Kryštalická forma II 1-(2-hydroxyiminometylpyridínium)-3-(karbamoylpyridínium)-2-oxapropán dichloridu, spôsob jej prípravy a jej použitie

Je ešte 1 strana.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opisuje sa kryštalická forma II 1-(2-hydroxyiminometylpyridínium)-3-(karbamoylpyridínium)-2-oxapropán dichloridu vzorca (I) a spôsob jej prípravy.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka novej kryštalickej formy II 1-(2-hydroxyiminometylpyridínium)-3-(karbamoylpyridínium)-2-oxapropán dichloridu a spôsobu ich prípravy. Doterajší stav technikyZlúčenina 1-(2-hydroxyíminometylpyridínium)-3 -(karbamoylpyridínium)-2-oxapropán monohydrát dichlorid vzorca (I) je známy pod označením 1-II-6, H 1-6 2 Cl alebo synonymom Asoxím chlorid, | I 2 Cl(ľ) HI-6 je reaktivátor cholínesterázy, a preto je používaný ako antidotum prvej pomoci pri intoxikácii nervovoparalytickými jedmi.HI-6 2 Cl je reaktivátor acetylcholínesterázy a je širokospektrálne účinný proti organofosfátom, ako sú soman, sarín, VX alebo organofosfátovým pesticídom (Clement et. al. Arch. Toxicol.,l 987, 61, 70 - 75, Kassa et. al. J. Toxícol. Clin. Toxicol., 2002, 40, 803 - 816). Zlúčenina sa aplikuje V autoínjektoroch a je schválená na užitie vojenskými osobami na prvú pomoc. (Lundy et. al. Toxicology, 2005, 208, 399 - 409). Látku možno aplikovať na zníženie toxického efektu chemických agentov v kombinácii s atropínom (Poziomek et. al. J. Org. Chem. 1958, 23, 714 - 717) a/alebo s inými antimuskarinovými látkami (US 5 026 897). Trojkombínácíu antidota ajej stabilitu uvádza Clair (Clair at. al. Eur. Jour. Phar. Sci. 2000, 9, 259 až 263).Ako je opísané v patentových spisoch, je pripravená a charakterizovaná kryštalická forma monohydrátu HI-ő 2 Cl. Tak napr. v americkom patentovom spise US 3 777 375 a US 5 130 438 sa opisuje syntéza a následná kryštalizácia produktu zo zmesi vody a nižších alkoholov, pričom sa získa kryštalický monohydrát charakterizovaný elementárnou analýzou, teplotou topenia, IČ, UV a NMR spektrami.Hromadne vyrábaný produkt (napr. DRES, Canada Astra Pharmaceutical, Sweden Bosnalijek Drug Company) má fyzikálne-chemické charakteristiky, ako sú uvádzané v patentových spisoch US 3 777 375 a US 5 130 438. Takýto kryštalický HI-ő 2 Cl monohydrát je opísaný ako biela kryštalická látka s obsahom vody stanoveným podľa K. F. okolo 6 .Porovnanie teploty topenia kryštalického H 1-6 2 Cl monohydrátu od rôznych producentov možno korelovať s dátami z mikroskopickej termickej analýzy podľa práce Clementa. (Clement et. al. Arch. Toxicol. 1988,62 (2 - 3, 220 - 23.Nežiaducou črtou doteraz známych procesov je tvorba kryštalického HI-6 2 Cl monohydrátu vo forme ťažkých a veľkých kryštálov, čo nežiaduco ovplyvňuje rýchlosťou rozpúšťania.lnjektory s kryštalickou formou HI-ó 2 Cl prípadne v kombinácii s atropínom obsahujú 500 mg látky, pričom dávka je zvolená okrem iného s ohľadom na maximálnu rozpustnosť v aplikačnom systéme v blízkosti limitu rozpustnosti. Nevýhodou autoinjektorov je, že množstvo účinných látok je takto limitované a môže v niektorých prípadoch byt menšie, ako je optimálna terapeutická dávka. Navyše V život ohrozujúcich situáciách, zvlášť pri nižších teplotách, môže byť ihla blokovaná nerozpustenými kryštálmi. Navyše v stresových a panických situáciách je bezpodmienečná aplikácia v priebehu málo sekúnd obťažná. Nedostatočnosť dávkovania je diskutované napr. v práci Thiermanna. (Thiermann et. al., Int. J. Pharm. ,1995, 114, 125 - 127) Uvedené nedostatky viedli k hľadaniu rozpustnejších solí, ako je napr. dimetánsulfonátová sol 1-II-6, tzv. HI-6 DMS soľ, ako uvádza napr. Thiermann (Thiermann at. Al. Int. Pharm. 