Kombinácia fixných dávok inhibítora enzýmu konvertujúceho angiotenzín a antagonistu vápnikového kanálu, jej použitie, farmaceutická kompozícia na báze tejto kombinácie a spôsob jej výroby

Je ešte 1 strana.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Kombinácia fixných dávok inhibítora enzýmu konvertujúceho angiotenzín a antagonistu vápnikového kanálu, ktorá je v jednotkovej galenickej dávkovacej forme a obsahuje dávku (a) enalaprilu vo forme sodnej soli a inú dávku (b) mikronizovaného nitrendipínu, pričom dávka enalaprilu leží v rozmedzí od 2,5 do 20 mg a dávka nitrendipínu leží v rozmedzí od 5 do 20 mg. Farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje opísanú kombináciu a ďalej tiež plastické riediace činidlo, časticové riediace činidlo, dezintegračné činidlo, aglutinačné činidlo, zvlhčovacie činidlo a klzné činidlo a spôsob jej výroby. Použitie uvedenej kombinácie na výrobu liečiva na liečenie ochorení kardiovaskulárneho systému, predovšetkým arteriálnej hypertenzie.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka kombinácie fixných dávok inhibítora enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE inhibítora),enalaprilu, a antagonistu alebo inhibítora vápnikového kanálu (CCI), nitrendipinu, jej použitia na výrobu liečiva na liečenie ochorení kardiovaskulámeho systému, predovšetkým arteriálnej hypertenzie u cicavcov, farmaceutickej kompozície na báze tejto kombinácie a spôsobu jej výroby.Kompozície podľa predkladaného vynálezu sú poskytované vo fomie pevných jednotkových dávok s fixným množstvom enalaprilu a nitrendipínu, takže sa jedným podaním, raz denne, dosiahne účinok trvajúci počas 24 hodín po uvedenej dávke. Farmaceutické prípravky podľa predkladaného vynálezu majú terapeutický účinok pri liečbe hypertenzie a iných ochorení kardiovaskulámeho systému,keď množstvá aktívnych zložiek, enalaprilu a nitrendipínu,sú menšie ako obvyklé terapeutické dávky každého lieku podaného samostatne. Prípravky podľa predkladaného vynálezu majú menšie s dávkou spojené nežiaduce účinky ako sú tie, ktoré vznikajú z podania väčších dávok každej z aktívnych zložiek oddelene na dosiahnutie rovnakého terapeutického účinku. Farmakologické kompozície podľa predkladaného vynálezu zjednodušujú režim podania a pre pacienta sú prijateľnejšie.Existuje medzinárodný konsenzus o počiatočnej liečbe mieme-strednej hypertenzie (AHT). Prvým nevyhnutným krokom pri zaehytení pacienta s hypertenziou je úprava životosprávy a diéty. Pokial touto úpravou nie je dosiahnutá kontrola krvného tlaku, potom musi byt započatá farmakologická liečba.Farmakologická liečba doporučovaná ako prvá voľba sa v priebehu posledných rokov veľmi menila. Najskôr to boli tiazidove diuretiká, ku ktorým boli potom pridané B-blokátory, a táto situácia bola teraz rozšírená aj na iné farmakologické skupiny ako sú ACE inhibítory, CCa a (X 1-blokátorý Všetky uvedené farmakologické skupiny sú rovnako účinne z hľadiska kontroly hodnôt krvného tlaku a sú považované za altematívy prvej voľby.Monoterapia zostáva v súčasnej odporúčanej praxi prvým krokom vo farmakologickej liečbe AHT. Pokiaľ počiatočná terapia zlyhá, potom rôzne komisie odborníkov navrhujú rôzne možnosti. Za úspešnú odpoved sa všeobecne považuje, pokiaľ je arteriálny tlak udržovaný pod 140/980 mmHg. Pokiaľ nie je táto objektívna odpoveď dosiahnutá po asi 1 až 3 mesiacoch, potom sú navrhované rôzne možnosti, aj ked sú podobne prítomné rozdiely podľa toho, kto tieto možnosti navrhuje.Pokiaľ zlyhá