Spôsob prípravy derivátov distamycínu

Číslo patentu: 286610

Dátum: 22.01.2009

Autori: Candiani Ilaria, Ceriani Lucio, Caldarelli Francesco

Je ešte 1 strana.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Je opísaný spôsob prípravy derivátov distamycínu všeobecného vzorca (I), kde R je atóm brómu alebo chlóru, alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli, s vysokým výťažkom a čistotou a bez nutnosti uskutočnenia množstva krokov a/alebo izolácie množstva medziproduktov, čo by inak mohlo viesť k vzniku nežiadúcich vedľajších produktov. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú látky s významným protinádorovým účinkom.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa vzťahuje na spôsob prípravy derivátov distamycínu, najmä na spôsob prípravy akryloyldístamycínquanidínových derivátov, o ktorých je známe, že vykazujú značný protinádorový účinok.patrí do skupiny pyrolamidínových antibiotík a uvádza sa, že selektívne a reverzibílne interaguje s AT sekvenciami DNA, a tak interferuje s replikácíou i transkrípciou (pozri Nature, 203, 1064 (1964) FEBS Lerters,7 (1970) 90 Frog. Nucleic Acids Res. M 01. Biol., 15, 285 (1975.Je známych niekoľko dístamycínových analógov s protinádorovým účinkom. Napríklad medzinárodná patentová prihláška W 0 98/04524 zverejňuje menom žiadateľa deriváty dístamycínu vykazujúce cenné biologické protinádorové vlastnosti, v ktorých je fonnylová skupina distamycínu nahradená akryloylovou skupinou a arnídínová skupina je nahradená niekoľkými koncovými skupinami obsahujúcirni dusík vrátane guanidínovej skupiny. Konkrétne príklady tejto triedy akryloyldistamycínquanidínových derivátov, prípadne vo forme ich farmaceutický prijateľných solí, napríklad chloridov, sú N-(5-((5-§(5-ł(2-amino(imino)metylamino 1 etyl) aminokarbonylł -1 -metyl- lH-pyrol-s -yl)aminokarbonylj -l -metyl- 1 H-pyrol-B -yl)aminokar~ bonyl) - 1 -metyl- 1 H-pyrol-3 yl)-4-(2-brómoakryloyl)arnino- 1 -metyl- 1 H-pyroI-Z-karboxarnid (vnútomý kód PNU 166196) a N-(5-~(S-~(5-f(2-~amino(imino)metylamino~etyl)aminokarbonylł-l-mety 1-lH-pyro 1-3-yl)aminokarb 0-nyl) - 1-metyl-1 H-pyrol-3-yl)aminokarbonylł -l -metyl- 1 H-pyrol-3 yl)-4-(2-chlóralcryloyl) amino-1-metyl-lH-pyrol-Z-karboxarrííd.Tieto deriváty sú pripravované chemickým postupom zahŕňajúcim kondenzačné reakcie medzi aktivovaným derívátom karboxylovej kyseliny a zlúčeninou s polypyrolamídovým reťazcom nesúcim požadovanú koncovú skupinu obsahujúcu dusík, napríklad guanidínovú skupinu.Tento guanidínový medziprodukt sa pripravuje komplikovaným viackrokovým postupom, ktorý zahŕňa niekoľko acylačných reakcií 2-karboxy-4-aminopyrolov, ktoré sú získavané redukciou príslušných nitroderivátov.Viac o postupe pri príprave akryloylových derivátov distamycínu vrátane akryloyldistamycínquanidínových derivátov pozri napr. skôr spomínaný W 0 98/04524.S ohľadom na spomenuté fakty bolo teraz prekvapujúco zistené, že akryloyldistamycínguanidíny môžu byt výhodnejšie pripravené chemickým postupom, ktorý umožňuje získanie požadovaných produktov vo vysokom výťažku, čistote, a to menším počtom krokov.Z tohto dôvodu je prvým predmetom predloženého vynálezu spôsob prípravy derivátov dístamycínu, alebo jeho farmaceuticky akceptovateľnej soli, všeobecného vzorca (I)kde R je atóm brómu alebo chlóru. Tento spôsob prípravy obsahuje a) reakciu 2-aminoetylguanidínu, za štandardných podmienok, so zlúčeninou všeobecného vzorca (II)OZN kín EH o m ČH, °kde X je hydroxyskupína alebo iná vhodná odstupujúca skupina, pri ktorej vzniká zlúčenina vzorca (III)QZN NH llNH N l- CH O 2 (111), b) redukciu nitroderivátu vzorca (III) na príslušný