Aerosólová formulácia na COPD

Číslo patentu: E 16471

Dátum: 22.12.2010

Autori: Bonelli Sauro, Usberti Francesca, Zambelli Enrico

Je ešte 1 strana.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález sa týka farmaoeutických formulácií aerosólových roztokov obsahujúcich glykopyrónium bromid, ktoré sú určené na použitie v tlakových odmerných dávkovacich inhalátoroch. Tento vynález sa ďalej týka použitia takýchto formulácií pri prevencii a liečení respiračných ochorení vrátane COPD.0002 Glykopyrónium bromid (známy tiež ako glykopyrolát) je muskarínové M 3 anticholinergné činidlo používané na redukciu slinenia spojeného s podávaním určitých anestetík. ako aj prídavnà terapia žalúdočného vredu. Tiež sa uvádza, že je účinný pri liečení astmatických symptómov (Hansel et al., Chest 2005 12821974-1979).0003 W 0 2005/107873 sa týka použitia glykopyrolátu na liečenie detskej astmy.0004 W 0 01/76575 opisuje prípravok s riadeným uvoľňovaním na pľúcne podávanie glykopyrolátu. Prípravok je určený na použitie pri liečení respiraćných ochorení, hlavne chronickej obštrukčnej choroby plúc (COPD). Aplikácia je zameraná na podávanie prostredníctvom inhalátora na suchý prášok (DPI).0005 Jednou znevýhod DPl je, že nedostatočné prietoky vdýchnutia pacientom môžu viesť k zníženému podaniu dávky a neúplnej degradácii prášku vedúce k nedostatočne prevádzke tohto zariadenia. Z tohto dôvodu sú DPl bežne používané len u starších detí a dospelých. Mladšie deti a ďalší ľudia s dýchacími ťažkosťami môžu využívať aerosolove prípravky založené na propelante, ktoré sú podávané prostredníctvom tlakových odmerných dávkovaclch inhalátorov (pMDIs). Inhalátory pMDI používajú propelant Vytlačenie kvapiek obsahujúcich farmaceutický produkt do dýchacieho traktu v aerosóle.0006 US 2004/101483 A 1 v príklade 4 opisuje prípravu aerosólovej formulácie (suspenzie), v ktorej je k mikronizovanému glykopyrónium bromidu a tuhému prídavnému činidlu, ako je stearan horečnatý, pridaná zmes HFA 227 plus HFA 134 a predtým spracovaná s etanolom.0007 Monogratia Martindale Jan. 2002 o glykopyrónium bromide ukazuje, že v skúmaní kompatibility tejto látky s infúznymi roztokmi do injekcil a aditívami bolo ukázané, že stabilita glykopyrónium bromidu je nad pH 6 otázna v dôsledku esterovej hydrolýzy.0008 Vo WO 2005/074900 A 2 sú oplsané inhalovateľné kombinácie anticholinergík a beta-2 minetik na liečenie zápalových alebo obštrukćných respiračných ochorení ako COPD. Vopise sú všeobecne citované racemický glykopyrolát, jeden z jeho enantiomérov (RR - glykopyrolát) alebo diasteroizoméry a soli, avšak v príkladoch sú len prípravky DPl a pMDI suspenzné prípravky, R,R-enantioméru v kombinácii s formoterolom.0009 V US 200610257324 je oplsané podávanie kombinácie dvoch alebo viac rozpustených liečiv v HPA propelant-ko-rozpúšťadlovom systéme s v podstate rovnakým rozdelením veľkosti častíc umožñujúcim ich kodepozíciu vtom istom píúcnom trakte. Tento prípravok obsahuje beta-2 agonistu (formeterol alebo karmoterol ako príklad) a kortikosteroid (beklometazón dípropionát ako príklad) alebo anticholinergikum ako je ipratropium,oxitropium, tiotropium alebo glykopyrónium bromid (citované len druhovo).0010 Žiada sa poskytnúť klinicky užitoćný aerosólový produkt vo forme roztoku, ktorý dodáva