počiatočná terapia, potom WHO navrhuje,aby bolo prvé liečivo nahradené iným, ktoré patri do inej skupiny. Pokiaľ bola prítomná čiastočná odpoveď, potom sa odporúča pridat druhé liečivo z inej skupiny v malej dávke, miesto zvyšovania dávky prvého liečiva.I napriek jednoznačnému prospechu v zmysle morbidity a mortality, ktorý prináša liečba AHT, nie sú výsledky vždy tak uspokojivé, ako by mohli byť, pretože pacient zostáva vystavený vyššiemu riziku kardiovaskulárnych komplikácií, ako pacient s normálnym arteriálnym tlakom. Jedným z faktorov, ktore spôsobujú toto relatívne zlyhanie antihypertenznej terapie, je nedostatočná alebo menej ako optimálna kontrola v mnohých prípadoch pacientov s hypertenziou v dôsledku nežiaducich reakcií spojených s vy sokými dávkami antihypertenzív a zo zlyhania complience vychádzajúcej z terapie veľa liekmi.Okrem toho, 30 - 50 pacientov trpiacich hypertenziou nemá uspokojivú odpoveď na počiatočnú monoterapiu(Medical Research Council Working Party. Trial of treatment mild hypertension principal results. Br. Med. J.,1985 291 97 - 104 a Moser M., The ñfth report on the Joint National Committee on detection, evaluation and treatment of high blood pressure a critique. Primary Cardiol. 1993 16 66 - 73). Jeden z príkladov tejto značnej absencie odpovede v liečbe AHT je spôsobený protiregulačnými mechanizmami, ktoré čiastočne obmedzujú antihypertenzný účinok. Pokiaľ je akýkoľvek zo systémov regulujúcich krwiý tlak modiñkovaný, potom je vyvolaná kompenzátorná odpoved vznikajúca z iných faktorov zapojených v uvedenej kontrole. Každá famiakologická skupina účinkuje špecificky na jeden z týchto mechanizmov, takže jedným zo základných oprávnení na kombinovanú liečbu je to, že má simultánny účinok na viac ako jeden faktor, ktorý spôsobuje arteriálnu hypertenziu.Fixné dávky kombinácií antihypertenzných liečiv by mali spĺňať tri skutočnosti zvýšenie účinnosti vďaka simultánnemu účinku na viac ako jeden z mechanizmov regulujúcich krvný tlak zlepšenie tolerancie spôsobené tým,že sú podané nižšie dávky ako v prípade, že je každá ich zložka podaná oddelene a zlepšenie terapeutickej complience spôsobené menším počtom prehltnutých liekov.Preto existuje záujem o vývoj asociácie ACE inhibítora a CCA vzhľadom na synergický účinok v redukcii krvného tlaku, redukcii nežiaducich účinkov spojených s CCA a zlepšenie terapeutickej complience vďaka podaní liekov,ktoré je uskutočnené v jednej dávke.Mechanizmus, ktorým by mohli byt obidve aktívne zložky potenciované, je komplexný. CCA spôsobuje vznik negatívneho sodíka, ktorý stimuluje renin-angiotenzínový systém, ktorého účinok je podporovaný ACE inhibĺtorrni. Okrem toho, podanie ACE inhibitorov produkuje zvýšenie vagového tónu, čo môže kompenzovat aktiváciu sympatiku a tachykardiu indukovanú CCA dihydropyridínovej skupiny.Voľba enalaprilu ako ACE inhibítora v spojení s predkladaným vynálezom je spôsobená skutočnosťou, že redukuje krvný tlak vo všetkých stupňoch esenciálnej a tenovaskulámej hypertenzie. Je najmenej roimako účinný ako iné ACE inhibítory a iné antihypertenziva z iných farmakologických skupín ako sú diuretiká, B-blokátory, CCA a(iu-blokátory. Jeho účinnost a bezpečnosť bola demonštrovaná V mnohých porovnávacich klinických pokusoch a je dostupný v mnohých štátoch počas niekoľkých rokov. Bežne používaná dávka je v rozmedzí 5 až 40 mg, raz denne. Obyčajne je počiatočná dávka l 0 mg raz denne pre miemu arteriálnu hypertenziu a 20 mg raz denne pre ostatné stupne arteriálnej