1996, 137, 167 - 176). Tento produkt všakje v štádiu testovania a schvaľovania regulačnými orgánmi.Je dobre známe, že jednou z najdôležitejších fyzikálnych vlastností farmaceutík je rozpustnosť. Pri terapeutických aplikáciách je biodostupnosť jeden z kľúčových parametrov v niektorých prípadoch určujúcich formu substancíe použitej vo farmaceutickom prípravku. Najstabilnejšia polymorfná forma substancie je často používaná vo formulácii liečiva, ale na druhej strane metastabilne kryštalické formy môžu byť použité na zvýšenie biodostupnosti liečiva.Taktiež existuje množstvo výhod pri použití amorfnej formy liečiva. Dokumentované sú zvýšená rozpustnosť, rýchlosť rozpúšťania a biodostupnosť (Konno T., Chem. Pharm. Bull., 1990, 38, 2003). Preto sa technologické procesy V mnohých prípadoch cielene zameriavajú na prípravu amorfnej formy (W 0 2005/ 1 17866).Rýchla a úplná disolúcia antidota má teda životne dôležitú funkciu (Thiermann H. at al. zlnt. Jour, Pharm. 1996, 137, 167 - 176).Doterajšie nevýhody odstraňuje nová kryštalická forma označená ako forma II l-(Z-hydroxyiminometylpyridínium)-3-(karbamoylpyridíníum)-2-oxapropán dichloridu pripravená podľa vynálezu.Vynález sa týka novej kryštalickej formy II l-(2-hydroxyiminometylpyridínium)-3(karbamoylpyrídínium)-2-oxapropán dichloridu vzorca (I), 2 CI(I), ako aj spôsobu prípravy tejto formy, ako aj použitia tejto formy. V kontexte vynálezu termín nová kryštalická forma II l-(2-hydroxyiminometylpyridínium)-3-(karbamoylpyridínium)-2-oxapropán dichloridu zahŕňa aj jej hydratované formy, Nová formaje charakterizovaná XRPD, DSC a R metódami.Spôsob prípravy novej kryštalickej formy II l-(2-hydroxyiminometylpyridínium)-3-(karbamoylpyridínium)-2-oxapropán dichloridu vzorca (I) zahŕňaa) suspendovanie l-(2-hydroxyiminometylpyridíníum)-3-(karbamoylpyridínium)-2-oxapropán dichloridu monohydrátu v protickom rozpúšťadle alebo V zmesi s aprotíckým rozpúšťadlom,b) zahrievanie pri teplote 50 °C až k refluxu rozpúšťadla a c) izoláciu precipitátu.Rozpúšťadlá používané na tieto účely sú vybrané zo skupiny etylénglykol, metoxyetanol, alkoholy Cl až C 4, toluén, xylén, cyklohexán, dichlóretán, tetrahydrofurán, acetonitril. Preferované rozpúšťadlá sú acetonitril, alkoholy C 1 až C 4 alebo ich zmesi s aromatickými uhľovodíkmi, napr. 2-propanol a xylén.V prípade, že je požadovaná hydratovaná forma kryštalickej formy II, je túto možné získať miešaním suspenzie príslušnej formy V rozpúšťadle miešateľnom s vodou a vody. Ako rozpúšťadlá sa na tento účel používajú tetrahydroñirán, dioxán, acetonitril, monosýtne alebo viacsýtne alkoholy Cl až C 4.Alternatívne je možné vystaviť produkt zvýšenej relativnej vlhkosti napr. v komore s regulovanou vlhkosťou a sledovať príslušnú sorpcíu vlhkosti vhodnou analytickou metódou.Rozpúšťadlom