Heptapeptidový analóg, farmaceutická kompozícia obsahujúca tento analóg, spôsob prípravy heptapeptidového analógu a jeho použitie pri príprave liečiva na redukciu alebo blokovanie kontrakcie maternicového svalu

Je ešte 1 strana.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Sú opísané heptapeptidové analógy alebo ich farmaceuticky prijateľné soli majúce antagonizujúcu účinnosť proti oxytocínu, sú zložené z hexapeptidovej časti S a C-koncovej beta-aminoalkoholovej časti Z naviazanej na časť S cez amidovú väzbu, v ktorých beta-aminoalkohol Z znamená -NR-CH(Q)-CH2OH, kde Q znamená (CH2)n-NH-A, n znamená 1 až 6 a A znamená atóm vodíka alebo -C(=NH)NH2 a R znamená metylovú alebo etylovú skupinu a X v časti S znamená aromatickú D-alfa-aminokyselinu a Y v časti S znamená alifatickú alfa-aminokyselinu, spôsob ich syntézy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a spôsob kontroly maternicových kontrakcií.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka nových heptapeptidových analógov (to znamená heplapeptidov, v ktorých je N-koncový zvyšok deaminovaný a C-koniec zredukovaný na alkohol), ktoré majú antagonistickú redukciu alebo úplne blokovanie kontrakcie maternicového svalu spájaného s predčasnými pôrodnými sťahmi a s bolesťou pri menštruácii. Vynález sa taktiež týka farmaceutických kompozícii obsahujúcich peptidové analógy ako aj ich použitia.Oxytocin je peptidový hormón, ktorý stimuluje kontrakciu matemicových svalov. Preto sa dá predpokladať, že sa zúčastňuje na etiológii predčasných pôrodných sťahov a pri menštruačnej bolesti. Ďalej sa predpokladá, že antagonizujúce činidlá oxytocínu budú použiteľné pri kontrole týchto stavov. Oxytocínovo antagonizujúce peptidy s príslušnou účinnosťou a selektívitou na terapeuticke použitie sú známe a sú často určené na podanie vo vodnom roztoku. Výrobca instantných (ready-for-use) dávok týchto antagonizujúcich činidíel vyžadujú dlhodobú stabilitu roztoku. pričom táto stabilita sa nedá vo všetkých prípadoch dosiahnuť. V takýchto prípadoch musi byť liečivo pripravené bezprostredne pred použitím, napriklad z peptidu sušeného vymrazenim alebo z jeho farmaceutický prijateľnej soli. Tento druh manipulácie nie je bežnou operáciou a vnáša do výroby riziko kontaminácie liečiva.Preto je cieľom vynàlezu poskytnúť nove antagonizujúce činidlá oxytocínu, ktorými by boli heptapeptídové analógy majúce zvýšenú stabilitu vo vodnom médiu a súčasne ponechávajúce si príslušnú účinnosť a selektivitu na terapeutické ciele.Ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť farmaceutické kompozície, ktore by obsahovali tieto nové heptapeptidové analógy ako antagonizujúce činidlá oxytocinu a ktoré by mali zvýšenú stabilitu a teda skladovateľnosť.