Spôsob prípravy (R)- a (S)-karnitínu a medziprodukty na ich prípravu

Číslo patentu: 287134

Dátum: 14.12.2009

Autori: De Witt Paolo, Piccolo Oreste, Castagnani Roberto

Je ešte 1 strana.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opisuje sa spôsob výroby (R )- a (S)-karnitínu, v ktorom sa vychádza z korešpondujúceho enantioméru (S)-zlúčeniny vzorca (I) a ktorý zahŕňa spracovanie týchto zlúčenín so zriedenou zásadou, ktorá je vybratá zo skupiny pozostávajúcej z NaHCO3 a ftalamidu draselného, pričom ako riedidlo sa použije voda, organické rozpúšťadlo napríklad N-metylpyrolidón alebo ich zmesi a reakcia sa uskutočňuje pri teplote v rozsahu od 50 °C do 100 °C a pH od 7 do 10. Opísané sú tiež medziprodukty na ich prípravu.

Text

Pozerať všetko

Tento vynález sa týka spôsobu prípravy (R)- a (S)-kamitínu použitím nitriloxyderivátov.Patentová prihláška WO 98/56759 opisuje deriváty pentaerytritu všeobecného vzorca (O 2 NOCH 2),C(CH 2 OH)(CH 2 COR|)(COR 1). Viacnásobné významy R 1 zahmujú nitriloxyderiváty karnitiuu, najmä nitriloxy-kamitinchlorid, jeho vnútomú soľ a ester s (l-alkoxy-karbonylmetyl-2-trilakylamónium)etanolom. Predpokladá sa ester racernického nitriloxy-kamitínu s (1-alkoxykarbonylmetyl-2-trialkylamónium)-etylalkoholom, poskytnutý V zmesiach obsahujúcich ekvimoláme množstvá (R) a (S) izomérov. Protianginové pôsobenie týchto zlúčenín je uvedené v opise. Nitriloxy-karnitín sa pripravuje tiež ako medziprodukt. Príklady týchto zlúčenín sú poskytnuté v racemických zmesíach. Jediný príklad na prípravu je príklad 17, ktorý použiva L-karnitín, predpokladá reakciu s chloridom 3-nitriloxy-2,2-bis(nitriloxymetyl)propiónovej kyseliny. Výsledná zlúčenina (neidentiñkovaná ani z hadiska fyzikálne-chemického, ani z hľadiska štruktúry) nie je zahrnutá v nárokoch a nie je uvedená vo vzťahu k svojmu predpokladaněmu farrnakologickému pôsobeniu. Citovaná patentová prihláška nepodáva všeobecnú schému prípravy týchto zlúčenín, a teda zlúčeniny efektívne opisané sa budú nachádzať príkladoch zameraných na prípravu. Nie sú dané žiadne údaje o farrnakologickom pôsobení.Nitriloxyderiváty (R)- a (S)-karnitinu sú tiež užitočné medziprodukty pri syntéze na produkciu chirálnych syntónov s 3 až 4 atómami uhlíka rnajúcirní (R) a (S) konfiguráciu, ako je napriklad 3-hydroxy-y-butyrolaktón, l,2,4-butántriol, S-hydroxytetrahydrofurán, 3-hydroxypyrolidin, 2,3-dihydroxypropylamín, ktoré sa používajú pri priemyselnej syntéze enantiomérne čistých liečiv. (R)-a (S)-karnitín však teraz nie je dostupný pri nízkych nákladoch, preto bude vhodný a použiteľný postup v širšom rozsahu, ktorý umožňuje stereošpeciñká konverzia (S)-kamitínu na (R )-karnitín alebo opačne, ekonomicky výhodný a užitočný.Teraz bolo prekvapujúco zistené, že enantiomérne obohatené nitriloxyderiváty (S)-karnitínu sú vhodné medziprodukty na výrobu (R)-kamitínu a jeho derivátov, a opačne.Predmetom tohto vynálezu, ktorý je tu opísaný, je spôsob prípravy (R)- a (S)- kamitínu použitím derivátov karnitínu všeobecného vzorca (I) v opticky aktívnej forme absolútnej konfigurácie (R) a (S)Y je OR alebo NRIRZ skupina sR, ktoré je vodík, Cfclo alkyl alebo Cl-Cw alkyl substituovaný C 6 C 0 arylom, ktorý prípadne nesie jeden alebo viac C 1-C 4 alkylovR 1 a R 2, ktoré môžu byť navzájom rovnaké alebo rôzne, sú vodík, Cl-Cm alkyl alebo Cl-Cm alkyl substituovaný s Cő-Cm arylom, ktorý prípadne nesie jeden alebo viac Cl-Ci alkylov alebo spoločne vytvárajú 5 - 7 atómový heterocyklický kruh s atómom dusíkaalebo Y je zvyšok esteriñkovaného polyalkoholu s aspoň jedným ekvivalentom kyseliny dusičnejX je anión farmaceutický prijateľnej