Substituované aminozlúčeniny, spôsob ich výroby a ich použitie ako analgeticky účinných látok

Je ešte 1 strana.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opisujú sa substituované aminozlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom majú substituenty významy uvedené v opisnej časti, a ich farmaceuticky akceptovateľné soli, spôsob ich výroby a ich použitie ako liekov, najmä ako analgetík.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka substituovaných aminozlúčenin a ich farmaceutický akceptovateľných solí, spôsobu ich výroby a ich použitia ako liekov, obzvlášť ako analgetík.Klasické opiáty ako morfín majú dobrú účinnosť pri terapii silných až najsilnejších bolestí. Ich použitie je však obmedzené známymi vedľajšími účinkami, napriklad dychové depresie, zvracanie, útlm a obstipácia a vývoj tolerancie. Okrem toho sú menej účinne pre neuropatické alebo incidenciálne bolesti, na ktoré trpia najmä pacienti s tumotmi.Opiáty rozvíjajú svoj analgetický účinok väzbou na membránové receptory, ktoré patria k rodine tzv. receptorov naviazaných G-proteínmi. Biochemické a farmakologické charakteristiky subtypov týchto receptorov vzbudili v súčasnosti nádej, že špecifické subtypové opiáty majú iný profil účinnosti a vedľajšie účinky ako napriklad morñn. Zatiaľ čo morfín sa viaže selektivne na tzv. -receptory,boli endogénne enkefalíny charakterizované ako ö-selektívne peptidy. Ďalšie farmakologické bádania medzitým vytvorili pravdepodobnú existenciu niekoľkých ďalších subtypov týchto opiátových receptorov ( 2, kk 3, ô a 82).Poznatky o fyziologickom význame látok selektivnych na ö-receptory sa podstatrle rozšírili objavom nepeptidíckých antagonistov Naltrindolu. Medzitým sa zistilo, že ö-antagonisty majú k dispozícii vlastný antinociceptivny potenciál. Okrem celého radu štúdií o experimentoch na zvieratách sú k dispozícií tiež bádania s peptidickým antagonistom DADL u pacientov s rakovinou, u ktorých už morfín nemal analgetické účinky. Pri intratekálnom podaní vykazoval DADL dlho trvajúci analgetický účinok.Výrazne sa odlišujú ö-antagonisty od -antagonistov v ich vzájomnom účinku na endogénnych opiátových antagonistov cholecystokinín (CCK).Okrem tohto rozdielneho profilu účinnosti by sa mohol tiež odlišovať proñl vedľajších účinkov ö-antagonistov od-antagonistov, napríklad menšou dychovou depresiou.Úlohou tohto vynálezu preto je nájsť analgeticky účinné látky, ktorých biologická účinnost je sprostredkovaná čiastočne alebo prevažne pomocou ö-receptorov opiátov.V súčasnosti sa zistilo, že tieto požiadavky spĺňajú aminozlúčeniny všeobecného vzorca (l).Predmetom vynálezu sú teda substituované aminozlúčeniny všeobecného vzorca (I)R H, O-Cj-Có-alkyl, O-Cj-Cy-cykloalkyl, pričom R je odlišné od H, ak R 2 a R 7 znamenajú H alebo je v pozícii 7 substituované skupina -OCH 3, R 7 H, ak R je odlišné od H ďalej OH, Cj-Cő-alkyl, o.