Ďalším cieľom vynálezu je použitie nových heptapeptidových analógov na výrobu liečiv na liečenie stavu súvisiaceho s prílišnou alebo nevhodnou matemicovou kontrakciou podaním farmaceutickej kompozicie obsahujúcej heptapeptidový analog.Vynález zahŕňa triedu zlúčenin tzv. heptapeptidových analógov, farmaceutické kompozície obsahujúce tieto analógy a použitie týchto kompozícii na výrobu liečiva na liečenie maternicovýeh kontrakcií, predovšetkým v súvislosti s predčasnými pôrodnými sťahmi a menštruačnou bolesťou.Heptapeptidove analógy podľa vynálezu majú N-koncovú hexapeptidovú časť S a C-koncovy B-aminoalkohol Z,ktorý tu bude ďalej považovaný za formálny ekvivalent siedmej aminokyseliny heptapeptidu. Časť S má štruktúru.ĺi Mjaa-X-Ile-Ydłisn-Abu- S , v ktorej majú Mpa, lle, Asn a Abu nasledujúce významy Mpa znamená zvyšok kyseliny 3-mcrkaptopropiónovej (inak tiež označovanej dezaminocysteín), lle znamená izoleucínový zvyšok, Asn znamená asparagínový zvyšok aAbu znamená zvyšok kyseliny oL-aminobutyrovejR znamená metylovú alebo etylovú skupinu aQ znamená -(CHz)-NH-A, v ktorom n znamená l až 6 a A znamena atóm vodika alebo -C(Nl-l)Nl-l 2.Zlúčeniny podľa vynálezu môžu mat formu kyselinových adičných soli a do rozsahu vynálezu patria tie soli,ktoré sú farmaceutický prijateľné.Zlúčeniny je možné zabudovať bud do pevných, alebo do kvapalných formulácii. Príklady takýchto formulácií zahrnujú tablety, kapsulky, roztoky a suspenzie. Ďalšími zložkami týchto formulacii môžu byť napríklad riedidlá,dispergačne činidlá, konzervačnć činidlá, pufrovacie činidlá, ochucovadlá a činidlá regulujúce osmotický tlak. Pevné formulácie sú predovšetkým vhodné na orálne podanie, zatial čo roztoky sú najvhodnejšie pre injekcie (i. v., i. m. alebo s. c.) alebo intranazálne podanie. Zvláštnou výhodou zlúčenin podľa vynálezu je stabilita ich roztokov pri dlhodobom skladovaní, ktorá je väčšia ako stabilita doteraz známých zlúčenín s porovnateľnou účinnosťou.Farmaceutická formulácia je použiteľná pri kontrole maternicových kontrakcii. Dvoma indikáciami, v prípade ktorých bude táto kontrola pravdepodobne požadovaná, sú predčasne pôrodne sťahy a bolesť pri menštruácii, Ak sú tieto farmaceutiká použité s cieľom zvládnuť predčasné pôrodnć sťahy. potom môžu byť použité ako akútne tokolyticke činidlá po začatí pôrodu a ako udržiavacia terapia,ktorá brani recidive týchto stavov.Ako už bolo uvedené, vynález sa týka heptapeptidových analógov, ktoré majú terapeuticky použiteľnú antagonistickú aktivitu proti oxytocinu a ktore majú zvýšenú stabilitu vo vodnom médiu.l-leptapeptidovć analógy podľa vynálezu sú charakteristické štruktúrou, ktorá obsahuje N-koncovú hexapeptidovú časť S a C-koncovú B-aminoalkoholovú časť Z. Štruktúra B-aminoalkoholu Z jeQ znamená -(CH 2)-NH-A, n znamená l až 6 a A znamená atóm vodika alebo -C(NH)NH 2, R znamená metylovú alebo etylovú skupinu(S) Mpa-x-lLe-Y-Asn-Ahu v ktorej majú Mpa, Ile, Asn a Abu nasledujúce významy Mpa znamená zvyšok kyseliny S-merkaptopropiónovej(inak tiež označovanej dezaminacystein), Ile znamená izoleucínový zvyšok, Asn znamená asparagínový zvyšok aAbu znamená zvyšok kyseliny ot-aminobutyrovejPod výrazom aromatická a-aminokyselina sa rozumie cx-aminokyselina, ktorej bočný reťazec zahrnuje aromatický kruhový system. Tento systém môže byť karbocyklický alebo heterocyklický. monocyklický