organickej alebo anorganickej soli, alebo, ak Y je OH skupina, produkt vzorca (I) môže existovať vo forme vnútomej soli, t. j. so vzorcom (II), 10a ich enantiomćme obohatených zmesi.Spôsob zahŕňa spracovanie týchto zlúčenín so zriedenou zásadami, ktorá je vybratá zo skupiny pozostávajúcej z NaHCO 3 a ftalamidu draselného, pričom ako riedidlo sa použije voda, organické rozpúšťadlo napríklad N-metylpyrolidón alebo ich zmesi a reakcia sa uskutočňuje pri teplote v rozsahu od 50 °C do 100 °C a pH od 7 do 10.Príklady substituovaných alkylov sú benzyl a fenyletyl.Príklady substituovaných arylov aú tolyl, xylyl a ich izoméry.Príklady polyalkoholov sú glyceryl mono- alebo dinitrát, ízosorbid, mononitrát, erytrityl-di-o-trinitrát,pentaerytrityl-mono, di- alebo trinitrát.Príklady aniónov organických alebo anorganických kyselín sú N 03, Cl, Br, I, HSOJ, (SO 4)5, HzPOý,(HPO 42)05, (PO 43)O,33, zvyšok hydroxykyseliny, zvyšok dikarboxylovej kyseliny, OSOZZ , OCOZ alebo OCOH s Z, ktoré sa rovná C,-C 10 alkyl, substituovaný alkyl, napríklad trihalogćnmetyl alebo benzyl, aryl,napriklad fenyl, tolyl, halogćnfenyl alebo alkoxyfenyl. Halogénom sa rozumie fluór, chlór, bróm a jód. Prednostné príklady aniónov organických a anorganických kyselín sú tie, ktore sú odvodené od farmaceutický prijateľných solí, medzi ktoré, popri uvedených prikladmi skôr, môžeme uviesť najmä mandelát, orotát, kyselinu aspartámovú, kyselinu citrónovú, ñlmarát a kyselinu fumárovú, maleát akyselinu rnaleínovú, mukát,malonát a kyselinu rnalónovú, glukózafosfát, vínnan a kyselinu vinnu, jantáran a kyselinu j antárovú, oxalát.Príklady heterocyklického kruhu s 5 - 7 atómami dusíka sú tetrahydropyrol, piperidín, piperazin, morfolín, alkylmorfolín a azepín.Preferovanć sú zlúčeniny, ktorých absolútna konfigurácia je (R).Ďalej prednostné sú zlúčeniny, ktorých absolútna konfigurácia je (R) a v ktorých X je aníón farmaceuticky prijateľnej kyseliny, konkrétne zlúčenina vzorca (I) vo forme enantioméme obohatenej absolútnou konfiguráciou (R).Zlúčeniny vzorca (l) alebo (II) sa pripravujú použitím spôsobov, ktoré sú samy osebe známe, vychádzajúc zo zlúčenín vzorca (III) so známymi nitračnými činidlami, ako je napríklad koncentrovaná kyselina dusičná,zmes kyselina dusičná/kyselina sírová, zmes kyselina dusičná/anhydrid kyseliny octovej atď., keď T je hydroxy skupina alebo keď T je dobre odštiepiteľná skupina alebo prostrednictvom pôsobenia s dusičňanmi alkalických kovov, dusičňamni alkalických zemín, dusičňanom striebomým, dusičňanom amónnym alebo dusičňanom tetraalkylamónnym, keď T je dobre odštiepiteľná skupina, ako je napríklad OSOŽZ skupina, kde Z je také, ako je definované skôr.Postup je zobrazený nasledujúcou schemoukde T je hydroxy skupina alebo T je odštiepiteľná skupina, X 1 sa rovná alebo rôzne od X, zahrnuté vo významoch zobrazených skôr.X skupina, ak je to požadované a použitím techník samo osebe známych, napríklad ako použitie živíc iónovej výmeny alebo prostredníctvom eleklrodialýzy, môže byť menená v kontexte s uvedenými možnosťami,následne pre pôsobenie nitračným systémom.Produkty vzorca (III) sú opticky aktívne a použité v súlade s nitračným systémom sa môžu získat produkty vzorca (I) s tou istou absolútnou konfiguráciou, ako majú produkty vzorca (III) alebo s opačnou absolútnou konñguráciou, a presne, zachovanie absolútnej konfigurácie sa vyskytuje vtedy, ak nitračné činidlo pou 10žité V priebehu reakcie nezahrnuje vytvorenie väzby s asymetrickým uhlíkovým atómom, pričom je pozorovaná inverzia konñgurácie, ked použitím nitračných činidiel, ktorých mechanizmus pôsobenia zahrnuje reakciu nukleofilnej