Kryštalický monohydrát tiotropiumbromidu, spôsob jeho výroby, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie

Je ešte 1 strana.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Je opísaný kryštalický monohydrát tiotropiumbromidu ((1alfa, 2beta, 4beta, 5alfa, 7beta)-7-[(hydroxydi-2-tienyl-acetyl)oxy]-9,9-dimetyl-3-oxa-9- azoniatricyklo[3.3.1.02,4]nonán-bromidu), spôsob jeho výroby, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie na výrobu lieku s anticholinergickým účinkom.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka kryštalického monohydrátu (l 01,23,43,5 a,7 B)-7-(hydroxydí-2-tienylacetyl)oxy-9,9-dimetyl-3-oxa-9-azoniatricyklo 3.3.l.024 nonán-bromidu, spôsobu jeho výroby, ako aj jeho použitia na výrobu lieku, najmä na výrobu lieku s anticholinergickým účinkom.Zlúčenina (1 026,413,5 oc,7 B)-7-(hydroxydi-2-tienyl-acetyl)oxy-9,9-di 1 nety 1-3-oxa-9-azoniatricyklo 3.3. l .024 nonán-bronrid je známa z európskej patentovej prihlášky EP 418 716 Al a má nasledujúcu chemický štruktúmy vzorecZlúčenina má cenné farmakologické vlastnosti a je známa pod označením tiotropiumbromid (BA 679). Tiotropiumbrorníd predstavuje vysoko účinné anticholinergikmn a môže preto byť terapeuticky užitočný na liečenie astmy alebo COPD (Chronic obstructive pulmonary disease Chronické obštrukčne ochorenie pľúc).Aplikácia tiotropiumbromidu sa uskutočňuje výhodne inhalačne. Pri tomto spôsobe je možné použiť inhalačné prášky, ktore sa aplikujú naplnené do vhodných kapsúl (inhalety) pomocou príslušných inhalátorov práškov. Alternatívne k tomu môže inhalácia prebiehať aj aplikáciou vhodných inhalačných aerosólov. K týmto patria aj práškové inhalačne aerosóly, ktoré obsahujú ako hnací plyn napríklad HFA 134 a, HFA 227 alebo ich zmes.Správna výroba zmesi použiteľnej ako liek na inhalačnú aplikáciu sa opiera o rôzne parametre, ktoré sú spojené so samotnou vlastnosťou účinnej látky lieku. Bez obmedzenia tohto sú príkladmi týchto parametrov stabilita účinnosti východiskovej látky pri rôznych podmienkach okolia, stabilita počas výroby farmaceutickej zrnesi, ako aj stabilita v konečnej formulácii lieku. Účinná látka lieku použitá na výrobu uvedeného farmaceutického prostriedku by mala byť taká čistá, ako je to len možné, a musí byť zaručená jej stabilita počas dlhodobého skladovania pri rôznych podmienkach okolia. Toto je nevyhnutne potrebné na zamedzenie použitia farrnaceutických prostriedkov, v ktorých sa okrem skutočnej účinnej látky nachádzajú aj napríklad produkty jej rozkladu. V takomto prípade môže byť obsah účinnej látky nachádzajúcej sa v kapsule nižší, ako je špecifikované. Absorpcia vlhkosti znižuje obsah účinnej látky lieku z dôvodu prírastku hmotnosti spôsobeného absorpciou vody. Lieky so sklonom k absorpcii vlhkosti musia byť počas skladovania chránené pred vlhkosťou, napríklad prídavkom vhodných sušiacich prostriedkov alebo skladovaním lieku v prostredí chránenom pred vlhkosťou. Olcrem toho môže absorpcía vlhkosti znižovať obsah účinnej látky lieku počas výroby, ak bol liek vystavený prostrediu bez akejkoľvek ochrany pred vlhkosťou.Rovnomemé rozdelenie liečiva vo farmaceutickom prostriedku je kritický faktor, najmä vtedy, keď je potrebné nízke dávkovanie liečiva. Na zaistenie rovnomerného rozdelenia je možné zníženie veľkosti častíc účirmej látky na vhodnú hodnotu, napríklad mletím Ďalší aspekt, ktorý je významný pri účinných látkach aplikovaných inhalačne v práškovej forme, je podmienený okolnosťou, že pri inhalácii