na účely podľa vynálezu môže byť dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid (DMAA),dimetylsulfoxid (DMSO) alebo étery, ako sú dioxán, tetrahydrofurán, etylénglykol monometyléter, alebo ketóny, ako acetón alebo metyletylketón, acetonítril alebo monosýtne alebo viacsýtne alkoholy, ako sú metanol,etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, 2-butanol, 2-metyl-l-propanol, t-butanol, etylénglykol, 1,2-propándiol, l,3-propándiol, 2,3-butándiol, kyselina octová. Výhodne sa používajú dimetylformamid alebo kyselina octová, alebo monosýtne, alebo viacsýtne alkoholy C 1 až C 4.Príprava novej kryštalickej formy lI sa bežne uskutočňuje v teplotnom rozsahu od teploty 50 °C do teploty Varu rozpúšťadla. Na získanie hydratovaných foriem v požadovanej čístote sú spravidla používané teploty nižšie. Kvalitu a výťažok produktu ovplyvňuje časový interval, nakoľko je prejednotlive reakčné podmienky a rozpúšťadlá variabilný, ale výťažky sa štandardne pohybujú medzi 90 až 95 . Jeden z postupov prípravy novej polymorfnej formy II podľa vynálezu je spôsob, pri ktorom sa kryštalický l-(Z-hydroxyiminometylpyridínium)-3-(karbamoylpyridínium)-2-oxapropán dichloridu monohydrát nemusí vo zvolenom systéme rozpúšťadiel ani rozpustiť. Výhodne sa pripraví kryštalická forma II suspendovaním známej kryštalickej formy vo zvolenom systéme rozpúšťadiel za varu s následnou izolácia produktu, ñltráciou. Možnosťou ďalej je pri príprave nových foriem eventuálne prítomné nečistoty jednoducho oddeliť fíltráciou z reakčnej zmesi. Je zrejmé, že takýto postup možno použiť na rafmáciu látky vzorca (l), pričom sa získa l-(2-hydroxyiminometylpyridínium)-3-(karbamoylpyridínium)-2-oxapropán dichloridu s vysokou čistotou stanovené HPLC 99 .Kvalitu novej kryštalickej formy ll l-(2-hydroxyiminometyl-pyridínium)-3-(karbamoylpyridinium)-2-oxapropán dichloridu bez dokázateľnýeh prímesí inej kryštalickej formy dokumentujú merania obvyklými technikami. Nové formy l-(2-hydroxyiminometylpyridínium)-3-(karbamoylpyridínium)-2-oxapropán dichloridu môžu byť rozlíšené medzi sebou a materiálom získaným postupmi podľa skôr uvedených patentov technikami, ako napr. XRPD, lR, DSC, NMR.Obsah vody bol stanovený coulometrickou titráciou podľa Karí Fischer (KF 684 coulometer, Brínkman). Použili sa navážky vzorky s hmotnosťou 80 až 85 mg.Medza detekcie alternatívnej kryštalickej formy sa pri využití kombinácie týchto metód spoľahlivo pohybuje pod 2 . Metóda teda zaisťuje, že obsah príslušnej formy je minimálne 98 .Použitie novej kryštalickej formy II l-(2-hydroxyiminometylpyridínium)-3-(karbamoylpyridínium)-2-oxapropán dichloridu všeobecného vzorca (l) je pri výrobe reaktivátora acetylcholínesterázy, pričom je možná aj kombinácia s atropínom.Prehľad obrázkov na výkresochCharakteristický práškový difraktogram (XRPD) amorfnej formy l-(2-hydroxyiminometylpyridínium)-3-(karbamoylpyridínium)-2-oxapropán dichloridu je demonštrovaný na obrázku 1. Röntgenový difrakčný proñl prášku bol získaný na prístroji PHILIPS PWl 730/PWl 050, žiarenie Cu (K alfa) Ni filter, s automatizovaným zberom dát, pri napätí 40 kV, prúd 25 mA, s rýchlosťou posunu goniometra l/2 ° za minútu a časovou konštantou l.Identita kryštalickej formy II 