Kvapalinou stabilizované formulácie interferónu-beta v potiahnutých farmaceutických obaloch

Číslo patentu: E 16288

Dátum: 12.05.2004

Autori: Del Rio Alessandra, Samaritani Fabrizio

Je ešte 1 strana.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález sa týka obalu obsahujúceho kvapalnú farmaceutickú kompozíciu pre injektovateIné roztoky a obsahujúce interferón-B ako aktívnu zložku.0002 Lieky pre injekciu nie sú vždy dostupné od výrobcu vo forme pripravenej na použitie. Preto sa mnohé injekcie musia pripravovať skôr než ich možno podávať.0003 Spôsob pripravy môže byť priamy, napriklad jednoduché riedenie, alebo komplikovaný,napriklad zahŕňajúci komplikovaná výpočty alebo viacero manipulácií. Existujú riziká, chyby vo výpočtoch a počas zahrnutých manipulácií, a riziká mikrobiálneho a časticového znečistenia. Povaha lieku a klinický stav pacienta môžu ovplyvniť stupeň celkového rizika.0004 Riziko znečistenia je vyššie, ked sa injekcie pripravujú v prostrediach bez vhodných kontrolných mechanizmov. Počas posledných 30 rokov prieskumy intravenóznych liekov,pripravených v priestoroch blizko pacienta, vykazujú rozsah miery znečistenia v rozsahu od 2 do 15 (priemerne 8 ). Hoci väčšina znečistenia nevedie k sepse. povahu znečistenia organizmu nemožno predpovedat. Preto nemožno nedbat na riziko vážnej sepsy, hlavne ak je pacient imunokompromitovaný alebo ak injekčný roztok podporuje rast baktérií.0005 Preto je rastúca potreba po kvapalných farmaceutických kompoziciách vo forme pripravenej na použitie, t.j. pripravených na injekciu. Tieto druhy farmaceutických kompozícii sa normálne predávajú vo vhodných sterilných obaloch, ako sú liekovky, vopred naplnené striekačky, ampulky,malé fľašky, skúmavky alebo patróny pre injekčné perá.0006 Priprave kvapalných proteínových formulácii pre farmaceutické kompozície vo forme pripravenej na použitie všeobecne prekáža nizka stabilita proteínu. V skutočnosti je známe, že proteiny v purifikovanej forme sú vysoko citlivé na degradáciu, dokonca kvôli normálnemu pôsobeniu atmosférických vplyvov. Toto sa stane zvlášť zrejmým pri protelnoch produkovaných technológiami rekombinantnej DNA.0007 Problém stability zvlášť citit pri formuláciách interferónu-B, ktorý ako stabilizačné činidlo neobsahuje humánny sérový albumín (HSA). Dnes sa formulácie bez HSA preferujú, pretože HSA má dve hlavné nevýhody po prvé súvisí so svojou extrakciou z ľudskej krvi a preto s možnosťou prenosu infekcie, po druhé sa týka jeho vysokých nákladov kvôli nízkej dostupnosti.0008 Navyše kvapalné fannaceutické kompozície môžu byt pre jednodávkové použitie alebo pre viacdávkové použitie. Konkrétne keď sa pripravuje viacnásobná dávka, môže sa stat nevyhnutným pridat niektoré dodatočné excipienty, ako sú konzervačné činidlá alebo bakteriostatické činidlá, aby sa zabránilo mikrobiálnemu znečisteniu potom čo sa obal otvorí alebo perforuje ihlou kvôli opakovanému podávaniu z rovnakého obalu.0009 Hoci použitie takýchto bakteriostatických činidiel je nevyhnutné z vyššie uvedeného dôvodu,má negatívny účinok na stabilitu proteínov. Kvôli tomu množstvo bakteriostatických činidiel,použitých vo viacdávkovej proteinovej formulácii, musi byt veľmi nízke. V tomto prípade, okrem toho že nie je nanajvýš zaručená absencia znečistenia, proteiny nie sú stabilné na zamýšľané použitie.0010 Aby sa dobre pochopil problém stability proteínov vo formuláciách pre viacdávkový produkt,musi sa zdôraznit dôležitosť, ktorú viacdávkové