sa do pľúc dostanú iba častice určitej veľkosti. Veľkosť častíc týchto častíc schodných pre pľúca (inhalovateľný podiel) je v rozsahu submikrometrov. Na získanie účinnej látky zodpovedajúcej veľkosti častíc je rovnako potrebný proces mletia(takzvané mikronizácia). Pretože ako sprievodný jav mletia (prípadne mikronizácie) musí byť napriek tvrdým podmienkam počas procesu v širokom rozsahu minimalizovaný rozklad účinnej látky lieku, je bezpodmienečnou nevyhnutnosťou vysoká stabilita účinnej látky pri mletí. ľba dostatočne vysoká stabilita účinnej látky pri mletí dovoľuje výrobu homogénnej formulácie lieku, v ktorej je neustále reprodukovateľným spôsobom obsiahnuté určené množstvo účinnej látky.Ďalšou problematikou, ktorá sa môže vyskytnúť počas mletia pri výrobe želanej formulácie lieku, je prísun energie týmto procesom a zaťaženie povrchu kryštálov. Toto môže viesť za určitých okolností k polymorfným zmenám, k premene na amorfný vzhľad alebo k zmenám v kryštalickej mriežke. Pretože pre farma 10ceutickú kvalitu formulácie lieku musí byť zaručená neustále tá istá kryštalická morfológia účinnej látky,kladú sa aj z tohto dôvodu zvýšené nároky na stabilitu a vlastnosti lcryštalickej účinnej látky.Stabilita účinnej látky lieku je ďalej vo farmaceutíckých prostriedkoch dôležitá na stanovenie doby platnosti špeciality lieku táto doba je doba, počas ktorej je možné podať liek bez akéhokoľvek rizika. Vysoká stabilita liečiva v uvedených farmaceutických prostriedkoch pri rôznych podmienkach skladovania je preto ďalšou výhodou aj pre pacienta, ako aj pre výrobcu.Okrem uvedených predpokladov je potrebné všeobecne zohľadniť, že každá zmena stavu tuhej látky liečiva, ktorá môže zlepšiť jeho fyzikálnu a chemickú stabilitu, predstavuje značnú výhodu proti menej stabilným formám toho istého liečiva.Úloha vynálezu spočíva týmto V príprave novej, stabilnej lqyštalickej formy zlúčeniny tiotropiumbromid,ktorá spĺňa uvedené vysoké nároky, ktoré sú smerované na účinnú látku lieku.Zistilo sa, že tiotropiumbromid vzniká podľa voľby podmienok, ktoré sa použijú pri čisteni surového produktu získaného technickou výrobou, v rôznych lcryštalických modiñkáciách.Ďalej sa zistilo, že tieto rozličné kryštalické modifikácie je možné rozhodujúco získať cielene voľbou rozpúšťadla použitého na kryštalizáciu, ako aj výberom podmienok procesu lcryštalizácie.Prekvapujúco sa zistilo, že monohydrát tiotropiumbromidu, ktorý je možné získať voľbou špecifických reakčných podmienok v kryštalíckej forme, vyhovuje na začiatku uvedeným vysokým nárokom, a tým rieši úlohu, ktorá je základom predloženého vynálezu. Podstatou vynálezu je teda kryštalický monohydrát tiotropiumbromidu.Ďalej sa vynález týka spôsobu výroby kryštalických hydrátov tiotropiumbromidu. Tento spôsob výroby sa vyznačuje tým, že tiotropiumbromid, ktorý sa ziskal napríklad spôsobom výroby uverejneným v EP 418 716 Al, sa rozpustí vo vode, získaná zmes sa zohreje a následne vykryštalizujú pri pomalom ochladzovaní hydráty tiotropiumbromidu. Predložený vynález sa ďalej týka lcryštalických hydrátov tiotropiumbromidu,ktoré je možné získať uvedeným spôsobom.Jeden z aspektov predloženého vynálezu sa týka spôsobu výroby kryštalického monohydrátu tiotropiumbromidu, ktorý bude následne podrobne opísaný. Na výrobu kryštalického monohydrátu podľa predloženého vynálezu je potrebné rozpustiť vo vode tiotropiumbromid, ktorý bol získaný napríklad spôsobom výroby uverejnenom v EP 418 716 A 1, zohriať, vykonať čistenie na