alebo kondenzovaný. Príklady aromatických (JL-aminokyselín zahr SK 283800 B 6nujú (neobmedzujúcim spôsobom), fenylalanín, tyrozín,(O-etyl)tyrozín, tryptofàn, B-(Z-nañynalanln a fenylglycín. Je potrebné uviesť, že zvyšok X má v zlúčeninách podľa vynálezu neprirodzenú D-konñguráciu.Výraz alífatická a-aminokyselina označuje a-amínokyselinu, ktorej bočný reťazec obsahuje len atómy uhlíka a atómy vodíka. Takéto bočné reťazce budú zahmovať alkylové a cykloalkylové skupiny. Môžu byť nenasýtené, ale nemôžu zahmovať aromatickć zvyšky. Bočné reťazce zahmujúce l až li atómov uhlíka patria do rozsahu vynálezu,ale výhodným rozmedzím je 3 až 7 atómov uhlíka. Príkladmi alifatických a-aminokyselín zahmujú (neobmedzujúcim spôsobom) alanín, Valín, leucín, cyklohexylglycín a adamantyl-alanín. Zvyšok Y má prirodzenú L-konñgw ráciu.V štruktúr hexapeptidovej analógovej časti S má väzba spąiajúca. Mpa zvyšok a Abu zvyšok svoj bežný význam. Označuje, žeje kovalentnou väzbou spájajúcou konce vedľajších reťazcov týchto dvoch zvyškov. V tomto prípade je alóm síry Mpa zvyšku naviazaný pomocou kovalentnej väzby na Tv- (alebo 4-) uhlíkový atóm Abu zvyšku.Aminoalkylová časť Z zahmuje stereogćnny stred a môže teda existovať v dvoch epimćmych formách R a S,ktoré zodpovedajú D a L izomćrom príbuzných aminokyselín. Do rozsahu vynálezu patria heptapeptidové analógy s obidvoma týmito izomérmi, pretože ide o zmesi epimćrov. Výhodne je aminoalkoholová časť prítomná vo forme jedineho epiméru a výhodne má S konfiguráciu.V rámci vynálezu sú Mpa zvyšok a aminoalkohol Z považované za formálne ekvivalenty (ii-aminokyselín a z toho vyplýva označenie zlúčenín podľa vynálezu termínom heptapeptidovć analógy.V prípade výhodnej realizácie vynálezu X znamená bud D-tryptoñłnový zvyšok alebo B-(Z-naftyD-D-alanínový zvyšok.V prípade ďalšej výhodnej realizácie podľa vynálezu Y znamená zvyšok valínu, leucínu, izoleucínu, aloizoleucínu,cyklohexylalanínu alebo (B,B-dietyl)alanínu.V prípade ďalšej výhodnej realizácie podľa vynálezu n znamená číslo ležiace v rozmedzí od 2 do 4.V prípade výhodnejšej realizácie podľa vynálezu X znamená bud D-tryptofánový zvyšok, alebo lł-(Z-naftyb-D-alanlnový zvyšok a Y znamená zvyšok valínu, leucínu,izoleucínu, aloizoleucínu, cyklohexylalaninu alebo (ILD-dietyl)alanínu.Mimoriadne výhodnou realizáciou podľa vynálezu je peptidový analog zvolený zca, cr-rprącmnu,V ktorých boli použite nasledujúce skratkyallolle pre aloizoleucínový zvyšok Ala(3,3-dietyl) pre (íLB-dietybalanínový zvyšok D-Nal pre B-(Z-nañyb-D-alanínový zvyšok Leu pre leucínový zvyšokVal pre valínový zvyšokNajvýhodnejšou realizáciou vynálezu je peptidový analógZlúčeníny podľa vynálezu obsahujú bázicke miesto (amín alebo guanidín) a môžu tak tvoriť spolu s kyselinami soli, ktoré si zachovávajú farmakologické vlastností voľných báz. Do rozsahu vynálezu teda patria aj tieto soli. Príklady takýchto solí zahmujú (neobmedzujúcim spôsobom) hydrochlorid, hydrobromid, síran, octan, citráL benzoát,trítluóracetát a metánsulfonát.Vynález takisto opisuje