terapeutický prospech glykopyrónium bromidu v účinných a konzistentných dávkach počas predĺženej životnosti produktu a ideálne bez potreby uchovávania za špeciálnych podmienok teploty a vlhkosti.0011 Tento vynález poskytuje farmaceutický prípravok obsahujúci glykopyrónium bromid v dávke v rozsahu 0.5- 100 g na spustenie rozpustený v HFA propelante a ko-rozpúšťadle, vyznačujúci sa tým, že uvedený prípravok obsahuje množstvo 1 M kyseliny chlorovodíkovej (HCl) v rozsahu 0.005 - 1.0 g/l. Zahmuté môžu byť aj ďalšie farmaceutický účinné zložky.0012 V ďalšom aspekte tento vynález poskytuje tlakový odmerný dávkovaci inhalátor alebo inú nádobku vhodnú na podávanie aerosólu, ktorá obsahuje farmaceutický prípravok podľa tohto vynálezu.0013 V inom aspekte tento vynález poskytuje použitie farmaceutickej kompozície, ako je tu opísaná, na terapeutické alebo paliatívne liečenie alebo prevenciu stavov respiračných ochorení ako je COPD.PODROBNÝ OPIS VÝHODNÝCH USKUTOČNENÍ0014 Bola pripravená formulácia roztoku glykopyrónia bromidu vpropelante HFA setanolom ako korozpúšťadlom a bola testovaná na stabilitu po 3 mesiacoch sledovaním skladovania pri rôznych podmienkach teploty avlhkosti. Jedna dávka bola skladovaná voptimàlnych podmienkach (chladenie) ďalšie dávky boli.2 v podmienkach so zvýšenou degradáciou pri vysokej teplote a vlhkosti. Hoci chladená dávka zostala stabilná počas 3 mesačného obdobia, ostatné dávky počas časového rozmedzia výrazne degradovali. Toto je po prvý krát, kedy bolo u glykopyrónia bromidu pozorovaná slabá stabilita v nejakom type prípravku.0015 Takže jednoduchá aerosolová formulácia roztoku glykopyrónia bromidu rozpustená v propelante a korozpúšťadle nevyhovuje podmienkam pre praktické použitie, najmä tomu, že by bola schopná uchovávania osobou bez chladenia a navyše dodávania konzistentných dávok aktívnej zložky.0016 Súčasní vynálezcovia boli schopní prekonať tieto problemy so stabilitou zahrnutím špecíñckého množstva anorganickej kyseliny do prípravku. Konkrétne zistili, že zahmutie množstva 1 M kyseliny chlorovodíkovej (HC|) vrozsahu 0.005 - 1.0 gIl, výhodne 0.099 - 0.74 g/I avýhodnejšie 0.18 - 0.32 g/l do roztoku je postačujúce na eliminovanie degradácie glykopyrónium bromidu počas predĺženého obdobia pri skladovaní, ktoré nie je optimálne, čím sa zabezpečí konzistentná dávka glykopyrónium bromidu pri spustení pMDI obsahujúceho prípravok roztoku.0017 Glykopyrónium bromid, chemicky detinovaný ako 3-(cyklopentylhydroxyfenyIacetyl)oxy-1,1 dimetylpyrolidinium bromid, má dve chirálne centrá zodpovedajúce štyrom potenciálnym rôznym stereoízomérom s konfiguráciami (3 R, 2 R)-, (3 S,2 R)-, (3 R,2 S)- and (3 S.2 S)-. Gykopyronium bromid vo forme niektorého z týchto čistých enantiomérov alebo diasteromérov alebo nejakej ich kombinácie sa môže použiť pri uskutočňovanl tohto vynálezu. Vjednom uskutočnení tohto vynálezu je výhodná racemická zmes (3 S,2 R),(3 R,2 S)-3(cyklopentylhydroxyfenylacetyl)oxy-1.1-dimetylpyrolidinium bromid, známa tiež ako glykopyrolát. Gykopyrónium bromid je v prípravku prítomný v množstve v rozsahu od 0.005 do 0.14 (hmotn. / hmotn.), výhodne od 0.010 do 0.13 (hmotn. / hmotn.), výhodnejšie od 0.015 do 0.04 (hmotn. hmotn.), kde (hmotn. l hmotn. ) znamenáhmotnosť zložky, vyjadrené ako percentá v pomere k celkovej hmotnosti prípravku. 