-aryl- Cl-Cő-alkenylén-aryl, O-Cj-Crcykloalkyl, Cl, F, Cj-Cs-alkoxy, aryl, heterocyklyl, C,-Cő-alkyl-heterocyklyl,Cj-Cs-alkyl-aryl, 5,6- alebo 6,7-benzo nesubstituovaný,monosubstituovaný alebo disubstituovaný pomocou Cl, F,CF, Cj-Cő-alkyl, O-Cj-Cs-alkyl, OH, pričom ak R a R 7 alebo R 7 znamenaú H, nesmie predstavovat R 7 alebo R 7 skupinu CF 3- a R alebo R 7 v pozícii 7 nesmú predstavovať skupinu -OCH 3, alebo R 2 a R 7 dohromady .o-(cnzym-o- v pozícii 5,6- alebo 6,7-, R 3 HR 5 Cj-Cs-alkyl, Cw-cykloalkyl, R 5 Cj-Cs-alkyl, Cj-Cő-alkyl-aryl, Cj-Cs-alkyl-heterocyklyl, -CH 2-CHC(R 8)2, -CHz-(Cjů-cykloalkyl, CH-cykloalkyl, R 7 H, ak R je odlišné od H, ďalej OH, Cj-CG-alkyl, 0-aryl, Cz-Có-alkenylén-aryl, O-Cj-Opcykloalkyl, Cl, F,Cj-Có-alkoxy, aryl, heterocyklyl, Cj-Có-alkylheterocyklyl,Cj-Có-alkyl-aryl, 5,6- alebo 6,7-benzo nesubstituovaný,monosubstituovaný alebo disubstituovaný pomocou Cl, F,CF 3, Cj-Cg -alkyl, O cj-Có -alkyl, OH,pričom ak R 1 a R 7 alebo R 7 znamenajú H, nesmie predstavovať R 7 alebo R 7 skupinu CF 3- a R 2 alebo R 7 v pozícii 7 nesmie predstavovať skupinu OCH 3, aR H alebo CH 3,pričom aryl je prípadne nakondenzovaný fenyl, alebo naftyl, ktoré sú prípadne substituované pomocou OH, F, Cl,CF 3, Cj-CÓ-alkylu, Cj-Cg-alkoxylu, Cj-Crcykloalkoxylu,C 3-C 7-cykloalkylu, Cz-Cő-alkylénu, heterocyklylu, alebo fenylu a heterocyklyl sú päťčlenné, alebo šesťčlenné, nasýtené, alebo nenasýtené, prípadne nakondenzovaným arylovým systémom vybavené heterocyklické zlúčeniny,ktoré obsahujú l, alebo 2 heteroatómy zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a /alebo sím,alebo ich farmaceutický akceptovateľné soli.l( výhodnýrn substituovaným monozlúčeninám všeobecného vzorca (l) patria také, kde znamenajúR 2, R 6 a R 7 Cj-Có-alkyl-aryl alebo Cj-Có-alkyl-heterocyklyl a R 1, R 3 až R 5 a R 7 majú uvedený význam všeobecného vzorca (I) aleboR 7, R 7 znamenajú aryl alebo heterocyklyl a R 1, R 3 až R 6 a R 8 majú uvedený význam všeobecného vzorca (l) aleboR 1 znamená OH alebo -o- cj-có, R 5 a R 5 Cj-Cs-alkyl a R 2 až R a R 7 majú uvedený význam.Obzvlášť výhodne sú zlúčeniny, kde R 7 je OH, R 5 a R 5 je metyl, R 7 až R a R 7 majú význam podľa uvedeného vzorca (l).Výraz Cj-Có-alkyl znamená V predloženom vynáleze uhľovodíky s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s l až 6 uhlíkovými atómami. Napríklad možno uviest metyl,etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, sekbutyl, tercbutyl, n-pentyl, neopentyl a n-hexyl.Výraz Cj-CG-alkoxy znamená V rámci predloženého vynálezu uhľovodíky s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s l až 6 uhlíkovými atómami, ako sú definované,ktore sú viazané cez uhlíkový atóm.Výraz aryl znamená v rámci predloženého vynálezu nesubstituovaný alebo raz alebo niekoľkokrát substituovaný fenyl skupinami OH, F, Cl, CF, Cj-Cs-alkyl, CC 6-alkoxy, Cj-C-j-cykloalkoxy, Cj-Crcylkoalkyl, Cz-Cs-alkylén, heterocyklický zvyšok alebo fenyl. Heterocyklické zvyšky alebo fenylové zvyšky môžu byť prípadne nakondenzované. Výraz môže znamenať prípadne tiež naftyl.Pod výrazom heterocyklyl sa v rámci predloženého vynálezu chápe 5- alebo ő-členná nasýtená alebo nenasýte SK 284279 B 6ná heterocyklická zlúčenina, prípadne s nakondenzovaným arylovým systémom, ktorá obsahuje l alebo 2 heteroatómy zo skupiny dusik, kyslík a/alebo síra.Ako príklady pre