Deriváty 2-(6-substituovanej-1,3-dioxán-4-yl)octovej kyseliny, soli týchto derivátov a východiskové produkty použité pri spôsobe výroby týchto derivátov

Je ešte 1 strana.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opísaná je zlúčenina všeobecného vzorca (2), v ktorom X znamená bróm, tosylátovú skupinu, mesylátovú skupinu, acyloxyskupinu, benzénsulfonylovú skupinu, substituovanú aryloxyskupinou alebo benzénsulfonylovú skupinu substituovanú nitroskupinou, pričom je táto zlúčenia vo (4R, 6S) forme, ktorá predstavuje východiskovú látku na prípravu derivátov 2-(6-substituovanej-1,3-dioxán-4-yl) octovej kyseliny všeobecného vzorca (1), v ktorom X znamená halogén, acyloxyskupinu, tosylátovú skupinu, mesylátovú skupinu, benzénsulfonylovú skupinu substituovanú aryloxyskupinou alebo benzénsulfonylovú skupinu substituovanú nitroskupinou
a R1, R2 a R3 každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka. Do rozsahu patria rovnako soli všeobecného vzorca (3), v ktorom R1 a R2 každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, X znamená odštiepiteľnú skupinu a Y znamená alkalický kov, kov alkalickej zeminy alebo substituovanú, alebo nesubstituovanú amónnu skupinu.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka derivátov Z-(G-substituovanej-l,3-dioxán-4-yl) octovej kyseliny všeobecného vzorca (l)X znamená halogén, acyloxyskupinu, tosylátovú skupinu, mesylátovú skupinu, benzénsulfonylovú skupinu substituovanú aryloxyskupinou alebo benzénsulfonylovú skupinu substituovanú nitroskupinou aR 1, R a R 3 každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle jednotlivo znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka.Rovnako do rozsahu riešenia patria soli týchto derivátov a východiskové látky používané pri spôsobe výroby uvedených derivátov.Spôsob prípravy 1,3-dioxánových derivátov, ktoré sú vhodné ako medziprodukty na prípravu inhibítorov HMG-Co reduktázy je opisovaný napríklad v patente US S 278 313 a v publikovanej medzinárodnej patentovej prihláške W 0 0008011. Pri vykonávaní postupov uvedených v týchto dokumentoch sa používajú stereošpeciñcké 3,5-dihydroxyhexanoátové deriváty ako prekurzory, pričom táto zlúčenina sa kvôli vytvoreniu dioxánového kruhu podrobí acetalizácii. Ale tieto prekurzory sú ťažko pripraviteľné v čistej forme. Podľa predmetného vynálezu sa našla alternatívna cesta na prípravu týchto zlúčenín, pri ktorej sa používajú nové medziprodukty a pri ktorej je možné sa teda vyhnúť použitiu uvedených prekurzorov.Podstatou predmetného vynálezu sú deriváty Z-(G-substituovanej-l,3-dioxán-4-yl) octovej kyseliny všeobecného vzorca (1)X znamená halogén, acyloxyskupinu, tosylátovú skupinu, mesylátovú skupinu, benzénsulfonylovú skupinu substituovanú aryloxyskupinou alebo benzénsulfonylovú skupinu substituovanú nitroskupinou aR., R 2 a R 3 každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle jednotlivo znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka.Vo výhodnom uskutočnení v tejto zlúčenine všeobecného vzorca (1) znamenajú R 1, R 2 a R 3 všetky skupinu CH 3.Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako patrí zlúčenina všeobecného vzorca (3)R 1 a R 2 každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle jednotlivo znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka.X znamená odštiepiteľnú skupinu, Y znamená alkalický kov, kov alkalickej zeminy alebo substituovanú, alebo nesubstituovanú amónnu skupinu.Vo výhodnom uskutočnení v tejto zlúčeníne so všeobecným vzorcom (3)X znamená halogén, acyloxyskupinu, tosylátovú skupinu, mesylátovú skupinu, benzénsulfonylovú skupinu substituovanú aryloxyskupinou alebo benzénsulfonylovú skupinu substituovanú nitroskupinou. Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia v tejto zlúčeníne Z znamená Na, Ca alebo tetrealkylamónnu zlúčeninu.Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia v uvedených zlúčeninách všeobecného vzorca (l) a (3) X znamená chlór.Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako patrí zlúčenina všeobecného vzorca (2)OH 2), v ktorom X znamena bróm, tosylátovú skupinu, mesylátovú skupinu, acyloxyskupinu, benzénsulfonylovú skupinu substituovanú aryloxyskupinou alebo benzénsulfonylovú skupinu substituovanú nitroskupinou pričom ďalej je táto zlúčenina v (4 R, 6 S) forme.Ďalším aspektom predmetného vynálezu je spôsob prípravy deñnovanej zlúčeniny všeobecného vzorca(l), pri ktorom sa ako východisková zlúčenina použije zlúčenina všeobecného vzorca (2)o (2), v ktorom má X rovnaký význam ako bolo uvedené, pričom sa pri tomto postupe použije acetalizačné činidlo a reakcia sa vykonáva za prítonmosti acidického katalyzátora.Vo výhodnom uskutočnení tohto spôsobu X znamená chlór a a R 1 R 2 R 3 CH 3.Podľa ďalšieho aspektu predmetného vynálezu je možné získaný derivát 2-(6-substituovanej-1,3-dioxán-4-yl)octovej kyseliny následne hydrolyzovať za prítomnosti bázickej zlúčeniny a vody za vzniku zodpove dajúcej soli všeobecného vzorca (3)V ktorom X, R, a R 2 majú rovnaký význam, ako bolo uvedené a Y znamená alkalický kov, kov alkalickej zeminy alebo substituovanú, alebo nesubstituovanú amónnu skupinu.Vo výhodnom uskutočnení tohto spôsobu Y znamená Na, Ca alebo tetraalkylamónnu zlúčeninu.Podľa ďalšieho aspektu predmetného vynálezu tento spôsob prípadne ďalej zahŕňa následné prevedenie takto získanej soli na kyselinu octovú všeobecného vzorca (3), v ktorom Y znamená atóm vodíka.Výhodne sa derivát (4 R,6 S) 2-(6-substimovanej-1,3-dioxán-4-yl) octovej kyseliny všeobecného vzorca(3) pripraví s enantiomérnym a díastereomémym prebytkom, ktorý je V každom z týchto prípadov vyšší ako 99 .Podľa ďalšieho aspektu predmetného vynálezu tento spôsob zahŕňa následne vykonanú konverziu taktozískanej soli alebo kyseliny na zodpovedajúci ester všeobecného vzorca (la)Tento spôsob výhodne ďalej zahŕňa následne vykonanú konverziu získaného esteru všeobecného vzorca(la), v ktorom R 3 znamená t-butylovú skupinu, na t-butylester 2-(6-hydroxymetyl-l,3-dioxán-4-yl)octovej kyseliny. Výhodne tento spôsob ďalej prípadne zahŕňa následne vykonanú konverziu takto získaného butylesteru na statín.Podľa predmetného vynálezu bolo celkom neočakávane zistené, že deriváty 2-(6-substituovanej-l,3-dioXán-4-yl)octovej kyseliny je možné získať selektivnym spôsobom a s vysokým výťažkom zo zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (2), pričom sa taktiež zistilo, že je možné pripraviť tieto produkty, ktoré sú relatívne málo stabilné, za rniemych podmienok. Tento postup je o to viac zaujímavejší, že poskytuje jednoduchú metódu prebiehajúcu cez zodpovedajúcu soľ, zodpovedajúci t-butylester, a 2-hydroxymetyl-substituovanú zlúčeninu, ktoré predstavujú medziprodukty pri príprave HMG-CoA reduktázových inhíbítorov. Prípadne prebieha konverzia (v závislosti od zvolených reakčných podmienok) cez prechodnú soľ alebo ester,pričom kruh zlúčeniny všeobecného vzorca (2) je otvorený.Ďalšia výhoda postupu podľa predloženého vynálezu spočíva vtom, že východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (2) a produkty všeobecného vzorca (3) sú kryštalické zlúčeniny. Táto skutočnosť je výhodná z toho dôvodu, že získané produkty majú vysokú čistotu (tak chemickú ako aj stereochemickú). To je dôležité najmä z hľadiska uvažovanej farmaceutickej aplikácie. Z hľadiska tohto uvažovaného využitia je dôležitý najmä derivát (4 R,6 S)-2-(6-substituovanej-l,3-dioxán-4-yl)octovej kyseliny. Túto zlúčeninu je možné pripraviť zo zodpovedajúcej ő-substituovanej-2,4,6-trideoxy-D-erytrohexózy. Predmetný vynález sa teda rovnako týka východiskových zlúčenín všeobecného vzorca (l), najmä zlúčenín, v ktorých X znamená Cl a častíc týchto zlúčenín. Konkrétne je možné uviesť, že viac ako 90 hmotnostných týchto častíc má pomer dlžka/priemer v rozmedzí od 1 1,5 do 1 6, vo výhodnom