0018 Gykopyrolát je komerčne dostupný a môže byť syntetizovaný spôsobom opísaným v US 2,956,062 alebovo Franko BV and Lunsford CD, J Med Pharm Chem 2(5), 523-540, 1960.0019 Propelantovou zložkou prípravku môže byť akýkoNek tlakovo-skvapalnený propelant a výhodne ním je hydrofluóralkán (HFA) alebo zmes rôznych HFA, výhodnejšie je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z HFA 134 a(1 ,1,1,2-tetrafluóretán), HFA 227 (1,1,1,2,3.3,3-heptafIuorpropán) a ich zmesi. Výhodným HFA je HFA 134 a. HFA môžu byt prítomné v prípravku v množstve v rozsahu od 75 do 95 (hmotn. / hmotn.), výhodne od 85 do 900020 Ko-rozpúšťadlo zahrnuté do prípravku podla vynálezu má vyššiu polaritu než propelant a môže zahŕňať jednu alebo viac látok ako je farmaceutický prijateľný alkohol. najmä etanol, alebo polyol ako propylén glykol alebo polyetylén glykol.0021 Výhodne je ko-rozpúšťadlo vybrané zo skupiny menej rozvetvených alebo lineárnych alkyl (Ci-CJ alkoholov ako etanol a izopropyl alkohol. Výhodne je ko-rozpúšťadlom etanol.0022 Koncentrácie ko-rozpúšťadla sa bude meniť vzávislosti od výslednej koncentrácie aktívnej zložky vo formulácíi a od typu propelantu. Napriklad sa môže použiť etanol v koncentrácii obsiahnutej v rozsahu od 5 do 25 (hmotn. hmotn.), výhodne od 8 do 20 (hmotn. I hmotn.), ešte výhodnejšie od 10 do 15 (hmotn. l hmotn.). Vjednom z výhodných uskutočnení je koncentrácia etanolu 12 (hmotn. l hmotn.).0023 Pomer propelantu ku ko-rozpúšťadlu vo formulácíi je výhodne v rozsahu 50 50 do 95 - 5 (hmotn. / hmotn.).0024 Farmaceutický aktívne zložky prípravku sú výhodne úplne a homogénne rozpustené vzmesí propelantu a ko-rozpúšťadla, t.j. prípravkom je výhodne formulácia roztoku.0025 Výhodne prípravky formulácíi roztokov podľa tohto vynálezu môžu obsahovať ďalšie farmaceutické excipienty alebo aditíva. ktoré sú v tejto oblasti známe. Výhodne prípravky formulácie roztokov môžu obsahovať jednu alebo viac prchavých zložiek. Slabo prchavé zložky sú užitočné na zvýšenie hmotnostného mediánového aerodynamického priemeru (MMAD) aerosólových častíc pri spustení inhalátora a/alebo na zlepšenie rozpustnosti aktívnej zložky v zmesí propelantu s ko-rozpúšťadlom.0026 Ked je prítomná slabo prchavá zložka, má tlak pár pri 25 °C nižší než 0.1 kPa, výhodne nižší než 0.05 kPa. Príkladmi slabo prchavých zložiek môžu byť estery ako izopropyl myristát, askorbyl myristát, tokoferolové estery glykoly ako propylén glykol, polyetylén glykol, glycerol alebo povrchovo aktívne činidlá ako nesýtená organická karboxylová kyselina (t.j. kyselina laurová, myristová, stearová) alebo nenasýtená karboxylová kyselina(t.j. kyselina olejova alebo askorbová).0027 Množstvo slabo prchavej zložky sa môže meniť od 0.1 do 10 (hmotn. / hmotn.), výhodne od 0.5 do 50028 Vjednom uskutočnení tohto vynálezu môže byť pridané kformuláciám množstvo vody od 0.1 do 10(hmotn. / hmotn.) za účelom priaznivého ovplyvnenia rozpustnosti aktívnej zložky bez zvýšenia MMAD aerosólových kvapiek pri spustení.0029 Formulácie podla vynálezu sú výhodne bez excipentov (ako sú surfaktanty) iných, než je ko-rozpúšťadlo,propelant a stabilizujúce množstvo kyseliny.0030 Tento vynález sa týka tiež spôsobu prípravy farmaceutického prípravku, ktorý obsahuje pridanie 1 M HCI do roztoku