aminoderivát a následne reakciu vzniknutého arninoderivátu so zlúčeninou všeobecného vzorca (II), za štandardných podmienok, pri ktorých vzniká zlúčenina vzor ca (IV) 02 m NHc) redukciu nitroderivátu vzorca (IV) na príslušný aminoderivát a následnou reakciou vzniknutého aminoderivátu v prítomnosti vhodného kondenzačného činidla, za štandardných podmienok, so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)kde R je atóm brómu alebo chlóru. Pri reakcii vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (I), ktorá sa prípadne pretransformuje na svoju famraceuticky akceptovateľnú soľ.Vynálezcovský spôsob prípravy, ktorý je predmetom predloženého vynálezu, umožňuje získat zlúčeniny všeobecného vzorca (I) za miemych reakčných podmienok s vysokým výťažkom a čistotou. Navyše umožňuje prípravu skôr spomínaných zlúčenín bez toho, aby bolo nutné vykonať veľké množstvo medzikrokov a izolovať veľa medziproduktov, čo by mohlo viesť k nežiaducim vedľajším produktom.Prednostne je vynájdený spôsob zameraný na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R je atóm brómu, čo je zlúčenina uvedená už skôr v PNU 166196. S ohľadom na tieto skutočnosti je osobám majúcim v danom odbore skúsenosti jasné, že v pripravených zlúčeninách všeobecného vzorca (I) je identita R (bróm alebo chlór) určená tým, ktorá zo zlúčenín všeobecného vzorca (V) sa použije v kroku c).V súlade s predmetom vynálezu sa reakcia V kroku a) vykonáva v miernom nadbytku, napr. medzi l a 2 ekvivalentmí, zlúčeniny všeobecného vzorca (II). Reakcia sa prípadne vykonáva s Z-amino-etylguanidínom vo forme farmaceutický prijateľnej soli, prednostné s chloridom 2- aminoetylguanidínu.V zlúčenináeh všeobecného vzorca (II) skupina X reprezentuje hydroxyskupinu alebo inú vhodnú odstupujúcu skupinu, akou je napr. bróm, chlór, 2,4,5-triehlórofenoxyskupina, 2,4-dinitrofenoxyskupina, sukcinímido-N-oxyskupina alebo imidazolylová skupina. Prednostne je skupinou X atóm brómu alebo chlóru.Reakcia je uskutočňovaná pri štandardných podmienkach s l až 4 ekvivalentmi organickej alebo anorganickej bázy, akou je napr. hydroxid sodný alebo draselný, hydrogenuhličítan sodný alebo draselný, či uhličitan sodný alebo draselný, alebo s organiekým arninom, akým je trietylamin, etyldiizopropylamín, piperidín apod. Prednostne sa používajú hydrogenuhličitan alebo uhličitan sodný.Reakcia je uskutočňované V prítomnosti vhodného rozpúšťadla, akým je napr. dioxan, tetrahydrofuran,dimetylsulfoxid, dimetylformamid, voda a ich zmesi.V súlade s uprednostňovaným doplnením spôsobu prípravy, krok a) je uskutočňovaný prednostne v prítomnosti dioxanu, tetrahydrofuranu, vody alebo ich zmesi.Reakčná teplota sa môže pohybovať medzi cca O °C a cca 50 °C a čas reakcie sa môže pohybovať medzi l a 24 hodinami. Medziprodukt, nitrozlúčenina vzorca (III), sa môže izolovat napr. vo forme farmaceuticky prijateľnej soli (napr. ako chlorid), alebo môže byt ďalej spraeovávaná bez toho, aby bola izolovaná, za redukčných podmienok podľa kroku b).Redukcia zlúčeniny vzorca (III) podľa kroku b) je uskutočňovaná v súlade so všeobecne známymi metódami redukcie nitroderivátov na aminoderiváty.Typické redukčné podmienky zahŕňajú použitie bežných redukčných činidiel, ako je napr. fosforečnan sodný, hydrazín, sulñdy, polysulfidy apod., alebo katalytickou hydrogenáciu.V súlade s uprednostňovaným doplnením vynálezu je zlúčenina vzorca (III) hydrogenovaná v podmienkach heterogénnej katalýzy v prítomnosti platinových alebo paládiových katalyzátorov, napr. paládia na aktívnom uhlí (Pd/C).Hydrogenačná reakcia je prevažne uskutočňovaná v prítomnosti vhodného