hypertenzie. Obvyklá udržovacia dávka je 20 mg raz denne, ktorá môže byt zvýšená na maximálne 40 mg raz denne, podľa individuálnych potrieb jednotlivých pacientov. U pacienta, ktorý nezodpovedá obvyklým spôsobom na monoterapiu, môže byt pridaný iný liek z inej farmakologickej skupiny na dosiahnutie ďalšej odpovede.ACE inhibítory tiež zlepšujú prežívanie pacientov s hromadivým srdcovým zlyhaním a môžu zabrániť alebo oddialiť vývoj dilatácie ľavej komory a srdcového zlyhania pri pacientoch so symptomatickou alebo asymptomatickou dysfunkciou ľavej komory. Hemodynamické zmeny asociované s tak akútnou, ako s dlhodobou liečbou enalaprilom pri pacientoch s hromadivým srdcovým zlyhaním zahŕňajú redukciu systémovej cievnej rezistancie (o 20 až 40 ), redukciu priemerného arteriálneho tlaku (o 7 až15 ), redukciu pľúcneho kapilámeho tlaku (o 25 až 50 ) a zvýšenie srdcového výdaja (o 25 až 30 ). Stupeň mortality a morbidity po dlhodobej liečbe (Viac ako jeden rok) sa zlepšuje o asi 15 pri pacientoch s miemym alebo stredným srdcovým zlyhaním (štúdia podľa SOLDV N. Englang. J. Med 1987 316 1429 - 1435) a o asi 30 pri pacientoch s ťažkým srdcovým zlyhaním (CONSENSUS štúdia, N. Engl. J. Med. 1991 325 293 - 302). Dávky enalaprilu odporúčané na tento účel sú 2,5 mg/deň počiatočná dávka, ktorá sa zvyšuje do 10 až 20 mg/deň V závislosti od klinickej odpovede.Diabetická nefropatia je klinický syndróm charakterizovaný perzistentnou proteinúriou, progresívnou redukciou glomerulámej filtrácie a zvýšeným arteriálnym tlakom. Týmto zmenám predchádza bezpriznakové obdobie rôzneho času trvania, keď sa diabetických pacientom ukazuje pretrvávajúca mikroalbuminúria. Prítomnosť mikroalbuminúrie je významná V tom, že bolo ukázané, že je produktivnym faktorom pre klinický vývoj diabetickej nefropatie. Pri pacientoch s nonnálnym tlakom inzulín non-dependentným diabetom alebo s diabetes mellitus spojeným s hypertenziou kontrolovanou nifedipinom redukuje pridanie enalaprilu V dávke 5 mg/deň signifikantne mikroalbuminúriu, o 40 až 50 , V priebehu 48 mesiacov. Pri sledovaní počas viac ako 5 rokov stabilizuje enalapril mikroalbuminúriu pri pacientoch s nonnálnym krvným tlakom s non-inzulin dependentným typom diabetes mellitus lepšie ako placebo.Voľba nítrendipínu ako CCA V spojení s predkladaným vynálezom je spôsobená tým, že má predovšetkým periférne vazodílatačné vlastnosti, ktoré indukujú predlženú redukciu systolického a diastolického krvného tlaku. V rôznych klinických pokusoch bolo pozorované, že nitrendipin redukuje krvný tlak pri pacientoch s miemou-strednou hypertenziou a že tento účinok je predĺžený po dlhodobom podávaní. V porovnávacích pokusoch s diuretikami, B-blokátorrni a inými CCA bolo pozorované, že má podobnú účinnosť V kontrole miemej-strednej arteriálnej hypenenzie. Nitrendipín je V mnohých štátoch komerčne dostupný počas niekoľkých rokov. Obvyklá počiatočná dávka u pacienta s miemou-strednou arteriálnou hypenenziou je 5 až 20 mg raz denne. Podľa odpovede môže byt dávka upravená na 5 až 20 mg raz alebo dvakrát denne, buď V monoterapii, alebo V kombinácii s diuretikami alebo B-blokátormi.Bolo študovaných niekoľko asociácii ACE inhibítorov a CCA cilazapril a nitrendipín (Nakanishi and col., Curr. Ther. Res. 1992 52 514 - 523), kaptopril a nitrendipín(Gennari and col., Cardiovascular Drugs Ther. 1989 3 319 - 325), enalapril a felodipin (Morgan and col., Kidney lntemational 1992 41 (suppl. 