glykopyronium bromidu vpropelante HFA ako-rozpúšťadle, kde pridané množstvo 1 M HCI je v rozsahu 0.005 - 1.0 g na l výsledného roztoku.0031 Farmaceutické prípravky podľa vynálezu môžu ďalej obsahovať dalšie. prídavné. farmaceuticky aktívne činidlá na oddelené. postupné alebo súčasné použitie. Voliteľné prídavné farmaceuticky aktívne zložky prípravku zahŕňajú akékoľvek vtejto oblasti známe prípravky na profylaxiu alebo Iieóenie respiraćných ochorení a ich symptómov. Prikladmi týchto aktívnych zložiek sú beta-Z-agonista ako je formoterol, salbutamol, fenoterol,carmoterol (TA 2005), indacaterol. milveterol, vílanterol (GSK 642444), terbultalln, salmeterol, bitolterol,metaproterenol, všetky vo forme jednotlivých stereoizomérov alebo ich zmesí a ich solí kortikosteroidy ako beklometazón dipropionát, flutikazón propíonát, butixokort. mometazón fuorát, triamcínolón acetonid, budezonid ajeho 22 R-epimér, ciklezonid. flunizolid, loteprednol, a rofleponid ďalšie antimuskarinové lieky ako metskopolamín, ipratropium bromid, oxitropium bromid atiotropium bromid inhibitory fosfodiesterázy IV ako cilomilast, roflumilast a tetomilast. Spomedzi týchto prídavných aktívnych zložiek je preferovaný najmä formoterol fumarát.0032 Prípravky podľa vynálezu môžu byť inhalované zakéhokoľvek vhodného MDI zariadenia. ktoré sú odborníkovi známe. Požadované dávky jednotlivých farmaceuticky aktívnych látok prípravku sú závislé od identity zložky a typu a vážnosti stavu ochorenia. ale výhodne také, že terapeutické množstvo aktívnej zložky je dodané vjednom alebo dvoch spusteniach. Všeobecne povedané. dávky aktívnej zložky sú vrozsahu okolo 0.5 g 1000 g na spustenie, napr. okolo 1 - 100 g na spustenie a niekedy okolo 5 - 50 g/ spustenie. Odbomík v oblasti vie, ako určiť vhodné dávkovanie pre každú jednotlivú farmaceuticky aktívnu zložku.0033 V špecitickom vzťahu ku glykoprónium bromidu je výhodné dávkovanie okolo 0.5 - 100 g na spustenie. výhodne okolo 1 - 40 g na spustenie. výhodnejšie okolo 5 - 26 g na spustenie, ešte výhodnejšie okolo 25 g na spustenie.0034 Farmaceutická formulácia podľa vynálezu je naplnená do zariadení pMD. ktoré sú v stave techniky známe. Uvedené zariadenia obsahujú nádobku vybavenú s dávkovaclm ventilom. Spustenie dávkovacieho ventilu umožňuje uvoľnenie malej dávky spreja.0035 Časť z celej nádobky môže byť vyrobená z kovu, napríklad hliníka. hlinikovej zliatiny, nehrdzavejúcej ocele alebo anodizovaného hliníka. Alternatívne môže byť nádobka plastová alebo plastom potiahnutá sklenené fľaštička.0036 Kovové nádobky môžu mať časť všetkých vnútorných povrchov pokryté inerlným organickým povlakom. Prikladmi výhodných povlakov sú epoxy-tenolové živice, perfluórované polyméry ako perfluóralkoxyalkán,perfluóralkoxyalkylén. perfluóralkylény ako poly-tetrafluóretylén (teflón). fluorovaný etyIén-propylén (FEP),polyéter sulfón (PES) alebo fluórovaný etyIén-propylén polyéter sulfón (FEP-PES), ich zmesi alebo kombinácie. Ďaľšimi vhodnými povlakmi môžu byť polyamid, polyimid, polyamidimid, polyfenylén sultid alebo ich kombinácie. 