Použitie neiónového hydrofilného polyméru na výrobu farmaceutickej kompozície

Číslo patentu: 286596

Dátum: 02.01.2009

Autori: Shah Rajen, Patel Arun, Sandry Roy

Je ešte 1 strana.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opisuje sa použitie neiónového hydrofilného polyméru zvoleného zo skupiny obsahujúcej hydroxyetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu a polyetylénoxid na výrobu farmaceutickej kompozície, ktorá obsahuje fluvastatin alebo jeho farmaceuticky prijateľnú soľ a hydroxypropylmetylcelulózu na znižovanie hladiny cholesterolu v plazme u ľudí.

Text

Pozerať všetko

Vynález na použitie neiónového hydroñlného polyméru na výrobu farmaceutickej kompozície obsahujúcej tluvastatin alebo jeho fannaceuticky prijateľnú sol a hydroxypropylmetylcelulózu na znižovanie hladiny cholesterolu V plazme u ľudí.Konvenčné orálne dávkovacie formy farmaceutických kompozícii s postupným uvoľňovaním farmaceuticky účinných činidiel sa používajú z mnohých dôvodov. Takéto kompozície poskytujú dodávku farmaceutícky účinného činidla počas značne dlhej časovej periódy a to na rozdiel od kompozícii s nepostupným alebo stredne postupným uvoľňovaním, pri ktorých sa všetok podiel fannaceuticky účinného činidla uvoľní v priebehu krátkeho časového úseku bezprostredne po prehltnutí. Pri takomto bezprostrednom uvoľnení účinného činidla dochádza v pacientovom systéme k okamžitému dosiahnutiu koncentrácie účinného činidla, ktorá je výrazne vyššia ako terapeuticky účinná koncentrácia, pričom potom koncentrácia účinného činidla relatívne rýchlo klesne na hodnotu, ktorá leží pod terapeuticky účinnou úrovňou a vzhľadom na to sa kompozície s nepostupným uvoľňovaním účinného činidla podávajú obvykle v niekoľkých separátnych dávkach V priebehu dňa. Konvenčné kompozície s postupným uvoľňovaním účinného činidla sú preto výhodnejšie ako kompozície s nepostupným uvoľňovaním účinného činidla vzhľadom na to, že poskytujú možnosť znížiť počet podaných dávok v priebehu daného časového úseku, napriklad z niekoľkých dávok na jedinú dávku, čo zlepšuje pacientove pohodlie a poskytuje omnoho stálejšiu koncentráciu účinného činidla v krvi pacienta počas dlhej časovej periódy.Aj ked kompozície s postupným uvoľňovaním účinnej látky sú schopné umožniť jediné podávanie dávky účinného činidla v požadovanom časovom úseku, napríklad podanie jedinej dávky za deň, napriek tomu dochádza pri týchto kompozíciách k predčasnému uvoľňovaniu významného množstva účirmého činidla. V mnohých prípadoch takéto predčasné uvoľnenie farmaceutický účinného činidla, označovaného ako nárazové uvoľnenie účinného činidla, môže znížiť celkovú terapeutickú účinnosť uvoľňovaného účinného činidla. K jednému z týchto problémov dochádza V prípade, kedy orgán, do ktorého je účinné činidlo dodávané, spracováva účinné činidlo konštantnou rýchlosťou. V dôsledku toho predčasné uvoľňovanie účinného činidla má za následok uvoľnenie takého množstva účinného činidla, ktoré presahuje množstvo, ktoré je orgán schopný spracovať v danom čase, t. j. orgán je zaplavený účinným činidlom. Veľké množstvo účinného činidla