36), S 78 - S 81). Na základe týchto a iných štúdií uskutočnených s kombináciami ACE inhibítorov a CCA je možné povedať, že kombinovaná liečba je účinnejšia a je lepšie tolerovaná ako liečba každým liečivom separátne.Tiež sú opísané rôzne kombinácie ACE inhibítorov a CCA dihydropyridínového typu, na liečbu arteriálnej hypertenzie pri niekoľkých pacientoch, napríklad EP 488059,EP 180785, W 0 9607400, EP 272177.US-A-4 703 038 opisuje kombináciu dihydropyridinu s ACE inhibitormi. Z ACE-inhibítorov je možné uviest N-(1-(S)-etoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin, L-prolín alebo jeho maleát (genericky enalapril) a zdihydropyridínov je možné uviesť nitrendipín. Podľa US-A 4 703 038 sa obidve látky podávajú V kombinácii 2,5 - 15 mg enalaprilu a 10 - 20 mg nítrendipínu za deň na liečenie kardiovaskulárnych chorôb, predovšetkým arteriálnej hypertenzie u cicavcov, vrátane človeka. Tento dokumentvšak nerieši problém nízkej stability enalaprilu a nízkej disolučnej rýchlosti nítrendipínu.EP-A-O 545 194 sa týka stáleho prípravku obsahujúceho soľ enalaprilu, spôsobu jeho výroby a jeho použitia. Soľ enalaprilu sa pripravuje tak, že sa prekurzorová zlúčenina suspenduje V demineralizovanej vode a k suspenzii sa pridá stechiometrické množstvo zodpovedajúcej vodnej zlúčeniny. K vzniknutej zmesi obsahujúcej in situ pripravenú sodnú soľ enalaprilu sa pridajú pomocne zložky prípravku a výsledná zmes sa homogenizuje a spracuje na prípravok. Disolučná rýchlosť enalaprilu je pri takom prípravku 100 po 10 minútach. Dokument Však nerieši problém nízkej stability enalaprilu a špatnej rýchlosti disolúcie nítrendipínu prítomného V zmesi obidvoch zložiek.Podobne ako dokument EP-A-O 545 194 tiež dokument US-A-5 573 780 sa týka stabilného famiaceutíckého pevného prípravku obsahujúceho enalapril vo forme sodnej soli, ktorý sa pripraví nasledujúcim postupomi) enalapril maleát sa zmieša s nosičom, alkalickou sodnou zlúčeninou a vodouii) vzniknutá Vlhká hmota sa vysuší aiii) Výsledná vysušená hmota sa spracuje na tablety.Dokument však nerieši problém nízkej stability enalaprilu a špatnej rýchlosti disolúcie nítrendipínu prítomného V zmesi obidvoch zložiek.Najjednoduchším spôsobom, ako zvýšiť robustnost účinných látok, je mikronizácia, ktorou sa zníži veľkost častíc a zvýši ich povrchová plocha intenzivnym mletím(Bauer, Frömmíng, Führer Lehrbuch der Pharmazeutíschen Technologie, 1999, Wissenschaftliche Verlaggesellschaft mbH, Stuttgart, Nemecko). Ako je však už konštatované V doterajšom stave techniky (W 0 9508987) pri silne aerofilných účinných látkach, ako sú deriváty 1,4-dihydropyridínu, ktoré pôsobia ako antagonisty Vápnikověho kanálu (napríklad nitrendipín), nevedie mikronizácia k zvýšeniu disolučnej rýchlosti.Tak napríklad W 0 9508987 uvádza spôsob prípravy pevných disperzií obsahujúcich ako účinnú látku antagonistu vápnikového kanálu, ako je 1,4-dihydropyridínový derivát, napríklad nitrendipín, ktorý rieši problém špatnej rozpustnosti nítrendipínu. Tento postup zahŕňa nasledujúce stupnea) prípravu roztoku alebo suspenzie jedného alebo viacerých l,4-dihydropyridínov (nítrendipínu), jedného alebo viacerých vodorozpustných mono-, di-, oligo- alebo poly sacharidov a prednostne jednej alebo viacerých povrchovo aktívnych látok V hydrofilnom rozpúšťadleb) predloženie aspoň jedného nosiča zvoleného z mono-,di-, oligopolysacharidov, pričom nosič sa prednostne používa V zmesi s jedným alebo viacerými desintegrátormic) odparenie rozpúšťadla nastriekaním roztoku alebo suspenzie zo stupňa a) na nosič predložený V stupni