0037 V určitých uskutočneniach môžu byť výhodne použité nádobky, ktoré majú potiahnutý vnútorný povrch s FEP-PES alebo teflónom.0038 V iných konkrétnych uskutočneniach môžu byť použité nádobky z nehrdzavejúcej ocele.0039 Nádobka je uzatvorená odmerným dávkovacim ventilom na dodávanie dennej terapeutický účinnej dávky aktívnej zložky. Odmerný ventil vo všeobecnosti obsahuje kovanie. v ktorom je vytvorený otvor, teleso nalisované na kovanie, vktorom je odmerná komora. stonku pozostávajúcu zjadra arozširenia, vnútorné avonkajšie tesnenie okolo odmernej komory, pružinu okolo jadra atesnenie na zabránenenie pretečeniu propelantu cez venül0040 Toto tesnenie atesnenia okolo odmernej komory môžu obsahovať elastomémy materiál ako EPDM,chlorbutylovú gumu, brómbutylovú gumu, butylovú gumu alebo neoprén. Výhodné sú EPDM gumy. odmerná komora, jadro arozšírenie jadra sú vyrobené s použitím vhodných materiálov ako je nehrdzavejúca oceľ. polyestery (napríklad polybutyléntereftalát (PBT. alebo acetály. Pružina je vyrobená z nehrdzavejúcej ocele prípadne obsahujúcej titán. Kovanie môže byť vyrobené z kovu, napríklad hliníka, hlinikovej zliatiny,nehrdzavejúcej ocele alebo anodizovaného hliníka vhodné ventily sú dostupné od výrobcov ako Valois, Bespak plc a 3 M-Neotechnic Ltd.0041 pMDI sa spúšťa odmerným ventilom schopným dodania objemu medzi 25 -100 l výhodne medzi 40 - 70 l a voliteľne okolo 50 l, alebo okolo 63 l na spustenie.0042 Každá naplnená nádobka je vhodne pripevnená k vhodnému dopravovaciemu zariadeniu pred použitím na vytvorenie odmerného dávkovacieho inhalátora na podávanie lieku do pacientových pľúc. Vhodné dopravujúce zariadenie obsahuje napriklad spúšť ventilu a valcový alebo kónický priechod, cez ktorý môže byť liek dodávaný z naplnenej nádobky cez odmerný ventil do úst pacienta, napríklad ústny spúšťač.0043 Vtypickom usporiadaní je stonka ventilu osadená vbloku s tryskou, ktorá má otvor vedúci k expanznej komore. Expanzná komora má Výstupný otvor, ktorý je predĺžený do náustku. Vo všeobecnosti sú vhodné(výstupné) otvory spúšťača majúce priemer v rozsahu 0.15 - 0.45 mm a dĺžku od 0.30 do 1.70 mm. Výhodne sa používa otvor majúci priemer od 0.2 do 0.44, napr. 0.22, 0.25, 0.30, 0.33 alebo 0.42 mm.0044 V určitých uskutočneniach vynálezu môže byť užitočné použiť otvory spúšťača majúce priemer v rozsahu od 0.10 do 0.22 mm, najmä od 0.12 do 0.18, ako tie, ktoré sú opisané vo WO 03/053501. Použitie uvedených jemných otvorov môže tiež zvýšiť trvanie vytvárania oblaku a tak može pomôcť pri koordinácii vytvárania oblaku s pomalým vdychovaním pacienta.0045 V prípade, kedy má byť zabránené vniknutiu vody do formulácie, môže byť požadované obaliť produkt MDl do pružného obalu schopného odolať vniknutiu vody. Môže byť tiež žiaduce začleniť do balenia materiál, ktorý je schopný adsorbovať propelant a ko-rozpúšťadlo, ktoré môžu z nádobky vytekať (napr. molekulové sito).0046 Voliteľne môže byť zariadenie MDI naplnené formuláciou podľa vynálezu spolu s vhodnými prídavnými zariadeniami podporujúciml správne použitie inhalátora. Uvedené prídavné zariadenia sú komerčne dostupné a v závislosti od ich tvaru a velkosti sú známe ako spacers, zásobníky alebo expanzné komory. VolumaticT je napríklad jeden znarozšírenejšie známych a používaných zásobníkov, zatial čo Aerochaniber m je jeden z najrozšírenejšie používaných spacer(-ov). Vhodná expanzná komora je opísaná napríklad vo W 0 01/49350. 