Použitie estrogénu a antiprogestínu na prípravu liečiva, súprava s ich obsahom

Číslo patentu: 282921

Dátum: 02.12.2002

Autor: Hodgen Gary

Je ešte 1 strana.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Použitie estrogénu a antiprogestínu na prípravu liečiva na súčasné alebo oddelené podávanie estrogénu a antiprogestínu na hormonálnu náhradnú liečbu a inhibíciu estrogénom indukovanú proliferáciu endometria bez indukovania menštruácie a v neprítomnosti progestínu, pričom estrogén je v množstve účinnom na hormonálnu náhradnú liečbu a antiprogestín je v množstve účinnom na inhibíciu estrogénom indukovanej proliferácie endometria a na vyvolanie stavu podstatnej menopauzy. Estrogén a antiprogestín je účinnou zložkou farmaceutického prípravku, ktorý je v orálnej forme alebo vo forme s predĺženým účinkom, pričom každá denná dávka obsahuje 0,5 až 10 mg antiprogestínu, výhodne 1 až 5 mg antiprogestínu. Antiprogestínom podľa vynálezu je antagonista receptora progestínu, najmä mifepriston t. j. RU 486, pričom jeho množstvo udržuje účinok estrogénu na ochranu kostí.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka použitia estrogénu a antiprogestínu na prípravu liečiva na hormonálnu náhradnú liečbu, ako aj súpravy, ktorá obsahuje estrogén a antíprogestín.Viac ako 40 miliónov žien v Spojených štátoch vstúpilo do svojho postmenopauzálneho veku. Dĺžka života, ktorá čaká ženu, ktorá mala svoju poslednú menštruačnú periódu,je asi 28 rokov. Štúdia z roku 1982 ukázala že asi u 75 až 85 týchto žien sa vyvinuli priznaky deficitu estrogénu(Hammond a spol. Fertil. Steril. 37 (1), 5 (1982).). Jednou z najbežnejších sťažností žien po začiatku zlyhania Vaječníkov sú návaly tepla alebo komplex vazomotorického syndrómu. Ten je charakterizovaný náhlym nástupom tepla,trvajúcim bežne niekoľko minút. Často sa prejavuje viditeľným návalom červene a často je doprevádzaný závraťou,nauzeou, bolením hlavy, búšenlm srdca a potením. Bolo dokázané, že u viac ako 90 takto postihnutých žien dochádza k úľave po primeranom podaní estrogénu.Existuje mnoho ďalších post-menopauzálnych príznakov chronického hypoestrogenizmu, najzávažnejšlmi z nich sú osteoporóza a ischemické ochorenie srdca. Až 25 žien starších ako 60 rokov trpí spinálnymi fraktúrami ako dôsledku osteoporózy, súvisiacej s deficitom estrogenu a až u 50 žien vo veku 75 rokov dochádza k fraktúram chrbtice. Osteoporóze sa pripisuje veľmi veľké percento fraktúr bederných kĺbov u starších osôb. Štúdia z roku 1980, uskutočnená na Mayovej klinike, vypočitala cenu pobytu v nemocnici pre fraktúry na viac ako jednu miliardu dolárov za rok (Galagher a spol. Clin. Ortho. 150, 163 (1980).).Dlhodobá estrogénovà náhradná terapia je bežná u žien po menopauze a u žien s inými deficitmi estrogénu. Všetko je však komplikovanejšie u žien s matemicou. Estrogénová terapia súvisí so zvýšeným výskytom endometriálnej rakoviny vďaka neustálej neoponovanej estrogenom indukovanej prolíferácien dometria (matemicovej sliznice). Pravidelné podávanie progestínu inhibuje nepretržitú estrogénovú stimuláciu endometria antiproliferačným účinkom a zdá sa, že znižuje výskyt endometriálneho karcinómu u tých žien po menopauze, ktorým je niekoľkokrát podávaný estrogén (Barbieri a spol. Menopause Management, 12(júl/august 1992),). Kombinácia estrogénu a progestínu však často spôsobuje nežiaduce maternicové Krvácanie,ktoré znižuje mieru komplikácie pacienta. Kardiovaskulárne priaznivé účinky estrogenu môžu však byť minimalizované progestínmi (Speroff Curret Trends in Estrogen Replacement Therapy, 1986). V súčasnosti pri náhradnej hormonálnej terapii u žien s matemicou po menopauze prevláda tak režim postupného, ako súčasného podávania estrogénu a progestinu. Zeny bez maternice sú primerane liečené samotným estrogćnom.Napriek dobre známym celkovým priaznivým výsledkom náhradnej terapie estrogénom a progestínom u žien,ktoré majú matemicu, miera, s ktorou pacient znáša túto terapiu, značne trpí, pretože liečenie často vyžaduje, aby žena vydržala vedľajšie účinky, ako je nepredvídateľné krvácanie a cykloterapeutické vynechanie menštruačného kwácania v tomto čase svojho života, kedy mnoho žien uvíta zastavenie menštruačného krvácania ako normálny jav V menopauze. K týmto vedľajším účinkom môže dochádzať v priebehu celého času liečenia, ktoré môže trvať po celý zostatok života. Uspokojenie a znášanlivoť užívateľa by sa mala znateľne zvýšiť, ak je možné zachovať základné výhody estrogénovej náhradnej terapie, pričom estrogénom indukovaná endometriálna proliferácia sa inhibuje bez maternicového krvácania.Podstata tu opísaného vynálezu pochádza z antiproliferačného účinku antiprogestínu, t. j. jeho schopnosti inhibovať endometriálu proliferáciu v priebehu náhradnej homonálnej terapie. Tento antiproliferačný účinok antiprogestínov sám osebe je v literatúre uvedený (Gravanis a spol. J. Clin. Endocrínol. Metab. 