b) pod prúdom zahriateho vzduchu.Altematívne sa tento postup môže vykonávať tak, že sai) pripraví roztok alebo suspenzia jedného alebo viacerých lA-dihydropyridínov (nítrendipínu), jedného alebo viacerých vodorozpustných mono-, di-, oligo- alebo polysacharidov V hydrofilnom rozpúšťadle, pričom tento roztok alebo suspenzia prednostne obsahuje jednu alebo viaceré povrchovo účinné látky a/alebo jeden alebo viac desintegrátorov aii) z roztoku alebo suspenzie zo stupňa i) sa odparí rozpúšťadlo.V tomto dokumente sa konštatuje, že mikronizovaný stav nemôže byt použitý na vyriešenie problému špatnej rozpustnosti nítrendipínu. Riešenie navrhované V tomto dokumente na odstránenie tohto problému spočíva V prípraveroztoku alebo suspenzie jedného alebo viacerých l,4-dihydropyridínov (nitrendipínu) a odparenia rozpúšťadla z tohto roztoku po jeho nastríekaní na nosič.Musí byt však vzaté do úvahy, že prvým predpokladom, ktorý je uvažovaný pri vývoji jednotkovej galenickej dávkovacej formy na báze dvoch uvedených zložiek je, že obidve zložky musia byt kompatibilné z farmakokinetického a farmakodynamického hľadiska.V súlade s uvedeným stavom techniky bolo podľa vynálezu vyvinuté ñxné spojenie v jednej dávke ínhibítora angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE inhibítora),enalaprilu, a antagonistu Vápníkového kanálu (CCA), nitrendipínu, čo sú lieky, pri ktorých bola, ked bolí podávané samostatne, rozsiahle demonštrovaná účinnost a bezpečnost pri liečbe arteriálnej hypertenzie a iných kardiovaskulámych ochorení. Okrem toho, enalapril a nitrendipín patria do rôznych farmakologických skupin s antihypertenzným účinkom, takže ich kombinované podanie umožňuje símultánny účinok na viac ako jeden z rcgulačných mechanizmov krvného tlaku.Predmetom vynálezu je v súlade s tým kombinácia fixných dávok inhíbítora enzýmu konvertujúceho angiotenzín a antagonistu vápnikového kanálu, ktorého podstata spočíva V tom, že je v jednotkovej galenickej dávkovacej forme,ktorá obsahuje dávku (a) enalaprilu vo forme sodnej soli a inú dávku (b) mikronizovaněho nitrendipínu, pričom dávka enalaprilu leží v rozmedzí od 2,5 do 20 mg a dávka nitrendipínu leží V rozmedzí od 5 do 20 mg.Kombinácia podľa vynálezu zahŕňa tieto prednostné realizácie- jednotkovou galenickou dávkovacou formou je kapsula,tableta alebo vrecko prášku na neskoršiu pripravu aplikačného roztoku.Predmetom vynálezu je ďalej tiež farmaceutické kompozícia, ktorá obsahuje uvedenú kombináciu a ďalej tiež plastické riediace činidlo, prednostne míkrokryštalickú celulózu, časticové riediace činidlo, prednostne laktózu, desíntegračné činidlo, prednosme kukuričný škrob, aglutinačné činidlo, prednostne polyvinylpyrolídón, zvlhčovacie činidlo, prednostne laurylsíran sodný, a klzné činidlo, prednostne stearan horečnatý.Ďalej je predmetom vynálezu tiež spôsob výroby uvedenej farmaceutickej kompozicie, ktorého podstata spočíva vtom, že a) enalaprilmaleát sa rozpustí vo vode spolu s hydrogenuhličitanom sodnýmb) mikronizovaný nitrendipín sa zmieša s časťou desintegračného činidla, prednostne kukuričného škrobu, zvlhčovacieho činidla, prednostne laurylsíranu sodného, časticového riediaceho činidla, prednostne monohydrátu laktózy, aglutínačného činidla, prednostne polyvinylpyrolidónu a plastického riediaceho činidla, prednosme mikrokryštalickej celulózy, vopred preosiatehoc) produkty homogenizované v stupni b) sa granulujú roztokom získaným v stupni a)d) granulovaná hmota sa vysuší na zvyškovú vlhkosť nižšiu ako 