rozpúšťadla, napr. dioxanu,tetrahydrofuránu, dimetylsulfoxidu, dimetylformamidu, vody a ich zmesí, pri teplotách pohybujúcich sa od cca 0 °C do cca 50 °C, počas 1 až 24 hodín a pri tlakoch vodíka od cca l do cca 10 barov (l barlO 5 Pa).Takto získaný aminoderivát ďalej reaguje bez toho, aby bol izolovaný, so zlúčeninou všeobecného vzorca(Il). Reakcia je uskutočňovaná v podmienkach uvedených pri opise kroku a), teda v prítomnosti bázy a vhodného rozpúšťadla.Ako už bolo uvedené skôr, medziprodukt, nitrozlúčenina vzorca (IV), môže byť izolovaná samotná, alebo vo forme svojej farmaceuticky prijateľnej soli (napr. ako ehlorid), alebo môže byt ďalej spracovaná bez toho,aby bola izolovaná, podľa kroku c).V kroku c) je uskutočňovaná redukcia zlúčeniny vzorca (IV) v súlade so všeobecne známymi metódami na redukciu nitroderivátov na aminoderiváty, ako je spomenuté. Prednostne je uskutočňované reakcia za podmienok katalytickej hydrogenácie v prítonmosti paládiových alebo platinových katalyzátorov, ako bolo uvedené skôr. Vzniknutý aminoderivát ďalej reaguje bez toho, aby bol izolovaný, v súlade s bežnými metódami na acyláciu aminoderivátov, so zlúčeninou všeobecného vzorca (V). Reakcia je uskutočňované hlavne v prítomnosti rozpúšťadla, akým je napr. dioxan, tetrahydroftrran, voda, dimetylsulfoxíd, dimetylformamid alebo ich zmesi, v prítomnosti bežného kondenzačného činidla a anorganickej alebo organickej bázy, akou je napr. hydroxid sodný alebo draselný, hydrogenuhličitan sodný alebo draselný, či uhličitan sodný alebo draselný, alebo s organickým amínom, akým je napr. trietylamín, etyldiizopropylamín, piperidín apod. Uprednostňovane kondenzačné činidla sú napr. N,N-dicyklohexylkarbodiimíd (DCC) alebo (N-(3-dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimid)chlorid(EDC).Reakčná teplota sa môže pohybovať medzi cca -lO °C a cca 50 °C a čas reakcie sa môže pohybovať medzi cca 1 a cca 24 hodinami. Ako bolo uvedené skôr, príprava zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R je atóm brómu (PNU 166196), je uskutočňované podľa kroku c) so zlúčeninou všeobecného vzorca (V), kde R je atóm brómu.V súlade s uprednostňovaným doplnením vynálezu môže sa celý postup uskutočňovať v prítomnosti jediného roztoku rozpúšťadla, napr. dioxanu, tetrahydrofuranu, vody alebo ich zmesi. Ak je tomu tak, potom je zrejmé, že ak je uskutočňovaný celý postup v stále rovnakom reakčnom roztoku, je významne zmenšený objem použitého rozpúšťadla, ktoré by inak muselo byť regenerované.V súlade s najmä uprednostñovaným doplnením vynálezu môžu byt všetky reakčné kroky a) až c) vykonané v jedinej nádobe bez toho, aby musel byt izolovaný akýkoľvek medziprodukt. Každá z reakcií charakterizovaných v krokoch a) až c) teda je uskutočňované tak, ako je uvedené ďalej. Najprv reaguje zlúčenina všeobecného vzorca (ll) s ehloridom Z-aminoetylguanidinu za vzniku zlúčeniny vzorca (IH). Redukciou zlúčeniny vzorca (III) na príslušný aminoderivát a následnou reakciou, znova so zlúčeninou všeobecného vzorca(ll), vzniká zlúčenina vzorca (IV). Nakoniec prebehne jej redukcia na aminoderivát, ktorý reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca (V).Z uvedeného je tiež jasné, že ak je to potrebné, môžu byt kedykoľvek ktorékoľvek, alebo prinajmenšom niektoré zo skôr spomínaných reakcii eventuálne zakončené izoláciou ktoréhokoľvek z medziproduktov.Všetky skôr spomínané kroky spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú súčasťou predloženého vynálezu.Konečne, prevedenie derivátov distamycínu všeobecného vzorca (I) na jeho famiaceuticky prijateľné soli,alebo naopak, prevedenie jeho soli na voľnú zlúčeninu, môže