nasýtené heterocykly možno uviest l ,4-dioxán, tetrahydrofurán a lA-tioxán.Zo skupiny nenasýtených heterocyklov možno napríklad uviest furán, tiofén, pyridín, pyrimidín, tíazol, oxazol,izoxazol, pyridazín, pyrazín, chinolín, izochinolin, ñalazín a chinazolín.Výrazy Cl-Có-alkyl-aryl, prípadne Cj-Có-alkyl-heterocyklyl znamenajú v rámci predloženého vynálezu, že aryly, prípadne heterocyklyly, ako sú definované, sú viazané cez skupinu Cl-Có-alkyl.Pod výrazom silanylové zlúčeniny sa v rámci predloženého vynálezu chápe trialkyl- alebo triarylsilyly, dialkylarylsílylyl alebo diarylalkylsilyly, ktoré sa používajú ako chrániaca skupina pre hydroxylovú funkciu. Napríklad možno uviest trietylsilyl, tripropylsilyl, dimetyl-fenylsílyl,di-tercbutylfenylsilyl, triizo-propylsilyl, dimetyl-izopropylsilyl, dietylizopropylsilyl, dimetylhexylsilyl, terc-butyldimetylsilyl, terc.-butyldifenylsilyl, tribenzylsilyl, tri-p-xylylsilyl, trifenylsilyl, difenylmetylsilyl alebo propyl-difenylsílyl.Predmetom vynálezu je tiež spôsob výroby substituovaných amínozlúčenin všeobecného vzorca (I), ktorý sa vyznačuje reakciou terciárneho alkoholu všeobecného vzorcakde R až R 7 maiú rovnaký význam ako vo vzorcí (I), so stredne koncentmvanými alebo koncentrovanýrni organickými alebo anorganickými kyselinami, najmä kyselinou mravčou alebo kyselinou chlorovodíkovou v teplotnom rozmedzí 0 °C a 100 °C, pričom sa terciáme alkoholy všeobecného vzorca (Il) získajú tak, že beta-aminoketóny všeobecného vzorca (III)l R 9 R 3 R 4 R 6 kde R 3 až R 6 majú rovnaký význam ako vo vzorcí (I) a R 9 je definovaný ako R 2 a R ako R 7 s výnimkou, že hydroxylová funkcia je v chránenej forme napríklad ako skupiny benzyloxy- alebo silanyloxy-, reagujú s organokovovou zlúčeninou vzorca (IV)IV, z kde Z znamená MgCl, MgBr, MgI alebo Li a R je deñnovaný ako R s výnimkou, že hydroxylová funkcia je v chránenej fonne ako skupiny benzyloxy- alebo silanyloxy-, ako napríklad terc.-butyldifenylsilyloxy, za vzniku zlúčeniny vzorca (lIa)a táto sa potom prevedie na zlúčeninu vzorca (Il).Reakcia zlúčenín (III) a (IV) sa vykonáva v alifatickom éteri, napríklad dietyléteri a/alebo tetrahydrofuráne, pri teplotách medzi -70 °C a 60 °C. Zlúčeniny vzorca (IV), v ktorých Z znamena lítiový atóm, sa pritom zo zlúčenín vzorca (IV), v ktorých Z znamena Br alebo I, získajú výmenou halogćn-lítium pomocou napríklad roztoku n-butyllítium/n-hexán.l( premene zlúčeniny (lIa) na zlúčeninu vzorca (ID je v závislosti od R 9, R 10, prípadne R k dispozícii niekoľko metód.Ak znamená R 9, RW a/alebo R benzoylovú skupinu,potom sa táto premena vykonáva účelne reduktívnou debenzyláciou katalyticky aktivovaným vodíkom, pričom ako katalyzátor slúži platina alebo paládium absorbované na nosnom materiáli ako aktívne uhlie. Reakcia sa vykonáva v rozpúšťadle ako kyseline octovej alebo v nejakom CFC.,-alkyl-alkohole pri tlakoch 0,1 až 0,4 MPa a teplotách 20 °C až 100 °C, pričom zlúčenina (lIa) sa výhodne použije vo forme jej soli.Pokial znamená R 9, R a/alebo a silylovú skupinu,vykonáva sa odštiepenie chrániacej skupiny tak, že zodpovedajúca zlúčenina vzorca (lIa) reaguje pri teplote 20 C v inertnom rozpúšťadle ako napríklad tetrahydrofurán, dioxán alebo dietyléter s tetra-n-butylamóniumíluoridom alebo sa spracuje s metanolickým roztokom chlorovodíka.Ak znamená R 9, R a/alebo R v zlúčenine (IIa) zvyšok metoxy, je možné reakciou s diizobutylalumíniumłiydridom v aromatickom uhľovodíku ako napríklad toluén alebo xylén pri teplotách medzi 60 C a 130 °C vyrobit zlúčeninu vzorca (II), kde R znamená hydroxylovú skupinu. Môže sa tiež priamo získať analogická zlúčenina vzorca (I) tak, že sa zlúčenina (Ia) zahrieva k varu pod spätným chladičom buď s roztokom bromovodíka v ľadovej kyseline octovej alebo s koncentrovanou kyselinou bromovodíkovou.Tiež zo zlúčenín vzorca (I),v ktorom znamenajú R a/alebo R a/alebo R 7 skupinu metoxy, možno získat zlúčeniny vzorca (I), kde R 1, R 2 a/alebo R 7 znamená OH, reakciou s díizobutylalumíniumhydridom.Zlúčeniny vzorca (I) je možné známymi spôsobmi previesť na ich soli s fyziologicky akceptovateľnými kyselínami, ako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, metánsulfónová, mravčia, octová, šťaveľová, jantárová, vínna, mandľová, fumarová, mliečna, citrónová, glutamínová a/alebo asparágová. Výhodne sa tvorba solí vykonáva vrozpúšťadle, ako dietyléter, diizopropyléter, alkylester kyseliny octovej, acetón a/alebo 2-butanón. Na výrobu hydrochloridu je obzvlášť výhodný trimetylchlórsilán vo vodnom roztoku.Predmetom vynálezu je ďalej použitie substituovaných aminozlúčenín podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) ako lieku. Analgetícky účinné prípravky obsahujú okrem najmenej jednej zlúčeniny vzorca (I) podľa vynálezu pomocné látky, napríklad nosné materiály, rozpúšťadlá, zrieďovacie prostriedky, farbivá a spojivá. Výber týchto pomocných látok a ich použité množstvo závisí od toho, či sa má liek aplikovat orálne, intravenózne, intraperitoneálne, intradermálne, intramuskuláme, intranasálne, bukálne alebo lokál R 9ne. Na orálnu aplikáciu sú vhodné prípravky vo fonne tabletiek, žuvacích tabletiek, dražé, kapsúl, granulátov, kvapick, štiav alebo sirupov, na parenterálnu, topickú a inhalačnú aplikáciu roztoky, suspenzie, ľahko rekonštituovateľné suché prípravky a spreje. Príkladmi vhodných perkutánnych aplikačných foriem sú zlúčeniny podľa vynálezu ako depot v rozpustenej fonne, na nosnej fólii alebo náplasti,prípadne za prídavku prostriedkov podporujúcich penetráciu kožou. Z orálne alebo perkutánne použitelných foriem prípravkov sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu uvoľňovať s oneskorením. Množstvo účinnej látky podávanej pacientom sa mení v závislosti od hmotnosti pacienta, od druhu aplikâcie, indikácie a stupňa závažnosti ochorenia.Nasledujúce príklady slúžia na bližšie vysvetlenie spôsobu podľa vynálezu.Ako stacionáma fáza pre stlpcovú chromatograñu sa používa Kieselgel 60 (0,040 - 0,063 mm) firmy E. Merck Darmstadt.Výskum pomocou chromatograñe na tenkej vrstve sa vykonáva pomocou pripravených dosiek HPTLC, Kieselgel 60 F 254 firmy E. Merck, Darmstadt.Zmiešavacie pomery eluačných prostriedkov pre všetky chromatograíickć skúmania sa uvádzajú vždy ako objem/objem.