aktívnom uhlí a po oddelení aktívneho uhlia nechať pri pomalom ochladzovaní pomaly vykryštalizovať monohydrát tiotropiumbromidu.Podľa vynálezu je výhodné postupovať, ako bude v nasledujúcom opísané. V reakčnej nádobe vhodného rozmeru sa zmieša rozpúšťadlo s tiotropiumbrornidom, ktorý bol získaný napríklad spôsobom výroby uverejnenom v EP 418 716 Al. Na mol použitého tiotropiumbromidu sa použijú od 0,4 do 1,5 kg, výhodnejšie od 0,6 do 1 kg, najvýhodnejšie približne 0,8 kg vody ako rozpúšťadla. Získané zmes sa zohreje za miešania, výhodnejšie na teplotu vyššiu ako 50 °C, výhodnejšie na teplom vyššiu ako 60 °C. Maximálne voliteľnú teplotu určuje teplota varu použitého rozpúšťadla vody. Výhodnejšie sa zmes zohreje na teplotu v rozsahu od 80 do 90 °C. Do tohto roztoku sa pridá aktívne uhlie, suché alebo zvlhčené vodou, Výhodné je použiť na mol použitého tiotropiumbromidu od 10 do 50 g, výhodnejšie od 15 do 35 g, najvýhodnejšie približne 25 g aktívneho uhlia. Prípadne sa aktívne uhlie pred vložením do roztoku obsahujúceho tiotropiumbromid rozplavi vo vode. Na mol použitého tiotropiumbromid sa použije na rozplavenie aktívneho uhlia od 70 do 200 g, výhodnejšie od 100 do 160 g, najvýhodnejšie približne 135 g vody. Ak je aktívne uhlie pred pridaním do roztoku obsahujúceho tiotropiumbromid rozplavené vo vode, odporúča sa premytie rovnakým množstvom vody.Po vykonanom prídavku aktívneho uhlia ďalej sa mieša pri konštantnej teplote počas od 5 až do 60 minút,výhodnejšie od 10 do 30 minút, najvýhodnejšie približne 15 minút, a získaná zmes sa preñltruje, aby sa odstránilo aktívne uhlie. Filter sa následne premyje s vodou. Tu sa použije na mol použitého tiotropiumbromidu od 140 do 400 g, výhodnejšie od 200 do 320 g, najvýhodnejšie približne 270 g vody.Filtrát sa následne pomaly ochladí, výhodnejšie na teplotu 20 až 25 °C. ochladenie sa vykoná výhodnejšie rýchlosťou od 1 do 10 °C za 10 až 30 minút, výhodnejšie od 2 do 8 °C za 10 až 30 minút, mimoriadne výhodnejšie od 3 do 5 °C za 10 až 20 minút, najvýhodnejšie od 3 do 5 °C za približne 20 minút. Prípadne je možné po ochladeni na 20 až 25 °C zaradiť ďalšie ochladenie na teplotu nižšiu ako 20 °C, výhodnejšie na teplotu od 10 do 15 °C.Po vykonanom ochladeni sa na ucelenie lcryštalizácie mieša od 20 minút do 3 hodín, výhodnejšie od 40 minút do 2 hodín, najvýhodnejšie približne jednu hodinu.Získané kryštály sa následne izolujú ñltráciou alebo odsatím rozpúšťadla. Ak by to bolo potrebné, je možné podrobiť získané kryštály ďalšiemu kroku premývania, ako premývacie rozpúšťadlo sa odporúča voda alebo acetón. Na mol použitého tiotropiumbromidu je možné použiť na premytie získaných kryštálov monohydrátu tiotropiumbromidu od 0,1 do 1,0 l, výhodnejšie od 0,2 do 0,5 l, najvýhodnejšie približne 0,3 l roz 10púšťadla. Pripadne je možné opakované vykonanie kroku premývania. Získaný produkt sa vysuši vo vákuu alebo pomocou zohriateho vzduchu až po dosiahnutie obsahu vody od 2,5 do 4,0 .Jeden z aspektov predloženého vynálezu sa týka lcryštalického monohydrátu tiotropiumbromídu, ktorý je možné získať uvedeným spôsobom.Monohydrát tiotropiumbromídu získaný uvedeným spôsobom bol preskúmaný pomocou DSC (Diferenciálna skenovacia kalorimeüia). DSC-diagram mal dva charakteristické signály. Prvý, relativne široký, endotermický signál medzi 50 až 120 °C mal za základ odvodnenie monohydrátu tiotropiumbromídu na bezvodú formu. Druhé, relatívne ostré, endotermické maximum pri 230 j 5 °C bolo priradené topeniu látky (obrázok l). Tieto údaje boli získané pomocou Mettler DSC 821 a vyhodnotenć soñvérovým balíkom Mettler STAR. Údaje sa ziskali pri rýchlosti ohrevu 10 K/min.Pretože látka sa topí za rozkladu ( ínkongruenmé topenie), závisí pozorovaná teplota topenia veľmi od rýchlosti ohrevu. Pri nižších teplotách ohrevu bolo pozorované topenia/rozklad pri značne nižších teplotách,tak napriklad pri rýchlosti ohrevu 3 K/minimálne pri 220 i 5 °C. Okrem toho môže nastať rozštiepenie píku topenia. Rozštíepenie je o to silnej šie, čím nižšia je rýchlosť ohrevu v DSC-experimcnte.Tomu zodpovedajúc sa predložený vynález týka lcryštalického monohydrátu tiotropiumbromídu, ktorý sa vyznačuje endotermickým maximom pri 230 °C (i 5 °C) podľa obrázku l pri rýchlosti ohrevu 10 K/min.Monohydrát tiotropiumbromídu podľa vynálezu bol charakterizovaný pomocou IR-spektroskopíe. Dáta boli získané pomocou Nicolet FTIR spektrometra a vyhodnotené softvérovým balíkom Nicolet OMNIC, verzía 3.1. Meranie sa vykonalo s 2,5 mo 1 monohydrátu tiotropiumbromídu v 300 mg KBr. Získané IRspektrum je zobrazené na obrázku 2. Tabuľka 1 złunuje niektoré podstatné pásy IR-spektra.Tomu zodpovedajúc sa predložený vynález týka kryštalíckého monohydrátu tiotropiumbromídu vyznačujúceho sa R-spektrom zobrazenom na obrázku 2, ktoré má. okrem iného pásy pri vlnočtoch 3570, 3410,3105, 1730, 1260, 1035 a 720 cm 1.Monohydrát tiotropiumbromídu podľa vynálezu bol charakterizovaný pomocou röntgenovej štruktúrnej analýzy. Meranie intenzity röntgenovej dífrakcie sa vykonalo na AF C 7-R-4-lc 1 uhovom difraktometri (Rigaku) s použitím monochromatického medeného žiarenia Ka. Rozlíšenie štruktúry a zjemnenie kryštálovej štruktúry sa vykonalo pomocou priamych metód (program SHELXS 86) a FMLQ-zjemnenie (program TeXsan). Experimentálne podrobnosti ku kryštálovej štruktúre, rozlíšeniu a zjemneniu štruktúry sú zhrnuté v tabuľke 2.Tabuľka 2 Experimentálne údaje analýzy layštálovej štruktúry monohydrátu tio-tropiumbronriduempirický vzorec C.9 H 22 N 04 S 2 Br.HzO hmotnosť vzorca 472,43 18,00 farba lcryštálu, tvar kryštálu bezfarebný, hranolovitý rozmery lcryštálu 0,2 x 0,3 x 0,3 mm kryštálový systém jednoklonný typ mriežky jednoduchý priestorová skupina P 21/n mriežkove konštanty a 18,0774 Á, b 11,9711 Á, c 9,932 ÄB. Meranie intenzity difraktometer röntgenový generátorpríprava kryštálu kapilára nasýtená vodnou parou vzdialenosť kryštálu od detektora 235 mmstanovenie mriežkových konštánt 25 odrazov (50,8 2 ® 56,2 °) typ skenovania o) - 2 GZ uskutočnenej röntgenovej štruktúr-nej analýzy vyplynulo, že lcryštalický hydrát tíotropíumbromidu má jednoduchú jednoklonnú bunku s nasledujúcimi rozmermi a 18,0774 Á, b 11,9711 Ä, c 9,9321 Á, 3 l 02,691 °, V 2096,96 Ä.V súlade s tým, sa predložený vynález týka kryštalického monohydrátu tíotropiumbromidu, ktorý sa vyznačuje opísanou základnou bunkou.Pomocou uvedenej röntgenovej štruktúrnej analýzy boli stanovené súradnice atómov opísané v tabuľke 3.

MPK / Značky

MPK: A61P 43/00, C07D 451/00, A61K 31/46

Značky: monohydrát, obsahom, krystalický, spôsob, farmaceutický, tiotropiumbromidu, použitie, výroby, prostriedok

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/9-287009-krystalicky-monohydrat-tiotropiumbromidu-sposob-jeho-vyroby-farmaceuticky-prostriedok-s-jeho-obsahom-a-jeho-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Kryštalický monohydrát tiotropiumbromidu, spôsob jeho výroby, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie</a>

Podobne patenty