produkty majú na súčasnom farmaceutickom trhu. V skutočnosti vo väčšine terapii kvapalné farmaceutické proteinové formulácie sa musia injektoval veľmi často. Napríklad kvapalné fonnulácie interferónu-B na liečbu sklerózy multiplex, sa musia podávať každý deň až raz za týždeň v závislosti ako od druhu použitého interferónu-B, a tiež od toho či je injekcia intramuskulárna alebo podkožná.0011 Kvôli takémuto častému použlvaniu formulácii v posledných rokoch kvapalné farmaceutické protelnové formulácie sa pripravujú ako viacdávkové formulácie v obaloch, ktoré pacient môžepoužívat taktiež pomocou injekčného pera. Ako je ľahké pochopiť, viacdávkové formulácie uľahčia život pacientom.0012 Preto sa pociťuje potreba nájsť špecifické podmienky na získanie kvapalnej proteínovej farmaceutickej kompozície pripravenej pre injekciu. ktorá má zlepšenú stabilitu a je použitelná tak pre jednodávkové ako aj viacdávkové použitie.0013 Prihlasovatel prekvapujúco a neočakávane našiel konkrétne obaly užitočné na riešenie vyššie uvedeného technického problému.0014 Hlavným predmetom tohto vynálezu je použitie uzatváracieho prostriedku potiahnutého inertným fluórovaným materiálom pre obal kvapalnej farmaceutickej kompozície pripravenej pre injekciu a obsahujúcej interferón-B ako aktívnu zložku.0015 Ďalším predmetom tohto vynálezu je obal obsahujúci kvapalnú farmaceutickú kompoziciu pripravenú pre injekciu a obsahujúcu interferón-š ako aktívnu zložku, vyznačujúci sa tým, že obsahuje uzatváraci prostriedok potiahnutý inertným fluórovaným materiálom.0016 výhodnejšie, inertný fluórovaným materiálom je teflón.0017 Obal môže byt Iiekovka, vopred naplnená striekačka, ampula, malá fľaštička, skúmavka alebo patróna pre injekčné pero alebo akýkoľvek iný vhodný obal pre injektovateľné formulácie.0018 V pripade striekačky alebo patróny, uzatvárací prostriedok je piest, pričom v prípade liekoviek, skúmaviek, ampúl alebo fľaštičiek uzatváracim prostriedokom je zátka. Uzatvárací prostriedok môže byt vyrobený z gumy alebo iného syntetického alebo prírodného polymérneho materiálu v hodného na tento účel.0019 Výhodne je obal vyrobený zo skla. výhodnejšie, vnútorný povrch obalu je potiahnutý inertným materiálom. Najvýhodnejšie, tento inertný materiál, potahujúci vnútorný povrch skla obalu,je silikón.0020 Výhodne, kvapalná farmaceutickà kompozícia obsahuje bakteriostatické činidlo.0021 Výhodne, bakteriostatické činidlo je prítomné v koncentrácii od približne 2 do 9 mg/ml. 0022 Výhodne, bakteriostatické činidlo je benzylalkohol.0023 Výhodne, kvapalná farmaceutická kompozícia je formulácia bez HSA obsahujúca 30 až 100 g/ml interferónu-B, izotonické činidlo, 0,1 až 2 g/mI povrchovo aktívnej látky, najmenej 0,12 mg/ml antioxidantu a pufrový roztok schopný udržiavať pH kvapalnej formulácie na hodnote medzi 3,0 do 4,0.0024 Pojem pufor alebo fyziologicky akceptovateľný pufor označuje roztoky zlúčenin, o ktorých je známe že sú bezpečné na farmaceutické alebo veterinárne použitie vo formuláciách a že majú účinok udržiavať alebo regulovať pH formulácie v rozsahu pH požadovanom pre formuláciu. Akceptovateľné pufre na regulovanie pH pri mierne kyslom pH po mierne zásadité pH zahŕňajú také zlúčeniny ako fosfát, acetát, citrát, arginín, TRIS a histidin. TRlS označuje 2-amino-2-hydro×ymetyl-1,3,-propándiol a akúkoľvek jeho farmaceutický akceptovateľnú soľ. Výhodné pufre sú acetátové pufre s fyziologickým roztokom alebo akceptovatelnou soľou.0025 izotonické činidlo je