uskutočnení v rozmedzí od 1 z 2 do 1 4,4 a dĺžku týchto častíc v rozmedzí od 0,05 do 2 milimetrov, najmä v rozmedzí od 0,1 do l milimetra. Tieto častice patria taktiež do rozsahu predmetného vynálezu. Zlúčenina vzorca (II) je vo forme čistých kryštalických častíc s ostrou teplotou topenia 73 až 74 °C. Produkty všeobecného vzorca (3), odvodené od derivátu (4 R,6 S)-2-(6-substituovanej-l,3-dioxán-4-yl)octovej kyseliny všeobecného vzorca (1), je možné pripraviť s enantiomérnym nadbytkom (e.e) väčším ako 95 , najmä väčším ako 99,5 a s diastereornérnym nadbytkom (d.e.) vyšším ako 90 , najmä vyšším ako 99,5 .Ako príklad vhodných odštiepiteľných skupín X, ktoré je možné aplikovať pri uskutočňovaní postupu podľa predmetného vynálezu, je možné uviesť halogény, najmä Cl, Br alebo I, tosylátové skupiny, mesylátové skupiny, acyloxyskupiny, sú to najmä acetoxyskupina a benzoyloxyskupina, ďalej aryloxyskupiny, najmä benzyloxyskupina alebo nitrosubstituovanú benzénsulfonylovú skupinu. Z praktických dôvodov sa ako výhodná odštiepiteľná skupina používa Cl.Čo sa týka skupín R 1, R 2 a R 3, každá z týchto skupín jednotlivo znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, výhodne znamenajú metylovú skupinu alebo etylovú skupinu. Z praktického hľadiska je najvýhodnejšie, ak R R R 3 metylová skupina.Ako príklad vhodných acetalizačných činidiel, ktoré je možné použit pri uskutočňovaní postupu podľa vynálezu, je možné uviesť dialkoxypropánové zlúčeniny, kde alkoxyskupiny predstavujú vo výhodnom uskutočnení podľa predmetného vynálezu alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, ako je napríklad 2,2-dimetoxypropánová skupina alebo 2,2-dietoxypropánová skupina, alkoxypropén, kde je alkoxyskupinou vo výhodnom uskutočnení podľa predmetného vynálezu alkoxyskupina obsahujúca l až 3 atómy uhlíka, ako napríklad Z-metoxypropénová skupina alebo Z-etoxypropénová skupina. Najvýhodnejší je 2,2-dimetoxypropán. Túto zlúčeninu je možné prípadne vytvoriť in situ z acetónu a metanolu, vo výhodnom uskutočnení pri súčasnom odstránení vody.Ako acidický katalyzátor je možné použiť také acidické katalyzátory, ktoré sú bežne známe a používané pre acetalizačné reakcie, vo výhodnom uskutočnení ide o ne-nukleoñlné silné kyseliny, ako sú napríklad sulfónové kyseliny, najmä p-toluénsulfónová kyselina, metánsulfónová kyselina alebo gáforsulfónová kyselina,anorganické kyseliny s ne-nukleoñlným aniónom, ako je napríklad kyselina sírová a kyselina fosforečná, látky vymieňajúce kyslý anión, napríklad Dowex alebo pevné kyseliny, ako sú napríklad takzvané heteropolykyseliny.Túto acetalizáciu je možné uskutočniť bez použitia oddelene pridávaného rozpúšťadla, v pripade potrebyje možné túto reakciu taktiež uskutočniť v organickom rozpúšťadle. Ako príklad týchto vhodných organických rozpúšťadiel je možné uviesť ketóny, najmä acetón, uhľovodíky, najmä aromatické uhľovodíky, napríklad toluén a chlórované uhľovodíky ako napríklad metylénchlorid.Teplota, pri ktorej sa táto acetalizačná reakcia uskutočňuje, sa v 0 výhodnom uskutočnení podľa predmetného vynálezu pohybuje v rozmedzí od -20 °C do 60 °C, najmä v rozmedzí od 0 °C do 30 °C. Túto acetalizačnú reakciu je možné vo výhodnom uskutočnení podľa predmetného vynálezu uskutočniť v inertnej atmosfóre.Molárny pomer acetalizačného čínidla k východiskovej zlúčenine všeobecného vzorca (2) sa vo výhodnom uskutočnení podľa predmetného vynálezu pohybuje v rozmedzí od 1 l do 20 1, výhodne najmä v rozmedzí od 3 l do S 1. V prípade použitia organíckého rozpúšťadla je tento molámy pomer najmä v rozmedzíodl l do 2 l.Molárny pomer acidíckého katalyzátora k východiskovej zlúčenine všeobecného vzorca (2) sa vo výhodnom uskutočnení pohybuje v rozmedzí od l l do 0,001 1, výhodný je najmä pomer v rozmedzí od 0,01 l do 0,05 1.Výsledný derivát 2-(6-substituovanej-l,3-dioXán-4-yl)octovej kyseliny je možné v nasledujúcej fáze hydrolyzovať za