môže takto prechádzať uvedeným orgánom bez toho, aby bolo týmto orgánom spracované a vpodstate je pre užívateľov systém stratené bez akéhokoľvek terapeutického úžitku.Patentový dokument US 5 376 383 opisuje v príklade 8 matricový dodávkový systém obsahujúci terapeutické činidlo lovastin, hydroxypropylcelulózu (KLUCEL® LF) a hydroxypropylmetylcelulózu(METHOCEL® ES a METHOCEL® K 15 M). Produkt KLUCEL® LF má podľa literatúry výrobcu molekulovú hmotnosť asi 95 000. Nie je známe, že by produkt KLUCEL® LF s tak nízkou molekulovou hmotnosťou mal akýkoľvek účinok na uvoľňovací profil matricového dodávacieho systému. V uvedenom patentovom dokumente US 5 376 383 nie je žiadna zmienka o profile uvoľňovania farmaceutický účinného činidla hned po podávaní uvedenej farmaceutickej kompozície.Je preto žiaduce vyvinúť farmaceutickú kompozíciu, ktorá poskytuje všetky výhody konvenčných kompozícii s postupným uvoľňovaním farmaceutický účinného činidla a ktorá ešte znižuje na minimum predčasné uvoľnenie významného množstva účinného činidla.Predmetom vynálezu je použitie neiónového hydroñlného polyméru na výrobu farmaceutickej kompozície obsahujúcej tluvastatin alebo jeho fannaceuticky prijateľnú soľ a hydroxypropylmetylcelulózu na znižovanie hladiny cholesterolu v plazme u ľudí.Opísaná je farmaceutické kompozícia obsahujúca farmaceutický účinné činidlo, hydroxypropylmetylcelulózu a neíónový hydrotilný polymér zvolený z množiny zahŕňajúcej hydroxyetylcelulózu, ktorá má číselnú strednú molekulovú hmotnosť 90 000 až l 300 000, hydroxypropylcelulózu, ktorá má číselnú strednú molekulovú hmotnosť 370 000 až l 500 000 a poly(etylénoxid), ktorý má číselnú strednú molekulovú hmotnosť 100 000 až 500 000.Vpredmetnom vymáleze je opísaný aj spôsob uvoľňovania farmaceutický účinného činidla vcicavcovi,ktorého podstata pozostáva vtom, že sa cicavcovi orálne podá farmaceutický účinné činidlo ako časť farmaceutickej kompozície zahŕňajúcej fannaceuticky účinné činidlo, hydroxypropylmetylcelulózu a neíónový hydroñlný polymér zvolený z množiny zahŕňajúcej hydroxyetylcelulózu, ktorá má čiselnú strednú molekulo 10vú hmotnosť 90 000 až 1 300 000, hydroxypropylcelulózu, ktorá má číselnú strednú molekulovú hmotnosť 370 000 až l 500 000 a poly(etylénoxid), ktorý má číselnú strednú molekulovú hmotnosť 370 000 až 500 000.Prekvapujúco sa teraz zistilo, že kompozícia, ktorá obsahuje popri hýdroxypropylmetylcelulóze (ďalej označovaná ako HPMC) aspoň jeden neiónový hydroñlný polymér, bráni predčasnému uvoľneniu farmaceutický účinného činidla z kompozície. Pod pojmom predčasné uvoľnenie sa tu rozumie skutočnosť, že sa podstatné množstvo farmaceutický účinného činidla uvoľní vkrátkej časovej perióde po užití kompozície,napríklad nárazové uvoľnenie, kedy množstvo účinného činidla prevedeného do biodostupnej formy je väčšie ako množstvo účinného činidla, ktoré môže byť účinne spracované v cielenom aktívnom mieste. Toto predčasne uvoľnené množstvo účinného činidla môže preto minúť cielené aktívne miesto bez toho, aby bolo v tomto cielenom mieste spracované. V dôsledku toho môže dôjsť k zníženiu terapeutickej