zlúčenina, ktorá je fyziologicky znášaná a formulácii dáva vhodnú tonicitu, aby sa zabránilo čistému prietoku vody cez bunkové membrány, ktoré sú v styku s formuláciou. Na takéto účely sa používajú také zlúčeniny ako glycerin, pri znamych koncentráciách. Ďalšie výhodné izotonické činidlá zahŕňajú aminokyseliny alebo proteíny (napríklad glycín alebo albumín), soli (napríklad chlorid sodný) a cukry (napríklad dextrózu, manitol, sacharózu a laktózu). Výhodne izotonickým činidlom je manitol.0026 Pojem antioxidant označuje zlúčeninu, ktorá bráni kyslíku alebo z kyslíka odvodeným voľným radikálom interagovat s inými látkami. Antioxidanty patria medzi množstvo excipientov obvykle pridávaných do farmaceutických systémov na zvýšenie fyzikálnej chemickej stability. Antioxidanty sa pridávajú, aby sa minimalizovali alebo spomalili oxidačné procesy, ktoré nastávajú u niektorých liekov alebo excipientov pri vystavení kyslíku, alebo za prítomnosti voľných radikálov. Tieto procesy sa môžu často katalyzovat svetlom, teplotou, vodlkom pri koncentrovaní,-3 prítomnosťou stopových kovov alebo peroxidov. Siričitany, bisulñty, tiomočovina, metionin, soli kyseliny etyléndiamíntetraoctovej (EDTA), butylovaný hydroxytoluén (BHT) a butylovaný hydroxyanizol (BHA) sa používajú často ako antioxidanty v liekoch. Zistilo sa, že sodná sol EDTA zvyšuje aktivitu antioxidantov chelátovaním kovových iónov, ktoré by ináč katalyzovali oxidačnú reakciu. Najvýhodnejšim antioxidantom je metionín.0027 Pojem bakteriostatický označuje zlúčeninu alebo zmesi pridávané do formulácie, aby pôsobili ako antibakteriálne činidlo. Konzervovaná formulácia podľa tohto vynálezu výhodne spĺňa zákonné alebo regulačné smemice pre účinnosť konzervantov, aby bola komerčne schopným viacúčelovým produktom. Príklady bakteriostatík zahŕňajú fenol, m-krezol, p-krezol, o-krezol, chlórkrezol, benzylalkohol, alkylparabén (metyl, etyl, propyl, butyl a podobne), benzalkóniumchlorid,benzetóniumchlorid, dehydroacetát sodný a timerosal. Výhodne. bakteriostatické činidlo je benzylalkohol.0028 Pojem povrchovo aktívna látka označuje rozpustnú zlúčeninu, ktorá redukuje povrchové pnutie kvapalín, alebo redukuje medzipovrchové pnutie medzi dvomi kvapalinami, alebo kvapalinou a tuhou látkou, pričom povrchové pnutie je sila pôsobiaca na povrch kvapaliny, pričom má tendenciu minimalizovať plochu povrchu. Povrchovo aktívne látky sa niekedy používajú vo farmaceutických formuláciách, zahŕňajúcich podávanie liekov s nízkou molekulovou hmotnosťou a polypepdidov, aby sa modifikovala absorpcia lieku alebo jeho podávanie do cieľových tkanív.0029 Podla výhodného uskutočnenia vynálezu sa zistilo, že formulovanim interferónu s povrchovo aktívnou látkou vybranou z Pluronic F 77, Pluronic F 87, Pluronic F 88 a Pluronic F 68, zvlášť výhodne Pluronic F 68 (BASF, Pluronic F 68 je taktiež známy ako Poloxamer 188) sa získajú stabilné formulácie, ktoré minimalizujú stratu aktívneho princípu spôsobenú absorpciou na povrchoch Iiekovky alalebo podávacieho zariadenia (napriklad striekačky, čerpadla, katétra atd.). Taktiež sa zistilo, že formulovanim interferónu s povrchovo aktívnou látkou vybranou z Pluronic F 77, Pluronic F 87, Pluronic F 88 a Pluronic F 68, zvlášť výhodne Pluronic F 68 (BASF, Pluronic F 68 je taktiež známy ako Poloxamer 188) sa získa stabilná formulácia, ktorá je odolnejšia voči oxidácii a voči tvorbe agregátov proteínov.0030 HSA znamená humánny sérový albumín.0031 O aktívnej zložke sa myslí, že