prítomnosti bázickej zlúčeniny a vody za vzniku zodpovedajúcej soli všeobecného vzorca (3)(3), V ktorej Y znamená alkalícký kov, kov alkalickej zeminy alebo substituovanú, alebo nesubstituovanú amónnu skupinu, vo výhodnom uskutočnení znamená Na, Ca alebo tetraalkylamónnu zlúčeninu. Prípadne je možné po hydrolýze uskutočniť konverziu na kyselinu octovú všeobecného vzorca (3), v ktorej Y znamená atóm vodíka.Táto hydrolýza zlúčeniny všeobecného vzorca (3) sa vo výhodnom uskutočnení vykonáva s použitím aspoň jedného bázíckého ekvívalentu, najmä s použítím 1 až LS-bázického ekvívalentu, vztiahnuté na zlúčenínu všeobecného vzorca (3). V princípe je možne použiť aj väčšie nadbytky, ale v praktickej situácii toto opatrenie zvyčajne neprináša žiadnu výhodu.Táto reakcia sa vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu uskutočňuje pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od -20 do 60 °C, najmä pri teplote v rozmedzí od 0 °C do 30 °C.Uvedenú hydrolýzu je možné napríklad uskutočňovať vo vode, v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad alkohol, najmä metanol alebo etanol, v aromatickom uhľovodíku, ako je napríklad toluén alebo ketón,najmä acetón alebo metylizobutylketón (MIBK) alebo s použitím zmesi organického rozpúšťadla a vody,prípadne za prítomnosti katalyzátora, ktorým je katalyzátor na prenos fáz (PTC) alebo s použítím prídavku ko-rozpúšťadla.Túto hydrolýzu je možné taktiež uskutočniť enzymatickým spôsobom, pričom požadovaný diastereomér je prípadne hydrolyzovaný selektívne.Medzi vhodné enzýmy, ktoré je možné použit pre postup podľa predmetného vynálezu, patria enzýmy s lipázovou alebo esterázovou aktivitou, napríklad pochádzajúce od Pseudomonas najmä Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas fragí Burkholderia, napríklad Burkholdería cepacia Chrombacterium, najmä Chrombacterium víscosum Bacillus, najmä Bacillus thermocatenulalus, Bacillus lichenzjľzannis Alcalígenes,najmä Alcaligenes faecalís Aspergíllus, najmä Aspergillus niger, Candida, najmä Candida antarctica, Candída rugosa, Candída lzpolvtíca, Candída cylindracea Geotrichum, najmä Geotríchum candidum Humicola, najmä Humicola lanuginosa Penícíllium, najmä Penicillium cyclopium, Penicilłium roquefortíi, Penícíllium camembertií Rhízomucar, najmä Rhizomucorjavanicus, Rhizomucar míeheí Mucor, najmä Mucor javanícus Rhizopus, najmä Rhihopus oryzae, Rhizopus arríhus, Rhizopus delemar, Rhizopus niveus, Rhízopus japonícus, Rhizopusjavanicus lipázy slínivky ošípaných, lipázy pšeničných klíčkov, lipázy hovädzej slínivky a esterázy pečene ošípaných, Vhodné sú najmä enzýmy pochádzajúce od Pseumamanas cepacia, Pseudomonas sp., Burkholdería cepacia, slínivky ošípaných, Rhizomucor miehei, Humícola lanugínasa, Candida rugosa alebo Candida antartica alebo sa použijú vyšľachtené druhy. V prípadoch, keď sa použije enantioselektívny enzým, potom sa počas hydrolýzy získa ďalej obohatený enantiomér. Tieto enzýmy je možné získat pomocou všeobecne bežne známych technologických metód. Väčšina enzýmov sa vyrába v priemyselnom meradle a sú teda bežne komerčne k dispozícii na trhu.Takto získané soli (kyseliny) sú nové. Ako už bolo uvedené, do rozsahu predmetného vynálezu rovnako patria tieto produkty všeobecného vzorca (3)

MPK / Značky

MPK: C07D 309/00, C07D 319/00, C07B 61/00

Značky: kyseliny, produkty, 2-(6-substituovanej-1,3-dioxán-4-yl)octovej, týchto, spôsobe, východiskové, použité, deriváty, derivátov, výroby

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/9-287756-derivaty-2-6-substituovanej-13-dioxan-4-yloctovej-kyseliny-soli-tychto-derivatov-a-vychodiskove-produkty-pouzite-pri-sposobe-vyroby-tychto-derivatov.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Deriváty 2-(6-substituovanej-1,3-dioxán-4-yl)octovej kyseliny, soli týchto derivátov a východiskové produkty použité pri spôsobe výroby týchto derivátov</a>

Podobne patenty