0047 Formulácia podľa vynálezu môže byť používaná s bežnými tlakovými dychom-aktivovanými inhalátormi ako sú tie, ktoré sú známe pod registrovanými názvami Easi Breathew a AutohalerTM.0048 Účinnosť zariadenia MDI je funkciou dávky uloženej na vhodnom mieste v pľúcach. Uloženie je ovplyvnené rozdelením veľkosti aerodynamických častíc formulácie, ktorá môže byť charakterizovaná in vitro prostrednictvom niekoľkých parametrov.0049 Rozdelenie velkosti aerodynamických častíc formulácie podľa vynálezu môže byť charakterizované s použitím Cascade lmpactor-a postupom opísaným v Európskom liekopise, 6. vydanie, 2009 (6.5), časť 2.09.18. Môže sa použiť pristroj E, pracujúci pri prietoku 30 litrov/min. až 100 litrov/min. alebo pristroj D - Andersen Cascade lmpactor (ACI)-, pracujúci pri prietoku 28.3 l/min. Uloženie liečiva na každú ACI piatničku je určené vysokou účinnou kvapalinovou chromatogratiou (HPLC).0050 Určené môžu byť nasledujúce parametre častíc emitovaných tlakovým MDIi. hmotnostný mediánový aerodynamický priemer (MMAD) je priemer, okolo ktorého sú rovnako rozdelené aerodynamicke priemery emitovaných častíc ii. dodaná dávka je vypočítaná z kumulativnej depozície v ACI, delenej počtom spusteni na experiment iii. dýchateľná dávka (dávka jemných častíc FDP) je získaná z depozície z troch stupňov (S 3) na filter(ACI), zodpovedajúca časticiam s priemerom 54.7 mikrónov, delené počtom spusteni na experiment iv. dýchateľná dávka (frakcia jemných častíc FPF), čo je percentuálny pomer medzi dýchateľnou dávkou a dodanou dávkou. v. superjemná dávka je získaná z depozície zo stupňov 6 (S 6) na ñíter, zodpovedajúca časticiam s priemerom s 1.1 mikrónov, delené počtom spustení na experiment.0051 Roztoky podľa vynálezu sú schopné poskytnúť pri spusteni zariadenia pMDl, v ktorom sú obsiahnuté,celkovú FPF vyššiu než 40 , výhodne vyššiu než 50 , ešte výhodnejšie vyššiu než 60 .0052 Okrem toho sú formulácie podľa vynálezu schopné pri spustení poskytnúť trakciu vyššiu než, alebo rovnú 30 emitovaných častíc s priemerom rovným alebo menším než 1.1 mikrónov, ako je definované obsahovými stupňami S 6-AF Andersenovho kaskádového impaktora vo vzťahu k celkovej dávke jemných častíc pozbieranej v stupňoch S 3-AF impaktora. Výhodne je frakcia emitovaných častíc s priemerom rovným alebo nižším ako 1.1 mikrónov vyššia než 40 , výhodnejšie vyššia než 50 , ešte výhodnejšie vyššia než 60 , najvýhodnejšie je vyššia než 70 .0053 Podľa ďalšieho aspektu tohto vynálezu je poskytnutý spôsob plnenia aerosóíoveho inhalátora kompoziciou podla vynálezu. Na pripravu veľkej škály dávok pre komerčnú výrobu plnených nádobiek sa môžu využiť bežné výrobné postupy a zariadenia, ktoré sú odborníkovi známe.a) prípravu roztoku obsahujúceho glykopyrónium bromid, ko-rozpúšťadlo (napr. etanol), minerálnu kyselinu,propelant obsahujúci HFA a voliteíne nizko-prchavú zložku pri teplote od -50 do -60 °C, pri ktorej sa roztok neodparujeb) studené plnenie inhalátora pripraveným roztokom ac) umiestnenie ventilu na nádobku a nalisovanie.

MPK / Značky

MPK: A61K 31/40, A61K 45/06, A61K 9/72, A61P 11/06, A61P 11/00, A61K 9/12, A61K 9/00

Značky: aerosolová, formulácia

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/9-e16471-aerosolova-formulacia-na-copd.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Aerosólová formulácia na COPD</a>

Podobne patenty