substitúcie SN 2 so substitúciu T skupiny.Tu opísaný vynález sa týka spôsobu prípravy (R)-karnitínu V priemyselnom meradle vychádzajúc z príslušného (S) enantiomorfného tvaru, ktorý je surovinou dostupnou vo veľkom množstve a s nízkou cenou,pretože je ľahko získateľný ako vedľajší produkt priemyselných procesov rozpúšťania racernickej zmesi(R,S)-kamitínu alebo (R,S)-karnítínamidu s opticky aktívnyrni kyselinami, ako je kyselina vínna, kyselina dibenzoyl-vínna, kyselina gáfrová alebo kyselina gáfrosulfónová, prostredníctvom vytvorenia derivátov všeobecného vzorca (1) alebo (II).Množstvo postupov bolo nedávno opísaných na výrobu (R)-kamitínu vychádzajúc z príslušného enantioméru konkrétne v US patentoch 5 412 113 a 4 599 978 je esteriñkovaný (S) karnitín na chránenie karboxylovej skupiny ester takto získaný je potom konvertovaný na príslušný mesylát a následne podrobený hydrolýze na obnovenie karboxylovej skupiny pri vhodnej hodnote pH je vytvorený chirálny laktón, ktorý predstavuje požadovanú (R) konfiguráciu, ktorá potom základnou hydrolýzou dáva (R)-karnitín. Tento postup však nie je bez nedostatkov z dôvodu, že raz sa má chrániť a potom odstrániť chránenie karboxylovej funkcie a preto, že pre vytvorenie mesylátu s dobrými výťažkami musí byť použitý nadbytok metánsulfónového anhydridu s následným vytvorením veľkého množstva metánsulfónovej kyseliny ako vedľajšieho produktu, ako aj preto, že je možné vytvorenie dost veľkých množstiev krotonoylbetaínu ako vedľaj šieho produktu.Naopak, postup podľa predkladaného vynálezu, ktorý používa deriváty vzorca (I), a prednostne ten,V ktorom Y OH a X N 03) s absolútnou konfiguráciou (S), alebo zlúčenina vzorca (III) s absolútnou konñgmráciou (S), ľahko získateľná vychádzajúc z (S)-kamitinu pomocou reagovania s kyselinovými nitračnými zmesami, umožňuje získať (R)-karnitín veľmi jednoduchým spôsobom, s menším množstvom krokov, vyšším výťažkom a vyššou stereošpeciñtou, pomocou reagovania s anorganickýrni a organickýrni zásadami už uvedených produktov vzorca (I) alebo (II) vo vode alebo v zmesiach vody a organického rozpúšťadla zmiešateľného s vodou, pri uskutočňovaní práce pri hodnote pH v rozmedzí od 7 do 10, a prednostne pri hodnote pH v rozmedzí od 7,5 do 9,5 a snáď najprednostnejšie v rozmedzí od 8 do 9 a pri teplote S 0 - 100 C a prednostne pri teplote 60 - 80 C tento postup sa môže vyskytovať aj bez izolovania derivátov (I) alebo (II) a takto umožňuje v jednom kotli transformáciu (S)-karnitínu na (R)-kamitín. Prednostná zásady sú hydrouhličitany alkalických kovov a alkalických zemín a ftalimid horčíka.Hoci je v súčasnosti menší priemyselný záujem, inverzný postup na transformovanie (R)-kamitínu na (S)kamitin je obvykle uskutočniteľný rovnakým postupom.Ďalší aspekt tohto vynálezu opisuje postup prípravy (R)-kamitínu z (S)-kamitinu alebo naopak prostredníctvom použitia medziproduktu vzorca (IV) enantiomérne obohateného absolútnou konñguráciou (R), respektíve (S), pripraveného niektorým spôsobom a prednosme vychádzajúc z derivátu vzorca (I) s Y OR alebo NRIRŽ s R H, Cl-Cm alkyl, alebo substituovaný alkyl a kde RIRZ, ktoré sú navzájom rovnaké alebo rôzne, sú alkyl, vodík, a Xi N 03 pomocou reagovania s organickýmí alebo anorganickými zásadami vo vode alebo v zmesiach vody a organického rozpúšťadla zrniešateľného s vodou.Roztok (R)-karnitínu (20 g, enantiomémy nadbytok 99 ), v 65 kyseline dusičnej (178 g), ochladený na O - 5 °C, je pomaly pridaný k 98 anhydridu kyseliny octovej (652,2 g) v priebehu 12 hodín. Po dokončení pridávania je zmes privedená na izbovú teplotu a udržovaná pri miešaní počas ďalších 6 hodín a potom je zriedená izopropyléterom (0,6 l) s vytvorením V priebehu 1-2 hodín bielej pevnej látky, ktorá je prefiltrovaná, premytá izopropyléterom a vysušená na výťažok (R)-3-nitriloxy-kamitín dusičňanu (27,8 g, S 3 výťažok), s teplotou topenia 125,5 . 