účinnosti farmaceutickej kompozície.Neiónové hydrofilné polyméry použité vo farmaceutickej kompozícii sú zvolené z množiny zahŕňajúcej hydroxyetýlcelulózu (ďalej označovanú ako HEC), ktorá má číselnú strednú molekulovú hmotnosť 90 000 až 1 300 000, výhodne asi 1 000 000 až asi 1 300 000, hydroxypropylcelulózu (ďalej označovanú ako HPC), ktorá má číselnú strednú molekulovú hmotnosť 370 000 až 1 500 000, výhodne 850 000 až l 500 000, výhodnejšie 1 000 000 až 1 200 000 a poly(etylénoxid) (ďalej označovaný ako PEO), ktorý má číselnú strednú molekulovú hmotnosť 100 000 až 500 000, výhodne 150 000 až 300 000, výhodnejšie 200 000.Príklady hydroxyetylcelulózových polymérov sú komerčne dostupné produkty pod obchodným menom NATROSOL® 25 OH alebo NATROSOL® 250 L od spoločnosti Hercules Incorporated, Aqualon Division. Príklady hydroxypropýlcelulózových polymérov sú komerčne dostupné produkty pod obchodným menom KLUCEL® alebo KLUCEL® HXF od spoločnosti Hercules Incorporated, Aqualon Division apríklady poly(etylénoxid)ových polymérov sú produkty, ktoré sú komerčne dostupné v spoločnosti Union Carbide Corporation pod obchodným menom POLYOX®. Spôsoby prípravy neiónových hydrofilných polymérov vhodných na použitie v rámci kompozície uvedenej pred týmto sú známe pre odbomíkov v danom odbore.Tieto neiónové polyméry môžu byť prítomné vo farmaceutickej kompozícii v množstve pohybujúcom sa od asi l do asi 20 hmotn., výhodne od asi 3 do asi 12 hmotn., výhodnejšie od asi 4 do asi 7 hmotn Neiónové hydrofilné polyméry sú prítomné vmnožstve dostatočnom na zabránenie predčasného uvoľnenia farmaceutický účinného činidla.Ako sa už uviedlo pred týmto, farmaceutické kompozície opísané pred týmto obsahujú taktiež hydroxypropylmetylcelulózu v množstve účinnom na to, aby poskytli trvalé uvoľňovanie farmaceutický účinného činidla po užití. Pod pojmom trvalé uvoľňovanie (sustained-release) sa tu rozumie skutočnosť, že farmaceuticky účinné činidlo sa uvoľňuje z dávkovacej formy počas relatívne dlhej časovej periódy, napríklad počas viac ako šesť hodín. Výhodne farmaceutické kompozície uvoľnia menej ako asi 80 hmotn. účinného činidla v prvých ôsmich hodinách po užití kompozície, pričom zvyšok farmaceutický účinného činidla je uvoľnený neskôr. Pri výhodných kompozíciách sa menej ako asi 15 hmotn. farmaceutický účinného činidla uvoľní v prvých 30 minútach po užití kompozície, asi 10 až asi 50 hmotn. farmaceutický účinného činidla sa uvoľní počas asi 2 hodín po užití kompozície a asi 40 až 60 hmotn. farmaceutický účinného činidla sa uvoľní počas asi 6 hodín po užití kompozície.Farmaceutické kompozície obsahujú asi 15 až asi 50 hmotn. hydroxypropylmetylcelulózy, výhodne asi 20 až asi 40 hmotn. hydroxypropylmetylcelulózy, ktorá sa vzťahuje na celkovú hmotnosť kompozície. Hydroxypropylmetylcelulóza a neónový hydroñlný polymér sú výhodne prítomné V hmotnostnom pomere asi 10 1 až asi 3 1, výhodnejšie v hmotnostnom pomere od asi 7 1 do asi 5 1 a ešte výhodnejšie v hmotnostnom pomere asi 6 l.Jeden hydroxypropylmetylcélulózový polymér použitý v opísanej farmaceutickej kompozícii je komerčne dostupný