farmaceutické kompozície, ktoré zahrnujú farmaceutický účinné množstvo aspoň jedného opísaného heptapeptidového analógu s antagonizujúcou účinnosťou proti oxytocínu. Táto kompozícia môže ďalej zahmovať farmaceutický prijateľné aditíva, akými sú napríklad konzervačné činidlá, riedidla, dispergačnć činidlá,činidlá podporujúce mukóznu absorpciu (ktorých príklady opisuje Merkus F. W. H. M a kol., J. Controlled Release 24, 201 ~ 208, 1993 a ktoré zahrnujú povrchovo aktívne činidlá, žlčove kyseliny, tavídlá, fosfolipidy a cyklodextríny),pufračne činidlá a ochucovadlá. Tieto kompozície môžu byť formulované ako pevné (napríklad tablety, kapsulky alebo prášky) alebo kvapalnć (napríklad ako roztoky alebo suspenzie), ktoré tu zahmujú krémy a mastí, na orálne alebo parenterálne podanie. Vhodnými spôsobmi podania môže byť orálne (vrátane sublingválneho a bukálneho), intravenózne, pulmonálne, transdermálne, rektálne, vaginálne,subkutánne, intramuskuláme a intravenózne podanie.Výhodnou kompozíciou podľa vynálezu je sterilný vodný roztok opísaného heptapeptidoveho analógu a predovšetkým izotonický soľný roztok vhodný na intranazálne podanie alebo na intravenóznu injekciu. Tento roztok môže obsahovať pufrovacie činidlo na udržanie pH roztoku V rozmedzí 3,0 až 7,0 a výhodne v rozmedzí 3,5 až 5,5. Pritom je napríklad fosfát/citrátový pufer.Ďalšou výhodnou kompozíciou podľa vynálezu je tableta na orálne podanie. Mimoriadne výhodnáje tableta, ktoráje potiahnutá látkou, ktoráje v podstate nerozpustná pri nízkom pH, aké je napríklad V žalúdku, ale ktorá sa rozpúšťa pri neutrálnejšom pH tenkého čreva a sprístupňuje peptidový analog absorpcii. Príklady týchto poťahov sú opísane v PCI/SE 94/0 O 244 a v PCUSE 95/00249, ktoré sú tu zahmuté formou odkazu.Vynález sa taktiež týka použitia nových heptapeptidových analógov na výrobu liečiva na redukciu alebo úplné zastavenie nežiaducich kontrakcii maternicových svalov. Tento spôsob spočíva v podani účinného množstvajednćho z heptapeptidovýeh analógov antagonizujúcich oxytocln podľa vynálezu, výhodne formulovaného vo forme opísanej kompozície, subjektu. le samozrejme, že tento opis vynálezu zodpovedá opisu použitia zlúčenín a formulácií podľa vynálezu.Mimoriadne výhodnou realizáciou vynálezu je liečivo na zastavenie kontrakcii matemice pri predčasnom pôrode. Po začiatočnom zákroku, ktorý bude zahŕňať časový úsek 1 až 3 dní, sa môže pokračovať v liečení, ktoré by zabránilo recidive pôrodných sťahov tak dlho, ako určí ošetrujúci lekár, ktorý rozpozná správny okamih pôrodu. Pre túto realizáciu existujú dva aspekty akútne tokolytíeke použitie a použitie pri udržiavacej terapii.