3 , prednostne nižšiu ako 1,5 hmotnostnéhoe) pridá sa klzné činidlo, prednostne stearan horečnatý a zvyšok desintegračného činidla a kalibrovaný granulát sa homogenizujef) granulát sa lisuje alebo plní do kapsúl alebo vreciek na jednotkovú dávku.Vo výhodnom rozpracovaní tohto spôsobu sa zvlhčovacie činidlo a aglutinačne činidlo zo stupňa b) vopred rozpustí v stupni a).Konečne je predmetom vynálezu tiež použitie kombinácie fixných dávok obsahujúcej dávku enalaprilu vo forme sodnej soli a inú dávku mikronizovaného nitrendipínu na výrobu liečiva na liečenie ochorení kardiovaskulámeho systému, predovšetkým arteriálnej hypertenzie u cicavcov,najmä človeka.Molekula zodpovedajúca enalaprilu (Vzorec (1 má tri chirálne centrá a môže existovať preto v ôsmych rôznych enantioměmych formách. Enantiomér známy ako enalapril a použitý v tomto vynáleze je l-(N-S)-l-etoxykarbonyl-S-fenylpropyl)-L-alanín-L-prolín. Môžu byť použité soli enalaprilu, ako sú soli s organickými a anorganickými kyselinami (maleínan, chlorovodík a pod.) a soli so zásadamiNitrendipín (Vzorec (11 má jedno chirálne centrum a preto môže byt prítomný v dvoch enantiomérických formách. Komerčný produkt je však racemickou zmesou dvoch izomérov etyl a metylesteru kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dímetyl-4-(3-nitrofenyl)-3,S-pyridíndikarboxylovej. Môžu byť použité soli nitrendipínu s organickýmí a anorganickými kyselinami.Nestabilita enalaprilmaleátu a významná nerozpustnost nitrendipínu sú známe. Z tohto dôvodu bol vyvinutý spôsob, a tvorí predmet predkladaného vynálezu, na prípravu galenických prípravkov, ktoré majú dobrú stabilitu enalaprilu, vo fome sodnej soli, a dobrú rozpustnosť nitrendipínu,čo umožňuje rýchle uvoľňovanie asociácie enalaprilnitrendipín. Spôsob prípravy fonnulácie sa skladá, na jednej strane, z prípravy granulačného roztoku rozpustením enalaprilmaleátu a bikarbonátu sodného V dostatočnom množstve vody. Na druhej strane sú zvyšné zložky zmiešané s výnimkou frakcie dezintegrujúcich prísad (škrobu, mikrokryštalickej celulózy) a klzného činidla (stearan horečnatý). Uvedená. zmes je granulovaná s uvedeným granulačným roztokom. Po sušení granulám je získaná hmota s vysoko hydroñlným charakterom, ktorá, v spojení s účinkom zvlhčujúceho činidla (laurylsíran sodný) uľahčuje rozpúšťanie nitrendipínu. Aglutín a zvlhčujúce činidlo (polyvinylpyroIidón a laurylsíran sodný) môžu byt voliteľne inkorporova SK 284337 B 6né do granulačného roztoku. Takto sa získa granulát, ktorý,po sušení na zvyškovú vlhkosť menšiu ako 1,5 , kalibrácii a pridaní zvyšných prísad, môže byt stlačený v bežnom líse za zisku stabilných tabliet s rýchlym uvoľňovanim obidvoch aktívnych zložiek, Dávka enalaprilu v jednej forme spojenia s fixnou dávkou je medzi 2,5 - 20 mg, preferovane medzi 10 a 20 mg. Dávka nitrendipínu v jednej forme spojenia s fixnou dávkou je medzi 5 - 20 mg, preferovane medzi 5 a 10 mg.Táto forma podania v jednej forme uľahčuje režim podania a zlepšuje priaznivé prijímanie lieku pacientom.