v spoločnosti Dow Chemical pod obchodným názvom METHOCEL®. Výhodne bude mať hydroxypropylmetýlcelulóza stupeň hydroxypropylovej (HP) substitúcie až asi 12, čo znamená, že hydroxypropylmetylcelulóza bude obsahovať už asi 12 percent HP funkčných skupín. Výhodne bude hydroxypropyhnetýlcelulóza obsahovať asi 7 až asi 12 percent HP funkčných skupín a ešte výhodnejšie asi 7 až 9 percent HP funkčných skupín. Hydroxypropylmetylcelulóza bude mať normálnu viskozitu 0,1 až 100 Pa.s (od približne 100 do približne 100 000 cps) a číselnú strednú molekulovú hmotnosť asi 20 000 až asi 170 000. Obzvlášť výhodnou hydroxypropylmetylcelulózou je produkt METHOCEL® Kl 00 LV, ktorý má číselnú strednú molekulovú hmotnosť asi 20 000 až asi 30 000. Spôsoby výroby takýchto hydroxypropylmetylcelulózových polymćrov sú známe pre odborníkov v danom odbore.Po užití vytvorí neiónový hydrofilný polymér a hydroxypropylmetylcelulóza gélovú matricu, ktorá obsahuje farmaceutický účinné činidlo. Toto farmaceutický účinné činidlo sa potom vpríebehu času uvoľňuje z gélovej matrice, čim dochádza k postupnému uvoľňovaniu farmaceutický účinného činidla do tej miery, že podstatne množstvo uvoľneného účinného činidla môže byť účinne spracované v cielenom aktívnom mieste. Výhodne má gélové matrica dostatočnú pevnosť na to, aby nedošlo k podstatnej predčasnej degradácii tejtomatrice. Táto gélová matrica by mala byť taktiež vytvorená V časovej períóde, ktorá je účinná na zabránenie predčasného uvoľňovania farmaceuticky účinného činidla ešte pred vytvorením gélovej matrice. Tak napríklad gélová matrica sa výhodne vytvorí v priebehu asi 5 minút po užití kompozície, čím sa zabráni nárazovémn uvoľneniu farmaceutický účinného činidla ešte pred vytvorením gélovej matrice. Predpokladá sa, že neiónový hydroñlný polymér spôsobuje zníženie rýchlosti tvorby gélu na prijateľnú mieru.Typické fannaceuticky účinné činidlá, ktoré sa môžu podávať v rámci vynálezu, zahŕňajú neobmedzujúcim spôsobom a) činidlá účinné v rámci centrálnej nervovej sústavy, akými sú antipsychotiká, antikonvulzíva, zahŕňajúce carbamazepine a oxcarbazepine, antidepresíva, antiepileptiká, anxiolytiká a hypnotiká b) kardiovaskuláme činidlá, ako antiarytmiká, hypolipidemiká, antianginálne činidlá, antikoagulačné činidlá, antihypertenzné činidlá, činidlá zabraňujúce koagulácii krvných doštičiek, diuretiká a elektrolyty (Ca, K, Mg) a c) protizápalové činidlá, antiastmatiká, antiartritiká, orálne hypoglygemiká a inhibítory aromatáz.Farmaceutický účinné činidlá, ktoré môžu byť uvoľňované mechanizmom podľa vynálezu zahŕňajú bez obmedzenia anorganické aj organické zlúčeniny, vrátane účinných látok, ktoré pôsobia na periférne nervy,adrenergné receptory, cholinergné receptory, nervový systém, kostrové svalstvo, kardiovaskuláme hladké svaly, systém krvného obehu, synaptické miesta, neuroefektorové styčné miesta, endokrinný a hormonálny systém, imunologický systém, reprodukčný systém, kostrový systém, tráviaci a vylučovací systém, inhibičné systémy hormónov a histaminu, ďalej látky, ktoré pôsobia na centrálnu nervovú sústavu, ako antidepresíva zahŕňajúce