Ďalšou výhodnou realizáciou podľa vynálezu je liečivo na redukciu bolestivých kontrakcii maternice počas menštruacie.Množstvo heptapeptidového analógu, ktoré tvorí terapeutický účinnú dávku, bude závisieť od mnohých faktorov. Jedným z dôležitých faktorov, ktorý je potrebne zvážiť,je spôsob podania. Intravenózna injekcia bude pravdepodobne najúčinnejším spôsobom podania, kým intranazalne podanie bude, ako možno očakávať, účinnejšie ako orálne podanie. Z toho vyplýva, že jediná intravenózna dávka bude vyžadovať menej zlúčeniny ako jedna intranazálna dávka a jediná orálna dávka bude vyžadovať viac zlúčeniny. Ošetrujúci lekár bude musieť taktiež zobrať do úvahy take faktory, akými sú vek, hmotnosť a zdravotný stav pacienta. zvládnutie menštruačnej bolesti bude tiež pravdepodobne vyžadovať menej zlúčeniny ako zvládnutie predčasných pôrodných sťahov. Množstvo zlúčeniny, ktoré tvorí jednu účinnú dávku pri intravenóznom liečení priememej ženy pri predčasných pôrodných kontrakciách a ktoré sa podá počas 24 hodín, je približne 0,1 mg až S 00 mg a výhodnejšie približne 1 mg až 200 mg.Heptapeptidovć analógy podľa vynálezu selektívne inhíbujú kontrakcie matemicových svalov a nemajú nežiaduce vlastností antagonízujúcich čínidiel oxytocínu. Taktiež majú malý alebo žiaden antidiuretický hypotenzný alebo hjqaertenzný účinok, ktorý by mohol predstavovať možný vedľajší účinok analógov oxytocínu a príbuzného hormónu vazopresínu. Pokiaľ ide o ich účinnosť, sú porovnateľne so zlúčeninami, ktoré sú už v danom odbore známe a ktore sú im najviac štruktúme podobné. Od týchto zlúčenín, ktoré sú opísanć vo W 0 95/02609, sa odlišujú povahou C-koncovćho zvyšku. Známe zlúčeniny majú karboxamidovú funkciu(-CONH 2), kde majú zlúčeniny podľa vynálezu primárny alkohol (CHZOH). Zlúčeniny podľa vymálezu majú oproti zlúčenínárn opísaným vo W 0 95/02609 lepšiu stabilitu,predovšetkým vo vodných médiách. Tie sú výhodné, ak má byť zlúčenina formulovanà ako vodný roztok, ktorý bude mať vďaka tejto vlastnosti dlhodobejšiu možnosť skladovania a menej prísne požiadavky na zmrazovanie, ale je to výhoda aj pre výrobný a formulačný spôsob, ktoré zahŕňajú periódy, po ktorých sa zlúčenina nachádza vo forme rozto ku, ale aj napriek tomu, že konečnou kompozíciouje pevná kompozícia.Napriek tomu, že bolo zdôraznené, že zlúčeniny podľa vynálezu sú predovšetkým použiteľné pri kontrole kontrakcií maternicových svalov, odborníkovi v danom odbore je zrejme, že ako antagonizujúce činidlá oxytocínu môžu byť použité aj pri ďalších terapeutických použitiach. Ďalším cieľom oxytocínového pôsobenia je napríklad prsná žľaza,kde podporuje ejekciu mlieka. Zlúčeniny podľa vynálezu by bolo možné teda použiť pri kontrole nevhodnej laktácie. Takisto by mohli byť použiteľné pri kontrole určitých nádorov, predovšetkým prsných nádorov a sekundárnych metastáz odvodených od príbuzného prsnćho nádoru. Hyperplazia prostaty môže byť ďalším terapeutickým cieľom. Takisto sa predpokladá, že sa oxytocín zúčastňuje na luteánom vývoji a uľahčuje post-koitálny transport spermy. Z toho je možné usudzovať, že zlúčeniny podľa vynálezu je možne použiť ako antikoncepčné činidlá alebo činidlá regulujúce plodnosť. Ďalším okrajovým cieľom oxytocínu je imunitný systém. Antagonizujúce činidlà oxytocínu sú teda potenciálne použiteľné ako imunomoduláme a protizápalovć činidlá. Oxytocín je takisto prítomný v mozgu, kde ako sa predpokladá, má úlohu pri etiológíi takýchto