Firocoxibu pri oveľa nižších dávkach s následnou veľmi významnou redukciou rizika nástupu nežiaducich účinkov, vrátane vážnych. s nim spojených, čím sa výhodne mení pomer riziko/benefit nového prípravku.0034 Okrem toho kombinácia týchto dvoch molekúl tiež ukazuje väčší účinok než účinok odvodený od súhrnu získaných po oddelenom podaní jednotlivých zložiek kombinácie. Tento synergický účinok znamená, že významná protizápalová a bolesť utišujúca aktivita sa môže získat napriek redukcii zvyčajnej dávky NSAID, teda sa redukuje nástup a rozsah nežiaducich účinkov NSAlD (gastrointestinálne a renálne účinky, atd.).0035 Teda kombinácia Tramadolu a Firocoxibu podľa vynálezu predstavuje neoceniteľnú terapeutickú pomoc, ktorá sa môže použiť v liečbe bolesti a zápalových procesov každého druhu a hladín vážnosti, aj akútnych, aj chronických porúch, umožňujúc, aby sa redukovala zvyčajná dávka NSAID, zatiaľ čo sa dosiahne úplná protizápalová aktivita, ale svýslednou významnou redukciou pravdepodobnosti nežiaducich účinkov NSAID.0036 Možnosť dosiahnutia významného protizápalového účinku pri redukcii dávky liečiva je zvlášť dôležité v prípade psov a mačiek, ktoré sú veľmi citlivé na nežiaduce účinky NSAID. Redukcia dávky Firocoxibu dalej zvyšuje bezpečnosť kombinácie podľa vynálezu.0037 Okrem toho, pretože poruchy, ktoré vyžadujú analgetickú a protizápalovú liečbu sú veľmi často chronické, dlhotrvajúca liečba Firocoxibom samotným má nevýhodu zvýšenia pravdepodobnosti nežiaducich účinkov, ktoré v praxi obmedzujú jeho použitie na dlhé obdobie. Naopak, liečivo odvodené od kombinácie podľa predkladaného vynálezu by malo umožniť účinnejšiu, bezpečnejšiu protizápalovú a bolesť utišujúcu liečbu, ktorá by sa mohla používat dlhodobo.0038 Kombinácia podľa predkladaného vynálezu by sa mohla použiť na- analgetickú/protizápalovú liečbu porúch mäkkých tkanív (aj akútnych, aj chronických)- analgetickú/protizápalovú liečbu porúch svalovo kostrového systému (aj akútnych, aj chronických)0039 Kombinácia podľa predkladaného vynálezu sa použije na liečbu bolestivých zápalových stavov svalovo kostrového systému, mäkkých alebo priečnych tkanív, ochorenia kĺbov, artritidy, osteoartritidy,dnovej artritidy, myozitídy, tendinitídy, dôsledkov traumy, bolesti akéhokoľvek pôvodu vrátane bolesti pri rakovine, mastitíde a kolike koní, u domácich zvierat, predovšetkým psov, mačiek a koní.0040 Prípravky sa budú vhodne formulovať na orálne podanie. Príklady prípravkov na orálne podanie sú vo vode dispergovatelné tablety, chutné tablety, chutné bolusy, orálne gély alebo pasty, kvapky.0041 Priložený obrázok zobrazuje protizápalovú aktivitu Tramadolu a Firocoxibu samotných alebo v kombinácii. Intenzita edému, meraná pletyzmometrom, je zobrazená ako algebrický rozdiel medzi zapálenou labkou a normálnou labkou (ml).0042 Štúdia sa uskutočnila na vyhodnotenie účinku kombinácie velmi nízkej dávky Firocoxibu bez protizápalovej účinnosti a analgetickej dávky Tramadolu.0043 Na štúdiu sa použil široko používaný a validovaný model zápalu u krysy.

MPK / Značky

MPK: A61K 45/06, A61K 31/341, A61K 31/137, A61P 29/02

Značky: oblastí, veterinárnej, inhibítora, protizápalového, centrálně, liečbu, selektívneho, analgetika, kombinácia, cyklooxygenázy-2, zápalu, bolesti, pôsobiaceho

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/9-e17248-kombinacia-centralne-posobiaceho-analgetika-a-protizapaloveho-selektivneho-inhibitora-cyklooxygenazy-2-na-liecbu-zapalu-a-bolesti-vo-veterinarnej-oblasti.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Kombinácia centrálne pôsobiaceho analgetika a protizápalového selektívneho inhibítora cyklooxygenázy-2 na liečbu zápalu a bolesti vo veterinárnej oblasti</a>

Podobne patenty