znamená látku, ktorá dáva farmakologickú aktivitu alebo iný priamy účinok pri diagnóze, ošetrovaní, zmierňovaní, liečbe alebo prevencii ochorenia, alebo aby ovplyvnila štruktúru alebo akúkoľvek funkciu tela.0032 O excipiente sa myslí, že znamená čokoľvek iné než aktívnu zložku vo farmaceutickej kompozícii.NAJLEPŠÍ SPÓSOB USKUTOČNENIA VYNÁLEZU 0033 Teraz tento vynález opíšeme množstvom príkladov.PRÍKLADY 0034 V príkladoch uvedených nižšie sa kompatibilita jednodávkových a viacdávkových formulácil interferónu-B-la s primárnym obalovým materiálom hodnotí v rôznych patrónach a rôznychgumených uzatváracích prostriedkoch. Konkrétne pre dobré hodnotenie vynálezu sa každá formulácia skladovala za rovnakých podmienok, s výnimkou uzatváracích prostriedkov.0035 Rôzne formulácie sa testovali na oxidované formy proteínov (metóda RP-HPLC) a agregátov(metóda SE-HPLC) pri skladovaní pri 40 °C a 25 °C.Príklad 1 - Jednodávková formulácia interferón-Q-ia bez HSA 0036 Pripravila sa formulácia (A), ktorá má nasledovné zloženie- 88 g/ml lFN-jš-la v pufri z octanu sodného pH 3,50038 Výrobný spôsob pozostáva v zmiešaní Iiekovej substancie priamo so zložkami potom sa vykoná aseptická filtrácia, za ktorou nasleduje plnenie obalov.0039 Opis každého kroku spôsobu je uvedený ďalejpríslušné množstvo ľadovej kyseliny octovej sa pridá do vody pre injekcie a pH sa upravi na 3,5 i 0,2 pomocou 1 M NaOH alebo 50 zriedenej kyseliny octovej. Roztok sa doplní na konečný objem pomocou vody pre injekcievypočítané množstvo excipientov (manitol, Poloxamer 188, L-metionín) vzhladom na zloženie formulácia sa zváži a rozpustl v požadovanom množstve 0,01 M pufra z octanu sodného pH 3,5 potom sa, ak je treba, pH skontroluje a upraví na 3,5 i 0,2 pomocou 1 M NaOH alebo 50 zriedenej kyseliny octovej roztok sa potom doplní na konečnú hmotnost s 0,01 M pufrom z octanu sodnéhovypočltané množstvo Iiekovej substancie IFN-B-1 a sa pridá do požadovaného množstva roztoku excipientov a opatrne mieša do homogénnostiroztok sa potom prefiltruje cez 0,2 m nylonovú membránu (Ultipor N 66 0,2 m, Pall) namontovanú do držiaka z nehrdzavejúcej ocele pod tlakom dusíka (max. 1 bar) a zozbiera do sterilného obalu.0040 Ked je pripravená, formulácia A sa zabalí pomocou rôznych patrón a uzatváracích prostriedkov, ako je opísané v tabuľke I, Tabuľka Iuzatváraní rostriedok otiahnutázátka neotiahnutá zátka 1 otiahnutázátka neotiahnutá zátka 1Nesilikonizovaná patróna (3 ml patróny z borosllikátového skla typu l, Nuova OMPI) Silikonizovaná patróna (3 ml patróny z borosilikátového skla typu l, Nuova OMPI) Potiahnutý piest (Omniflex FM 257/2, Helvoet Pharma - potahový materiál je teflón) Nepotiahnutý piest (1) (FM 257/5 Helvoet Pharma).0042 Formulácia A zabalené ako je opísané v tabulka I sa skladovali pri 25 °C i 2 C a pri 40 °C l 2 C a testovali na stabilitu.0043 V tabuľke Il sú zhrnuté výsledky analytické-ho testu formulácií A skladovaných pri 40 °C.

MPK / Značky

MPK: B65D 51/00, A61K 38/21, A61K 47/26, A61J 1/14, A61K 47/18, B65D 81/24, A61K 9/00, A61K 47/10

Značky: farmaceutických, interferónu-beta, stabilizované, kvapalinou, obaloch, potiahnutých, formulácie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/9-e16288-kvapalinou-stabilizovane-formulacie-interferonu-beta-v-potiahnutych-farmaceutickych-obaloch.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Kvapalinou stabilizované formulácie interferónu-beta v potiahnutých farmaceutických obaloch</a>

Podobne patenty