odlišných stavov, akými sú psychogćnna erektilná dysfunkcia, schizofrénia a alkoholom indukované neuropsychologicke nedostatočnosti. V prípade niektorých druhov sa ukázalo, že majú vplyv na komplexne socialne chovanie. Z toho vyplýva, že zlúčeniny podľa vynálezu je možné použiť napríklad ako antipsychotické činidlo alebo činidlo povzbudzujúce kognitívnu zložku chovania. Použitie zlúčenín podľa vynálezu v niektorej z týchto terapeutických situácií patrí do rozsahu vynálezu.Ďalej bude vynález všeobecne opisaný pomocou špecifických príkladov, ktoré však majú len ilustratívny charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený priloženými patentovýml nárokmi.Všeobecné postupy pre syntézuChemické transformácie, ktoré sú nevyhnutne pre vyvolanie syntćzy zlúčenín podľa vynálezu, sú v danom odbore známe. Mimoriadne relevantné sú techniky peptidovej chémie tak v roztoku, ako aj na pevnom nosiči. Spôsoby uskutočňované vo fáze roztoku sú opisanć v nasledujúcich dokumentochSpôsoby uskutočňované v pewiej fáze sú diskutované v Merriñeld R. B., J. Am. Chem. Soc. 85, 2149, 1963 Mertiñeld R. B., Biochemistry 3, 1385. 1964 a König W. a Geiger R., Chem. Ber. 103, 788, 1970.Spôsob použitý vynálezcami je v obrýse diskutovaný neskôr a detailne potom v príkladoch realizácie vynálezu. Odbomíkovi pracujúcemu v oblasti peptidovej chémie je zrejmé, že sa poradie, v ktorom sa uskutočňujú niektoré transformácie, môže meniť. Vynálezcovia v žiadnom prípade nezamýšľajú vylúčiť tieto zrejme varianty z rozsahu vynálezu.Najčastejšie bude východiskový materiál chránený N-alkylaminokyselinou so všeobecným vzorcom (l).R a n sa zvolia z už načrtnutých možností, Pl znamená ochrannú skupinu pre dusík. Mimoriadne priaznivou volbou je, ak P znamená 9-íluorenylmetyloxykarbonyl(Fmoc), Ak má A vo finálnej zlúčenine znamenať atóm vodíka,potom bud P znamená ochrannú skupinu pre dusík, ktorá je odlíšiteľná od P (napríklad benzyloxykarbonylovú skupinu) a F 3 znamená atóm vodíka alebo rovnakú ochrannú skupinu ako P alebo F 2 a F 3 spoločne znamenajú divalentnú ochrannú skupinu pre dusík (napríklad ñalcylovú skupinu). Ak má A vo finálnej zlúčenine znamenať -C(NH)NHZ,potom P znamená bud atóm vodíka, alebo uvedenú ochrannú skupinu a F 3 znamená -C(NP)NH 2, v ktorom P znamená ochrannú skupinu, a výhodne rovnakú ochrannú skupinu ako F 2. Odbomíkom je zrejme, že tieto chránené guanidíny môžu existovať ako tautoméry a pozične izomćry. Napriek tomu, že bol -(CH)N(P 2)P 3 definovaný ako 2, ako ekvivalenty tejto štmktúry pre ciele opisu je možné brať do úvahy aj izoméry 2, 2 ° a 2 °.Ak nie sú chránené N-alkylaminokyseliny so všeobecným vzorcom (l) komerčne dostupné, potom môžu byť pripravené polnocou spôsobov opísaných v literatúre alebo spôsobov, ktoré sú im analogíckć.Pri predpoklade, že sa použije spôsob uskutočňovaný v pevnej fáze, sa aminokyselina so vzorcom (l) naviaže na vhodnú žívicu a poskytne prvý medziprodukt so všeobecným vzorcom (3)(crmrír-ŕ ľ-N-CH-Cůg-Res (3) R v ktorom Re reprezentuje polymérnu živicu. P sa odštiepi