Ďalej uvedené príklady 1 a 2 opisujú dve rôzne fannaceutické formulácie spojenia enalaprilu a nitrendipín ako predmetu predkladaného vynálezu, spolu so spôsobom ich získania. Príklad 3 opisuje výsledky pokusov na rozpustnost enalaprilu a nitrendipínu vo formuláciách získaných v príkladoch l a 2.Príklad 4 opisuje farrnakologický účinok spojenia enalaprilu a nitrendipínu hodnotený v dvoch pokusných modeloch a) pokusnej hypertenzii potkanov a b) psov plemena beagle s normálnym krvným tlakom.Príklad 5 opisuje farmakokinetickú kompatibilitu a príklad 6 účinnosti fairnaceutických formulácii podľa predkladaného vynálezu v porovnávacích klinických pokusoch medzi enalaprilom, nítrendipinom a pevnou dávkovou formou spojenia fixných dávok enalaprilu a nitrendipínu.Príklad 1 Tento priklad opisuje kvantitatívne zloženie preferovanej fomiulácie spojenia podľa predkladaného vynálezu aEnalaprilmaleát 10,00 mg Mikronizovaný nitrendipín 10,00 mg Bikarbonát sodný 5,00 mg Kukuričný škrob 64,50 mg Laurylsíran sodný 2,00 mg Laktóza-monohydrát 170,00 mg Polyvinylpyrolidón 8,00 mg Mikrokryštalická celulóza 33,00 mg Stearan horečnatý 1,15 mg Spôsob výrobya) V dostatočnom množstve demineralizovanej vody sa rozpustí enalaprilmaleát a zodpovedajúce množstvo bikarbonátu sodného.b) Nitrendipín sa riadne zmieša s 80 kukuričným škrobom, larylsiranom sodným, laktóza-monohydrátom,polyvinylpyrolidónom a 20 monokryštalickej celulózy,ktorá bola vopred presiata.c) Pri použití granulačného zariadenia s vysokou rýchlosťou sa granulujú produkty homogenizované v sekcii 2 s roztokom ziskaným v sekcii l.d) Granulovaná hmota sa suší na zariadeni s fluidným lôžkom až do získania zvyškovej vlhkosti menšie ako 1,5 .e) Suchý granulát sa kalibruje. Pridá sa zvyšných 20 kukuričného škrobu a zvyšných 80 mikrokryštaliekej celulózy a stearanu horečnatého, vopred presiatych, a homogenizuje sa s kalibrovaným granulátom.t) Zlisuje sa na bežnom lise.Pripojené tabuľky 1 a 2 ukazujú výsledky stability enalaprilu a nitrendipínu v tejto formulácii ako funkciu času. Na tento účel je kvantifikovaná tvorba produktov roz kladu didicetopiperazínu a kyseliny enalaprilovej v pripade enalaprilu a pyridínových derivátov v pripade nitrendipínu.Tabuľka 1 - Výsledky stability enalaprilu vo formulácii podľa príkladu 1 ako funkcia časuObsah v t Produkty rozkladu enalaprilu Dicetcpiperasln Kyselina enalapriloväTabuľka 2 - Výsledky stability nitrendipínu vo formulácii podľa príkladu 1 ako funkcia časuObsah V ł Produkty rozkladu nitrendipínu pyridínové dezjvatyTento príklad opisuje inú preferovanú formuláciu spojenia enalaprilu a nitrendipínu a spôsob jej výroby. Kvantitativne zloženieEnalaprílmaleát 20,00 mg Mikronizovaný nitrendipín 5,00 mg Eikarbonát sodný 10,00 mg Kukuričný škrob 40,00 mg Laurylsiran sodný 7,50 mg Laktóza-monohydrát l 16,75 mg Polyvinylpyrolidón 1 1,20 mg Mikrokryštalická celulóza 80,00 mg Stearan horečnatý 2,20 mg Spôsob výrobya) V dostatočnom množstve demineralizovanej vody sa rozpustí enalaprilmaleát a zodpovedajúce množstvo bikarbonátu sodného.b) Nitrendipín sa riadne zmieša s 90 kukuričným škrobom, larylsiranom sodným, laktóza-monohydrátom,polyvinylpyrolidónom a 20 monokryštalickej celulózy,ktorá bola vopred presiata.

MPK / Značky

MPK: A61K 38/55, A61K 31/44

Značky: spôsob, angiotenzín, báze, inhibítora, kombinácia, fixných, dávok, farmaceutická, kombinácie, konvertujúceho, výroby, kanálu, vápnikového, tejto, enzymů, použitie, antagonistu, kompozícia

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/9-284337-kombinacia-fixnych-davok-inhibitora-enzymu-konvertujuceho-angiotenzin-a-antagonistu-vapnikoveho-kanalu-jej-pouzitie-farmaceuticka-kompozicia-na-baze-tejto-kombinacie-a-sposob-jej-v.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Kombinácia fixných dávok inhibítora enzýmu konvertujúceho angiotenzín a antagonistu vápnikového kanálu, jej použitie, farmaceutická kompozícia na báze tejto kombinácie a spôsob jej výroby</a>

Podobne patenty