amitlamine, amitriptyline, alaproclate, protriptyline, doxepin, imiprimine, trazodine, paprotiline,zimelidine, fluvoxamine, antipsychotiko-neuroleptické činidlá, ako chlorpromazine, haloperidol, thioridazine, trifluoperazine, MK-02 l 2, remoxípride, antikonvulziva, ako carbamazepine, oxcarbamazepíne, phenytoin, phenobarbital, sedativne hypnotické činidlá, ako triazolam, chlordiazepoxide, temazepam, chlorazepate,alprazolam, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, hydroxyzine, prazepam, meprobamate, butalbital,orphenadrine, chlorzoxazone, cyklobenzaprine, antiparkinsoniká, ako benztropine, carbidopa, levodopa,L 647,339, analgetiká, ako acetaminophen, oxycodone, hydrocodone, kodeín a propoxyphen. Taktiež sa môžu použiť respiračné činidlá zahŕňajúce sympatomimetiká, bronchodilatátoiy, antihístaminiká a antiastamatiká, ako díethylpropion, efedrín, epinefrín, isoproterenol, metaproterenol, terbutaline, cyproheptadine, azatadine, diphenhydramine, promethazine, chlorpheniramine, brompheniramine, aminophylline, teofylín, albuterol, tranilast, enprofylline a butesonide. Ďalej sa môžu taktiež použiť kardiovaskuláme a antihypertenznć čínidlá zahŕňajúce koronáme vazodilatátory, kardiálne glykozidy, betablokátory, blokátory pomalých vápnikových kanálikov, antiarytmiká, periféme vazodilatátory, ako isosorbide, dínitrate, nitroglycerín, dipyridamole,digoxin, nadolol, propranolol, metaprolol, atenolol, timolol, disopyramide, prokaínamid, nifedípín, guinidine,lidokaín, diltiazam, verapamil, prazosin, clinidine, hydralazine, metyldopa, captopril, metyresine, enalapril,lysinopríl, felodípine a tocainide. Taktiež sa môžu použiť diuretiká, ako amiloride, spiranolalctón, hydrochlorothiazide, chlorothiazide, acetazolamíde, chlorthalidone, metolazone, furosemide, triamterene, methylclothiazide, kyselina etakrynová, idacrínone, antiarterosklerotické činidlá, ako konjugované estrogény, estradiol,etinylestradiol, dietylstilbesterol, progestíny, ako progesterón, hydroxyprogesterón, medroxyprogesterón, norethíndrone, glukokortíkoídy a mineralokortikoidy, ako hydrokortizón, betamethasone, dexamethasone, metylprednizolón, prednizolón, prednízón, triamcinolone a MK-062 l. Taktiež sa môžu použiť nesteroidné protizápalové činidlá, antiartritické činidlá a činidlá proti pakostnici, ako allopurinol, aspirin, fenprofen, ibuprofen, indomethacin, naproxen, phenylbutazone, sulindac, tolmetin, diflunisol, piroxicam, meclofenamat, pencillamine, probenecid a colchicine, gastrointestinálne činidlá zahŕňajúce anticholinergiká, antispazmodiká,antidiaretiká a protinádorové histamín-Hz-antagonisty, ako bethanechol, clidinium, dicyclomine, meclizine,prochlorperazine, uimethobenzamíde, loperamide, cimetadine, ranitidíne, diphenoxylate, famotidíne a omeprazol, orálne hypoglykemiká, ako chlórpropamíd, tolazamide a tolbutamide, antikoagulačné činidlá,ako warfarin, phenindione a anisindione, antiinfekčné činidlá, zahŕňajúce antibiotika, antimíkrobiálne, antivirálne, antíparazitícké a antifungálne činidlá, ako