a naviaže sa FmocAbu(SCH 2 CH 2 CO 2 t-Bu)0 H za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (4). P ÝPBUChCÍCÍÍůrS-(Cřĺrlz (cHm-H-r m mocrłłił-CH-co-N-CH-coz-Res aPeptid sa predĺžil následným naviazanim FmocAsn,FmocY, Fmoclle a následne BocX. Ak X znamená D-Trp,potom je výhodné, aby chránila indolový dusík ako svoj formylový derivát. Použitie Boc ochrany pre túto aminokyselinu umožní následne odštiepenie t-butylesteru a N-koncovej ochrannej skupiny. V tomto štádiu je prítomný medziprodukt so všeobecným vzorcom (5).Peptid sa zo živice odštiepi pri použití vhodných štandardných podmienok a následne esterífikuje, napríklad po mocou benzylbromidu, a poskytne bcnzylester so všeobecným vzorcom (6).(Ktorýje možné zapísať ako P a l rBoc skupina a t-butylesterová skupina sa odštiepia spracovaním kyselinou a výsledná árnínová a kyselinová skupina sa skondenzujú za vzniku makrocyklu. Benzylester sa následne zredukuje a poskytne primámy alkohol cieľovej zlúčeniny, napríklad reakciou s borohydrídom sodným vo vodnom roztoku izopropanolu. Počas tejto premeny je možne zvyčajne dosiahnuť aj odstránenie zvyšných ochranných skupín. Ak to tak nie je, potom je potrebné do spôsobu zaradiť finálny krok, v ktorom sa odstránia tieto zvyšné ochranné skupiny. Získaný produkt sa izoluje a purifikuje pri použití štandardných techník.Nasledujúce špecifické príklady sa pripravili podľa opísaného všeobecného postupu. Tieto príklady reprezentujú zlúčeniny podľa vynálezu. V príkladoch boli použité nasledujúce skratkyChránené aminokyseliny sa získali nasledujúcim spôsobom FmocAbu(SCH 2 CH 2 CO 2 t-Bu) bola pripravená podľa Prochazky E. a kol Coll. Czech. Chem. Comm. 57, 1335,1992 FmocNotMeOmďht) bola pripravená spôsobom analogickým spôsobu použitému pre lyzlnový derívát podľa Freidengera R. M, a kol., J. Org., Chem. 48, 77, 1983 Fmoc-allolle bola pripravená podľa Ten Kortenaara P. B. V. akol., lnt. J. Peptide Protein Res. 27, 398, 1986 FmocAla(3,3-dietyl) sa pripravila podľa Eislera K. a kol.,Coll. Czech. Chem. Comm. 31, 4563, 1966 a Boc-D-Trp(CHO), Boc-D-Nal, FmocAsn, Fmoclle, FmocVal, FmocLeu a FmocCha sa získali od spoločnosti Bachem (CH a USA).Peptid Ia sa syntetizoval pri použití metodológie pevnej fázy na o-chlónritylovej živici a Fmoc stratégie.

MPK / Značky

MPK: C07K 7/16, A61K 38/11

Značky: kompozícia, redukciu, spôsob, heptapeptidového, blokovanie, přípravy, farmaceutická, liečivá, přípravě, maternicového, obsahujúca, analogů, kontrakcie, svalu, heptapeptidový, analog, použitie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/9-283800-heptapeptidovy-analog-farmaceuticka-kompozicia-obsahujuca-tento-analog-sposob-pripravy-heptapeptidoveho-analogu-a-jeho-pouzitie-pri-priprave-lieciva-na-redukciu-alebo-blokovanie-ko.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Heptapeptidový analóg, farmaceutická kompozícia obsahujúca tento analóg, spôsob prípravy heptapeptidového analógu a jeho použitie pri príprave liečiva na redukciu alebo blokovanie kontrakcie maternicového svalu</a>

Podobne patenty