1-(2-hydroxyiminometylpyridinium)-3-(karban 1 oylpyridínium)-2-oxa-propándichloridu je potvrdená ínñačervenou spektroskopíou s Fourierovou transformáciou (FTIR) na obr. 2. Spektrá boli snímane na spektrometri Nicolet USA, typ Impact 410. Podmienky meraní technika ATR, 16 scanov, rozlíšenie 4/cm (recipročné cm).Charakteristický práškový difraktogram kryštalickej polymorfnej formy II l-(2-hydroxyiminometylpyridínium)-3-(karbamoylpyridínium)-2-oxapropán dichloridu je demonštrovaný na obrázku 3.Merania diferenciálnej termickej kalorimetrie (DSC) boli vykonané na prístroji Perkin Elmer DSC 7, kalibrované k In. Na kalorimetrické merania bolo použité 1,725 mg, v Al-tégliku, rozmedzie teplôt 40 až 200 °C, pri rýchlosti zahrievania 10 °C/mín. Teplota topenia a charakteristický priebeh krivky DSC pre formu II je na obr. 4, pre amorfnú formu na obrázku 5.Vynálezje ilustrovaný v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia bez toho, aby sa na ne obmedzoval. Uvedené príklady nijako neobmedzujú rozsah predmetu vynálezu definovaný v nárokoch.Príklad l Príprava kryštalickej formy II l-(2-hydroxyimínometylpyridínium)-3-(karbamoylpyridínium)-2-oxapropán dichloriduK 0,4 g kryštalíckého l-(2-hydroxyiminometylpyridínium)-3-(karbamoylpyrídínium)-2-oxapropán dichloridu monohydrátu s čistotou podľa HPLC 96,5 sa pridalo 15 ml n-butanolu. Vzniknutá suspenzia sa miešala počas 1/2 hodiny pri teplote varu a následne preñltrovala, ñltračný koláč sa premyl s 2 ml n-butanolu. Produkt sa odñltroval a vysušil pri teplote 35 °C a vákuu vodnej vývevy. Získalo sa 0,38 g kryštalickej formy II l-(2-hydroxyíminometylpyridiníum)-3-(karbamoyIpyridínium)-2-oxapropán dichloridu charakterizovaného XRPD na obr. 3. Čistota HPLC - 99,7 . Produkt sa umiestnil do boxu so štandardnou vlhkosťou 75 E 5 r. v. a pri laboratórnej teplote sa udržiaval počas 72 hodín. Získala sa forma II 1-(2-hydroxyiminometylpyridínium)-3-(karbamoylpyridínium)-2-oxapropán dichloridu s obsahom vody podľa K. F. - 4,2 a čistotou HPLC - 99,7 .Príklad 2 Príprava kryštalickej formy II l-(2-hydroxyimínometylpyrídínium)-3-(karbamoylpyridíníum)-2-oxapropán dichloriduK 0,4 g kryštalického l-(2-hydroxyimínometylpyridinium)-3-(karbamoylpyridínium)-2-oxapropán dichloridu monohydrátu sa pridalo 30 ml izopropanolu. Suspenzia sa miešala počas 5,5-hodiny pri teplote varu rozpúšťadla a následne prefiltrovala, ñltračný koláč sa premyl s 2 ml dietyléteru a vysušil. Získalo sa 0,38 g polymorfu II l-(Z-hydroxyiminometylpyridínium)-3-(karbamoylpyridínium)-2-oxapropán dichloridu charakterizovaného DSC záznamom ako na obrázku 4. Obsah vody podľa K. F. - 0,2 .Látka získaná v kroku a sa suspendovala v 20 ml tetrahydrofuránu a postupne sa pridalo l ml vody pri teplote 0 až 5 °C, reakčná zmes sa miešala pod atmosférou dusíka pri teplote 0 až 5 °C počas 8 hodín. Tuhý podiel sa odñltroval a vysušil pri teplote 25 °C za vákua vodnej vývevy. Získalo sa 0,25 g kryštalickej formyII l-(2-hydroxyiminometylpyridínium)-3-(karbamoylpyridínium)-2-oxapropán dichloridu. Obsah vody podľa K. F. 4,7 .Príklad 3 Rýchlosť rozpúšťania amorfnej formy a kryštalickej formy II l-(2-hydroxyiminometylpyridínium)-3-(karbamoylpyridínium)-2-oxapropán dichloridu0,500 g vzorky amorfnej formy 