(RS)-2-dimetylaminometyl-3 ,4-dihydro-2 H-naflalen- l -ón Roztok 21 ml 3,4-dihydro-2 H-nañalen-1-ónu v 200 ml ľadovej kyseliny octovej sa postupne zmieša s 8,2 g hydrochloridu dimetylamínu a 3,0 g paraformaldehydu. Zmes sa zahrieva počas 2 hodín na teplotu 100 °C, potom sa vo vákuu odparí rozpúšťadlo a zvyšok sa prevedie do 200 m 1 vody. Extrahuje sa trikrát vždy 100 ml dietyléteru. Vodná fáza sa za intenzívneho miešania upraví na pH 10 postupným pridávaním uhličitanu draselného. Potom sa extrahuje trikrát vždy 150 ml etylesteru kyseliny octovej. Extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa nad síranom sodným. Po odñltrovaní a odpareni flltrátu vo vákuu sa získa 15,4 g (75,6 teórie) (RS)-2-dimetylaminometyl-3,4-dihydro-2 H-natłalen-1-ónu ako žltkastý olej.Roztok 7,5 g l-bróm-B-metoxy-benzěnu v 15 ml vysušeného tetrahydrofuránu sa zmieša pri teplote -50 °C za miešania a v ochrannej atmosfére dusíka po kvapkách s 25 ml 1,6 molámeho roztoku n-butyllítia v n-hexáne. Mieša sa počas 30 minút pri teplote -30 °C a potom sa pri teplote 50 °C prikvapká roztok 6,1 g produktu zo stupňa l v 120 ml vysušeněho tetrahydrofuránu. Zmes sa potom mieša 3 hodiny pri teplote -50 °C, potom 12 hodín pri teplote-20 °C. Po prídavku 100 ml kyseliny chlorovodíkovej (10 ) sa extrahuje dvakrát vždy 100 ml etylesteru kyseliny octovej. Fáza kyseliny chlorovodíkovej sa pridavkom uhličitanu draselného upraví na pH asi 10 a trikrát sa extrahuje vždy 50 ml dichlórmetánu. Extrakty sa vysušia nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa čistí pomocou stlpcovej Chromatografia s eluačným prostriedkometylester kyseliny octovej/metanol 3/1. Získa sa tak 5,3 g(56,5 teórie) (lRS,2 RS)-2-dimetylaminometyl-1-(3-metoxyfenyD-l,2,3,4-tetrahydro-naÍt-1-olu vo forme viskózneho oleja.5,2 g produktu zo stupňa 2 sa zahrieva počas 6 hodín k varu pod spätným chladičom so 160 ml roztoku bromovodíka v ľadovej kyseline octovej (33 HBr). Potom sa odparí vo vákuu a zvyšok sa prevedie do 150 ml vody. Alkalizuje sa uhličitanom sodným a extrahuje trikrát vždy 50 ml dichlórmetánu. Po premytí extraktu nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušení nad síranom sodným sa odparí a zvyšok sa čistí pomocou stlpcovej chtomatografie s eluačným prostriedkom etylester kyseliny octovej/metanol 5/ 1. Takto získaná báza 3-(2-dimetylaminometyl-3,4-dihydro-nañ-ll-yb-fenolu sa prevedie pomocou trimetylchlórsilán/voda v 2-butanóne na hydrochlorid. Výťažok 2,3 g (43,8 teórie) Teplota topenia 197 - 199 °C.S použitím indan-l-ónu, 3,4-dihydro-2 H-fenatren-l-onu,6,7,8 ,9-tetrahydro-benzocyklohepten-S-ónu, 7,8,9,10-tetrahydro-6 H-benzocyklookten-5-ónu, 5-fenyl-3,4-dihydro-2 H-naftalen- 1 -ónu, 6-fenyl-3,4-dihydro-2 H-nattalenu-1-ónu,6-(3-chlór-fenyl)-3,4-dihydro-2 H-naí 1 alen-l -ónu, 8,9, l 0,1 1 -tetrahydro-cykloheptatalfalnaftalen-1-ónu, 3 ,4-dihydro-2 H-antracen-1-ónu alebo 6-(4-chlór-fenyl)-3 ,4-díhydro-2 H-naftalen-l-ónu namiesto SA-dihydro-ZH-naftalwn-l-ónu a prípadne ďalších amínov v stupni l sa pri použití spôsobu opísaného v príklade l získa analogicky Za Hydrochlorid 