127 °c a otáčavosťou M 025 z - 34,66, ocD 2 ° - 36,7 (c 10 , HZO). H 10Roztok (R)-kamitínu (20 g, enantiomémy nadbytok 99 ), v 65 kyseline dusičnej (88), ochladený na 5 °C, je pomaly pridaný k 98 anhydridu kyseliny octovej (200 g) V priebehu 2 hodín. Po dokončení pridávania je zmes udržovaná pri 5 - 10 C počas 3,5 hodín. Po postupe podobnom ako v predchádzajúcom príklade, bol získaný (R)-3-nitriloxy-karnitín dusičňan (26,8 g, 80 výťažok).Príprava je robená ako v príklade l, ale ku koncu reakcie je väčšina nadbytku HNO a kyseliny octovej oddestilovaná pri redukovanom tlaku (1,333 22 Pa).Zvyšok je potom vyzrážaný pridaním etylacetátu (0,4 l) na získanie (R)-3-nitriloxy-kamitín dusičňanu s porovnateľnými vlastnosťami.Roztok (S)-karnitínu (1 g, enantiomémy nadbytok 99 ), v 65 kyseline dusičnej (8,9 g), ochladený na 0 - 5 C, je pomaly pridaný k 98 anhydridu kyseliny octovej (27,3 g) v priebehu l hodiny. Po dokončení pridávania je zmes privedená na izbovú teplotu a udržovaná pri miešaní počas ďalších 6 hodín a potom je zriedená izopropyléterom (75 l) s vytvorením v priebehu 1-2 hodín bielej pevnej látky, ktorá je preiiltrovaná,premytá izopropylćterom a vysušená na výťažok (S)-3-nitriloxy-karnitín dusičňanu (1,33 g, 80 výťažok),s teplotou topenia 125,5 - 127 °c a otáčavosťou eggs 34,97 (c 10 , Hzo).Roztok (S)-3-nítriloxy-kamitín dusičňanu (l g), získaný podľa postupu v príklade 4, vo vode (20 ml) je pridaný kNaHCO 3 (0,62 g) a zohrievaný na teplom 60 C počas 66 hodín. Získala sa úplná kvantítatívna konverzia východískového produktu na (R)-kamitín dusičnan s enantiomćmym nadbytkom 99 . Produkt takto získaný vo vodnom roztoku bol konvertovaný na vnútomú soľ reagovaním so živicami iónovej výmeny následnou koncentráciou vodného roztoku a kryštalizáciou bolo získané 0,8 g (R)-kan 1 itínu s otáčavosťou 04,55 - 30,5 (c 10 , HZO).Príklad 6 Príprava (R)-karnitínu Operáciami ako v príklade 5, ale prácou pri 80 °C bola reakcia dokončená po 8 hodinách.Roztok (S)-3-nitriloxy-kamítín dusičňanu (1 g), získaný podľa postupu v príklade 4, vo vode (20 ml) je pridaný kNaHCO 3 (0,62 g) a zohrievaný na teplom 60 C počas 66 hodín. Získala sa úplná kvantitatívna konverzia východiskového produktu na (R)-kamitín dusičňan s enantiomérnym nadbytkom 99 . Produkt takto získaný vo vodnom roztoku bol konvertovaný na vnútornú sol pomocou elektrodialýzy následnoukoncentráciou vodného roztoku akryštalízáciou bolo získané 0,7 g (R)-kamitínu s otáčavosťou otD 25 - 30,1 (c 10 , HZO).65 kyselina dusičná (150 g) je anhydriñkovaná pridaním A 020 pri 50 C (297,7 g). Znovu pri 5 C po častiach sú pridané vnútorná soľ (S)-karnitínu (50 g) a viac anhydridu kyseliny octovej (31,5 g). Po ukončení pridávania je reakcia ponechaná pokračovať pri izbovej teplote počas 17 hodín a nadbytok kyseliny dusičnej je potom destilovaný pri redukovanom tlaku (2,666 44 Pa). Zvyšok je vyzrážaný pridaním EtOAc (1,2 l) pri získaní (S)-3 -nitriloxy-karnitín dusičňanu (66,8 g 80 výťažok).

MPK / Značky

MPK: C07C 229/00, C07B 55/00, A61P 9/00, C07C 227/00, A61K 31/21

Značky: medziprodukty, spôsob, přípravy, s)-karnitínu, přípravu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/9-287134-sposob-pripravy-r-a-s-karnitinu-a-medziprodukty-na-ich-pripravu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob prípravy (R)- a (S)-karnitínu a medziprodukty na ich prípravu</a>

Podobne patenty