byť vykonané v súlade s bežne používaným postupom.Príklady farmaceutický prijateľných solí zlúčenín všeobecného vzorca (l) sú adičné soli s farrnaceuticky prijateľnými kyselinarni, akou je napr. kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná, octová,triíluóroctová, propiónová, jantárová, malónová, citrónová, vínna, metánsulfónová, p-tolućnsulfónová apod.Zlúčenina Z-etylamínoquanidin, napr. ako chlorid, je známa zlúčenina, ktorá môže byť pripravená v súlade s bežnými metódami (pozri napr. Syntetic Communications 20(l 6), 2559-2564(l 990.Zlúčenina všeobecného vzorca (II) je známa, alebo môže byť ľahko pripravená v súlade s bežnými metódami (na porovnanie prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde X je hydroxyskupina, pozri príklad US 4,942,227).Zlúčenina všeobecného vzorca (V) je komerčne dostupná zlúčenina.Z uvedeného je potrebné zdôrazniť, že tento nový spôsob umožňuje vykonať rrmóžstvo následných reakcií s použitím malého rrmožstva reaktívnych derivátov.Zlúčenina všeobecného vzorca (Il) sa vlastne bežne používa v dvoch rôznych reakciách postupu najprv ako východisková látka reagujúca s chloridom Z-aminoetylquanidínu v kroku a) a potom ako reaktívny meziprodukt v kroku b).Meziprodukt, Zlúčenina vzorca (IV) je nová a predstavuje teda predmet ďalšieho výskumu. Ako bolo uvedené skôr, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú účinnými látkami používanými V protinádorovej liečbe.Pre všeobecné informácie o protinádorovom účinku zlúčenín všeobecného vzorca (I) pozri skôr spomínaný WO 98/04524.Nasledujúce príklady sú uvedené s cieľom objasniť predkladaný vynález bez toho, aby sa tým jeho platnosť obmedzila len na tieto uvedené príklady.Do laboratómej odmerky obsahujúcej dioxan (2,7 1) sa pridá etyléndiamín (7 mólov). K roztoku sa následne pridá di-terc-butyl-uhličitan (1,0 mólu) rozpustený v dioxane (270 ml). Reakčná zmes sa mieša počas l dňa pri laboratórnej teplote a potom sa vákuovou destiláciou odstráni rozpúšťadlo. K surovému produktu sa pridá voda (1,8 l) a zmes je extrahovaná do dichlórmetánu. Organické rozpúšťadlo sa z organickej fázy oddestiluje a výťažok požadovanej zlúčeniny je 90 (145 g).Do laboratómej odmerky obsahujúcej zmes metanolu a vody (l l 3 l) sa pridá terc-butyl-N-(Z-aminoetyl)karbamát (0,4 mólu), hydrogensíran O-metylizomočoviny (0,8 mólu) a trietylarnín (2,5 mólu). Reakčná zmes sa mieša počas 1 dňa pri laboratórnej teplote a potom sa vákuovou destiláciou odstráni rozpúšťadlo. Surový produkt sa vystaví pôsobeniu etanolu (2 l) a plyrmého chlorovodíka (3,5 mólu) počas 4 hodín pri teplote 20 °C a následne je ñltrovaný a vysušený. Výťažok požadovanej zlúčeniny je 74 (55 g).(5 g) sa pridá do zmesi dioxanu a vody (2 1 1,2 l). Zmes sa hydrogenuje v 2 1 hydrogenačnom reaktore pri izbovej teplote počas 4 hodín. Katalyzátor sa odstráni ñltráciou, rozpúšťadlo sa koncentruje pomocou vákuo vej destilácie a vzniknutá suspenzia sa filtruje. Surový produkt sa vysuší a výťažok požadovanej zlúčeniny vo forme bieleho prášku je 92 (94 g).Do laboratórnej odmerky obsahujúcej N-metyl-4-nitropyrol-2-karboxylovú kyselinu (1,17 mólu) v toluéne (1,5 l) sa pridá chlorid tionylu (3,16 mólu). Reakčná zmes sa mieša počas 3 hodin pri teplote 100 °C,ochladí sa a potom sa vákuovou destiláciou koncentruje rozpúšťadlo. Vznikla suspenzia sa vystaví pôsobeniu

MPK / Značky

MPK: C07D 207/00

Značky: distamycínu, přípravy, derivátov, spôsob

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/9-286610-sposob-pripravy-derivatov-distamycinu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob prípravy derivátov distamycínu</a>

Podobne patenty