3-(6-dimetylaminometyl-8,9-dihydro-7 H-benzo-cyklohepten-5-yl)-fenolu Teplota topenia 218 - 220 °C. 2 b Hydrochlorid 3-(6-dietylaminometyl-8,9-dihydro-7 H-benzo-cyklohepten-5-yl)-fenolu Teplota topenia 208 - 211 °C. 2 e Hydrochlorid 3-(6-di-n-propylaminometyl-8,9-dihydro-7 H-benzo-cyklohepten-5-yl)-fenolu Teplota topenia 199 - 201 °C. 2 d Hydrochlorid 3-f 6-metyl-fenetyl-amino)-metyl-8,9-dihydro-7 H-benzocyklohepten-5-ylł-fenolu Teplota topenia rozklad od 117 °C. 2 e Hydrochlorid 3-í 6-(benzyl-metyl-amino)-metyl-8,9-dihydro-7 H-benzocyklohepten-S-ylł-fenolu Teplota topenia rozklad od 80 °C. 2 f Hydrochlorid 3-(6-dimetylaminometyl-7,8,9,IO-tetrahydrobenzocyklookten-5-yl)-fenolu Teplota topenia 251 - 253,5 °C. 2 g Hydrochlorid 3-f 6-(cyklopropylmetyl-metyl-amino)-metyl-8,9-dihydro-7 H-benzocyklohepten-5-yl ł-fenolu Teplota topenia 200 - 202 °C. 2 h Dihydrochlorid 3-(6-í 2-pyridin-Z-yl-etyl)-amino-metyll-8,9-dihydro-7 H-benzocyklohepten-5-yll-fenolu Teplota topenia 100 - 105 °C. 2 i Hydrochlorid 3-(2-dimetylaminometyl-31-1-inden-l-yl)-fenolu Teplota topenia 210 - 212 °C. 2 j Hydrochlorid 3-(2-dimetylaminometyl-3,4-dihydrofenatren-I-yD-fenolu Teplota topenia 253 - 254 °C. 2 k Hydrochlorid 3-(2-dimetylarninometyl-5-fenyl-3,4-dihydronafl- l -yl)-fenolu Teplota topenia 250 - 253,5 °C.Teplota topenia rozklad od 152 °C.Roztok 50 g 6-metoxy-3,4-dihydro-2 H-nañalen-l-ónu v S 00 ml acetonitrilu sa zmieša s 26,6 g N,N-dimetylmetylénatnóniumchloridu a dvoma kvapkami acetylchloridu a zmes sa následne mieša 30 hodín pri teplote 20 °C. Kryštalický produkt sa izoluje, premyje acetónom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 40 °C. Získa sa 70,9 g (92,5 teórie) hydrochloridu (ó-metoxy- l -fenyl-3 ,4-dihydro-naft-2-ylmetyl)-dimetylamínu (teplota topenia 180 - 182 °C), z ktorého sa zriedeným roztokom hydroxidu sodného uvoľní báza,ktorá sa extrahuje dichlórmetánom. Po vysušení extraktu nad síranom sodným a odpareni rozpúšťadla vo vákuu sa získa 56,3 g (RS)-2-dimetylaminometyl-6-metoxy-3,4-dihydro-ZH-naflalénu vo forme žltkastého oleja.Roztok 20,5 g produktu zo stupňa 1 V 300 ml vysušeného dietyléteru sa pri teplote -60 °C za miešania a uvádzania suchého dusíka zmieša po kvapkách s 50 ml 2 molámeho roztoku fenyllítia v cyklohexán/dietyléteri 70/30. Mieša sa 2 hodiny pri teplote -60 °C a potom sa rozloži 150 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho. Organická fáza sa oddelí, vodná fáza sa ešte dvakrát extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa nad síranom sodným. Olej zvyšujúci po odpareni rozpúšťadla vo vákuu sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím diizopropyléteru ako eluačného prostriedku. Získa sa 21,3 gRoztok 6,3 g produktu zo stupňa 2 sa mieša počas 12 hodin pri teplote 20 °C v 100 m 1 kyseliny chlorovodíkovej(10 ). Potom sa alkalizuje 1 N roztokom hydroxidu sodného a extrahuje sa trikrát dichlórrnetánom. Extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa nad síranom sodným. Surový produkt získaný po odpareni rozpúšťadla vo vákuu sa čistí stĺpcovou Chromatograñou s použitím etylesteru kyseliny octovej/metanol 