cefoxitin, thiabendazole, cephalexin, tetracyklín, ampicilín,amoxicilín, sulfamethoxacole, cefaclor, erytromycín, penicilín, nitrofttrantoin, minocyclíne, doxycycline, cefadroxil, miconazole, phenazopiridine, norfloxacin, clorsulon, fludalanine, pentizidone, cilastin, phosphonomycín, ivermectin, ímipenem, arprinocid a foscamet, nutričné doplnky zahŕňajúce vitamíny, ako isotretinion(vitamín A), vitamín D, tokoferoly (vitamin E) a phytonadione (vitamín K), aminokyseliny, ako L-tryptofán a L-lyzín, a lipidy ako kukuričný olej a triglyceridy so stredne dlhým reťazcom. Ďalšie triedy farmaceutických činídiel, ktoré sa môžu podávať mechanizmom podľa vynálezu, zahŕňajú činidlá, ktoré podporujú zníženie hladiny cholesterolu u ľudí.Farmaceuticky účinné činidlá uvedené pred týmto môžu byť prítomné vo farmaceutickej kompozícii v množstve pohybujúcom sa od asi 0,1 do asi 80 hmotn., výhodne v množstve od asi 10 do asi 50 hmotn. a výhodnejšie v množstve pohybujúcom sa od asi 20 do asi 40 hmotn.Skupina farmaceutický účinných činídiel, ktoré sú známe ako inhibítory HMG-CoA-reduktázy, sa používa v niektorých farmaceutických kompozíciách na podporenie zníženia hladiny cholesterolu v ľudskej plazme. Spôsoby prípravy inhibitorov HMG-CoA-reduktázy sú odbomíkom v danom odbore veľmi dobre známe a takéto činidlá zahŕňajú komerčne dostupné činidlá ako fluvastatin (dostupný od spoločnosti Novartis Phar 10maceutícals, Inc. pod obchodným menom LESCOL®), simvastatin (dostupný od spoločnosti Merck Co.,Inc. pod obchodným menom ZOCOR®), arorvastatin (dostupný od spoločnosti Wamer-Lambert pod obchodným menom LIPITOR®), pravastatin (dostupný od spoločnosti Bristol-Myer Squibb pod obchodným menom PRAVACHOL®), cerivastatin (dostupný od spoločnosti BASF pod obchodným menom LIPOBAY®), lovastatin (dostupný od spoločnosti Merck Co., Inc. pod obchodným menom MEVACOR®) a mevastatin. Inhibítory HMG-CoA-reduktázy sa môžu použiť vo forme ich voľnej kyseliny, vo forme ich esterov alebo vo forme ich farrnaceuticky prijateľných solí. Takéto farmaceuticky prijateľné soli zahŕňajú napríklad sodné soli, vápenaté soli a esterové soli.Inhibítory HMG-CoA-reduktázy sa môžu použiť vo forme racemických zmesí alebo vo forme účinnej ších stereoizomérov v prípade, že je to vhodné. Tak napríklad sa môže použiť racemická zmes 3-R-5-S-fluvastatinu sodného a B-S-S-R-ñuvastatinu sodnćho, aj keď sa zistilo, že stereoizomér 3-R-5 -S-fluvastatin sodný predstavuje účinnej šiu formu fluvastatinu.Inhibítory HMG-CoA-reduktázy môžu byť prítomné v množstve, ktoré je účinné na inhibíciu biosyntézy cholesterolu v ľudskom organizme. V rámci jedného uskutočnenia zahŕňajú farmaceutické kompozície asi 5 až asi 50 hmotn. inhibítora HMG-CoA-reduktázy, vzťahujúce sa na celkovú hmotnosť kompozície. Výhodnejšie tieto kompozície obsahujú asi 20 až asi 40 hmotn. inhibítorov HMG-CoA-reduktázy, vzťahujúce sa na celkovú hmotnosť kompozície.Kompozície môžu obsahovať aj ďalšie prísady na uľahčenie spracovania azlepšenie vlastností týchto kompozícii, pričom takéto prísady zahŕňajú veľmi dobre známe tabletovacie spojivá (napríklad želatína, cukry, prírodné a syntetické gumy, polyvinylpyrolidón), dezintegračné činidlá (kroskarmelóza, krospovidón,glykolát sodný škrobu), mazivá (napríklad stearát horečnatý, hydrogenovane rastlinné oleje, kamaubský vosk), činidlá podporujúce tečenie (napríklad oxid kremičitý), antiadhézne činidlá alebo klzné činidlá (napríklad mastenec), ako aj sladidlá, farbiace prísady (napríklad oxid železa, alumíníové vločky), plnivá (napríklad laktóza a ďalšie uhľohydráty, predželatinizovaný škrob, hygrogenuhličitan draselný), ochucovadlá, aromatízujúce prísady a antioxidanty. Voľbu špecifických prísad alebo kombinácie prisad, ako aj ich množstvo odbomik v danom odbore ľahko určí na základe štandardných postupov apraktik na prípravu tabletových alebo zapuzdrených, alebo iných dávkových foriem.Tieto opísané fannaceutické kompozície sa môžu podávať eicavcom, najmä ľuďom v rámci liečenia spojeného s účinnými činidlami obsialmutými v týchto kompozíciách.V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je vymedzený deñníciou patcntových nárokov a obsahom opisnej časti.Prehľad obrázkov na výkresochObr. l znázorňuje graf zobrazujúci závislosť rozpúšťania kompozície vo vode od času, pričom sa obmieňa množstvo hydroxypropylmetylcelulózy V kompozíciiobr. 2 znázorňuje graf zobrazujúci závislosť rozpúšťania kompozícii v acetátovom tlmivom roztoku, pH 4,0 od časuobr. 3 znázorňuje graf zobrazujúci závislosť rozpúšťania kompozícii vo fosfátovom tlmivom roztoku, pH 5,8 od časuobr. 4 znázorňuje graf zobrazujúci závislosť rozpúšťania kompozícii vo vode od časuobr. 5 znázorňuje graf zobrazujúci závislosť rozpúšťania kompozície obsahujúcich tak hydroxypropylmetylcelulózu, ako aj hydroxypropylcelulózu od času, pričom rozpúšťacím prostredím je fosfátový tlmivý roztok pH 6,8 aobr. 6 znázorňuje graf zobrazujúci rozpúšťanic kompozície obsahujúcej hydroxypropylmetylcelulózu, ale nie hydroxypropylcelulózu na čase, pričom rozpúšťacím prostredím je fosfátový tlmivý roztok, pH 6,8.Vypočíta sa podiel fluvastatinu sodného a tento podiel sa odváži. Hydrogenuhličitan draselný, mikrokryštalická celulóza, povidone, hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza sa taktiež odvážia a uložia do individuálnych separátne označených zásobníkov. 20 hmotn. prebytku množstva šarže produktu OPADRY® Yellow, YS-l-6347-G sa potom uloží do označeného zásobníka.Mikrokryštalícká celulóza, tluvastatinu sodného, povidone, hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza sa prevedú v uvedenom poradí do zariadenia typu collette grál, kde sa miešajú pri nízkej rýchlosti počas 5 minút pomocou zhŕňača a obracača. Vzniknutá zmes sa potom vedie cez sito 0,84 mm (0,033

MPK / Značky

MPK: A61K 31/351, A61K 9/22, A61K 9/20, A61K 31/4418, A61K 47/38, A61K 31/38, A61K 31/40, A61K 47/00, A61K 31/21, A61K 31/403

Značky: kompozície, neiónového, použitie, výrobu, farmaceutickej, hydrofilného, polymerů

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/9-286596-pouzitie-neionoveho-hydrofilneho-polymeru-na-vyrobu-farmaceutickej-kompozicie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Použitie neiónového hydrofilného polyméru na výrobu farmaceutickej kompozície</a>

Podobne patenty