1-(2-hydroxyiminometylpyridínium)-3-(karbamoylpyrídínium)-2-oxapropán dichloridu V 5 ml vialke s magnetickým miešadielkom sa umíestnilo do temperovanej priehľadnej nádoby na magnetickom miešadle so štandardnou rýchlosťou 650 ot./min. Vialka sa temperovala v kúpeli pri teplote 22 °C /- 0,2 °C resp. 5 °C /- 0,2 °C počas 15 minút. Za pokračujúceho miešania sa následne naraz prídalo injekčnou striekačkou cez septum 3,2 ml deíonizovanej vody (s príslušnou teplotou). V bočnom svetle sa pozoroval vznik roztoku a určil časjeho vzniku. Analogický postup sa použil na meranie rýchlosti rozpúšťania kryštalickej formy 1 l-(2-hydroxyiminometylpyridínium)-3-(karbamoylpyridínium)-2-oxapropán dichloridu monohydrátu. Uvedený je aritmetický priemer troch meraní.Príklad 4 Príprava kryštalickej formy II l-(2-hydr 0 xyíminometylpyridínium)-3-(karbamoylpyridíníum)-2-oxapropán dichloriduAnalogicky ako v príklade l, s tým, že sa použije 14 ml metyletylketónu a l ml etanolu. Suspenzia sa miešala počas 5,5-hodiny pri teplote varu rozpúšťadla a následne preñltrovala a fíltračný koláč sa vysušil. Získalo sa 0,38 g polymorfu II l-(2-hydroxyiminometylpyridínium)-3-Ucarbamoylpyridínium)-2-oxapropán dichloridu charakterizovaného DSC záznamom ako na obrázku 4. Obsah vody podľa K. F. 0, 2 .Príklad 5 Príprava kryštalickej formy lI 1-(2-hydroxyiminometylpyridínium)-3-(karbamoylpyridínium)-2-oxapropán dichloriduAnalogicky ako v príklade 1, s tým, že sa použije 14 ml acetonitrilu a l ml etanolu. Suspenzia sa miešala počas 5,5-hodiny pri teplote varu rozpúšťadla pod atmosférou dusíka a následne preñltrovala. Získalo sa 0,4 g polymorfu II l-(2-hydroxyiminometylpyridínium)-3-(karbamoylpyridínium)-2-oxapropán dichloridu charakterizovaného DSC záznamom ako na obrázku 4. Obsah vody podľa K. F. 0,15 .l. Kryštalická forma ll dichloridu vzorca (I), 1-(2-hydroxyiminometylpyridínium)-3 -(karbamoyl pyridínium)-2 -oxapro páncharakterizovaná röntgenovým práškovým difraktogramom, ktorý má maximá pri 7,03, 14,04, 14,37, 16,14,16,31, 17,20, 17,69, 17,96, 19,91, 20,89, 21,11, 22,43, 22,86, 23,82, 23,98, 26,10, 26,38, 26,84, 27,35, 28,23,28,78, 29,74, 30,41, 35,52, 42,91 0,2 stupňa dva théta, ajej hydráty.2. Spôsob prípravy kryštalickej formy II 1-(2-hydroxyiminometylpyridínium)-3-(karbamoylpyridínium)-2-oxapropán dichloridu vzorca (I), v y z n a č u j ú c i s a t ý m , že a) 1-(2-hydroxyiminometylpyridíníum)-3-(karbamoylpyridínium)-2-oxapropán dichloridu monohydrátu sasuspenduje V protickom rozpúšťadle alebo v zmesi s aprotickým rozpúšťadlom,b) roztok sa zahreje pri teplote 50 °C až k refluxu rozpúšťadla a

MPK / Značky

MPK: C07B 63/00, C07D 213/44, C07D 213/36, C07D 401/12, C07D 213/81

Značky: krystalická, spôsob, forma, 1-(2-hydroxyiminometylpyridínium)-3-(karbamoylpyridínium)-2-oxapropán, dichloridu, použitie, přípravy

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/9-288013-krystalicka-forma-ii-1-2-hydroxyiminometylpyridinium-3-karbamoylpyridinium-2-oxapropan-dichloridu-sposob-jej-pripravy-a-jej-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Kryštalická forma II 1-(2-hydroxyiminometylpyridínium)-3-(karbamoylpyridínium)-2-oxapropán dichloridu, spôsob jej prípravy a jej použitie</a>

Podobne patenty