3/1 ako eluačného prostriedku. Báza sa prevedie pomocou tri metylchlórsilán/voda v 2-butanóne na hydrochlorid. (V ýťažok 5,4 g 81 teórie, teplota topenia 189 - 191 °C).Pri použití 5-metoxy-S,4-dihydro-2 H-nañalen-1-ónu ako východiskovej zlúčeniny sa sledom reakcií a spôsobom opísaným v príklade 3 získa hydrochlorid (5-metoxy-1-fenyl-3,4-dihydro-nañ-2-ylmetyl)-dimetylaminu vo forme bielych kryštálov. Teplota topenia 205 - 206 °C.3,5 g produktu z prikladu 3 reaguje rovnako, ako sa opisuje V príklade l, stupeň 3 so 100 ml roztoku bromovodíka v ľadovej kyseline octovej (33 HBr). Po zodpovedajúcom spracovaní, vyčistení pomocou stlpcovej chromatografie a reakciou s trimetylchlórsilánom/vodou sa získa 2,4 g(63,7 ) teórie hydrochloridu ó-dimetylaminometyl-S-fenyl-ZS-dihydro-naft-Z-olu vo forme bielych kryštálov. Teplota topenia 189 - 191 °C. 5 b Hydrochlorid 6-dimetylaminometyl-5-fenyl-7,8-dihydronaft-Z-oluPoužitím spôsobu opísaného v príklade Sa sa získa z produktu z príkladu 4 analogicky hydrochlorid 6-dimetylaminometyl-S-fenyl-ZS-dihydro-nañ-l-ol. Teplota topenia 245 - 247 °C.Zo 7,3 g horčikových hoblín a 56,1 g l-bróm-3-metoxy-benzćnu v 200 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa za ľahkého varu vyrobí zodpovedajúce Grignardovo činidlo. l( tomu sa pri teplote 5 až 10 °C prikvapká roztok 46,7 g(RS)-2-dimetylaminometyl-6-n 1 etoxy-3,4-dihydro-2 H-naítalénu (produkt z príkladu 3, 1. stupeň) v 100 ml vysušeného tetrahydrofuránu. Mieša sa počas 16 hodín pri teplote 22 °C, po ochladení na asi 1 °C sa rozloži nasýteným roztokom chloridu amónneho. Reakčná zmes sa zriedi 100 ml vody a 200 ml dietyléteru, fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje ešte dvakrát vždy 100 ml dietyléteru. Spojené organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a vo vákuu sa zbavia prchavých súčasti. Olejovitý zvyšok sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím etylesteru kyseliny octovej ako eluačného prostriedku, čím sa získa 43,9 g (64,3 teórie) (l RS, 2 RS)-2-dimetylaminomety 1-6-metoxy-1-(3-metoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-nañ-1-olu.34,2 g produktu z 1. stupňa sa mieša s 350 ml roztoku bromovodika v ľadovej kyseline octovej (33 HBr) 20 hodín pri teplote 100 °C až 110 °C. Potom sa odpari vo vákuu a zvyšok sa prevedie do 500 ml vody. Po spracovaní,ako sa opisuje v príklade 1, stupeň 2, sa výčistí pomocou stlpcovej chromatograñe s eluačným prostriedkom etylester kyseliny octovej/metanol 3/ 1. Takto získaná báza ó-dimetylaminometyl-S-(3-hydroxy-fenyl-7,8-dihydro-nañ-2-olu

MPK / Značky

MPK: A61K 31/13, C07C 209/68, C07C 211/29, C07C 211/30, A61K 31/33, A61K 31/135, C07C 211/26, C07C 211/28

Značky: použitie, spôsob, výroby, aminozlúčeniny, látok, analgetický, substituované, účinných

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/9-284279-substituovane-aminozluceniny-sposob-ich-vyroby-a-ich-pouzitie-ako-analgeticky-ucinnych-latok.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Substituované aminozlúčeniny, spôsob ich výroby a ich použitie ako analgeticky účinných látok</a>

Podobne patenty