60, 156 0986) Wolf a spol. Fertíl. Steril. 52, 1055 (1989), Chualisz a spol. Endocrínology 129, 312 (1991).), ale terapeutická hodnota tohto účinku na hormonálnu nàhradnú terapiu u žien po menopauze (ktorá trvá minimálne 20 dní) nebola v predchádzajúcich rokoch rozpoznaná.Neprítomnosť zhrubnutia (prolíferácie) matemicovej sliznice, ako to možno dosiahnuť podávaním antiprogestínov v priebehu predlženej estrogénovej náhradnej terapie,by znížilo riziko endometriálneho karcinómu ( ktoré tiež klesá s progestínmi), ale pritom by sa s progestínmi bolo možné vyhnúť nechcenému vaginálnemu krvácaniu, ktoré značne znižuje terapeutickú komplianciu u žien po menopauze. Navyše, pridanie estrogćnu v kombinácií s antiprogestinmi poskytuje túto výhodu bez toho, aby sa stratil účinok zachovania kosti, pochádzajúci z estrogénovej náhradnej terapie. Tieto terapeutickć výhody možno dosiahnuť bez akýchkoľvek komplikácií, ktoré sprevádzajú podávanie progestínu, ktorý je celkom z tohto vynálezu vylúčený.Predmetom tohto vynálezu je teda získať spôsob inhibovania estrogénom indukovanej proliferácie endometria bez nežiaduceho matemicovćho krvácania a bez toho, aby sa stratili výhody estrogćnovej náhradnej terapie. Tieto a ďalšie predmety tohto vynálezu budú odbomíkovi v oblasti techniky zrejmé z nasledujúceho podrobného opisu.Podstatou vynálezu je použitie estrogćnu a antiprogestínu na prípravu liečiva na súčasné alebo oddelené podávanie estrogénu a antiprogestínu na hormonálnu náhradnú liečbu a inhibíciu estrogénom indukovanú proiiferáciu endometria bez indukovania menštruácie a v neprítomnosti progestínu, pričom estrogén je v množstve účinnom na hormonálnu náhradná liečbu a antiprogestín je v množstve účinnom na inhibíciu estrogćnom indukovanej proliferácic endometria a na vyvolanie stavu podstatnej menopauzy.Ďalším znakom vynálezu je, že farmaceutický prípravok je v orálnej forme alebo vo forme s predĺženým účinkom, pričom každá denná dávka obsahuje 0,5 až 10 mg antiprogestlnu, výhodne l až 5 mg antiprogestínu.Antiprogestinom podľa vynálezu je antagonista receptora progestínu, najmä mifepriston (RU 486), pričom jeho množstvo udržuje účinok estrogćnu na ochranu kostí. Ďalším znakom vynálezu je súprava, ktorá obsahuje viac tabletiek, z ktorých časť obsahuje efektívne množstvo estrogénu na náhradnú hormonálnu liečbu a časť, ktorá obsahuje antiprogestin v množstve, ktoré inhibuje estrogénom indukovanú proliferáciu endometria a ktoré je účinné na vyvolanie stavu podstatnej menopauzy.Každá tableta súpravy obsahuje tak estrogén, ako aj antiprogestín, pričom množstvo antiprogestínu je 0,5 až 10 mg, výhodne l až 5 mg. Antiprogestínom podľa vynálezu je antagonista progestínu, najmä mifepriston (RU 486).Estrogénny aspekt vynálezu je analogický ako pri konvenčnej estrogćnovej náhradnej liečbe. Pri praktickej aplikácii tohto vymálezu je teda možné použiť akýkoľvek známy a doposiaľ používaný estrogénový materiál, dávkovanie a spôsob. Príkladmí estrogénov, ktoré sa môžu používať, sú etinylestradiol a estradiol a ich estery, ako je acetát, valerát alebo benzoát, mestranol a konjugované equínové estrogény. Estrogén sa podáva konvenčným spôsobom akoukoľvek cestou, pri ktorej je aktívny, napríklad orálne alebo transderrnálne. Väčšina estrogénov je aktívna pri orálnom podávaní, ktoré je výhodné. Formou, ktorá je pri podávanípoužívaná, môže byť tabletka, dražé, kapsulky alebo prášky, ktoré obsahujú estrogćn a vhodný farmaceutický prijateľný nosič.Závislosť pomeru vápniklkreatinín na estrogén V moči je znázornená na obr. l. Napríklad množstvo konjugovaného equínového estrogćnu je analogickć ako pri používaní konvenčnej estrogénovej náhradnej liečby. Bežne sa pohybuje od 0,3 do 1,2 mg, výhodne od 0,625 do 0,9 mg denne. Určenie efektívnej dávky je rutinnou záležitosťou, ktorú najlepšie určí ošetrujúci lekár. Podávanie antiprogestínu môže byť alebo periodické, ako napríklad po týždni, alebo kontinuálne, t. j. denné. Druhé, t. j. denné dávkovanie je výhodné preto, žeje pravdepodobnejšie, že jednotlivci budú postupovať podľa režimu liečenia a nezabudnú alebo neprehliadnu schému periodického podávania.Antiprogestínom môže byť antagonista progesterónového receptora alebo akékoľvek iné farmaceutický vhodné činidlo, ktoré pôsobí proti normálnej biologickej aktivite progesterónu. Výhodným antiprogestínom je antagonista progesterónového receptora. Napríklad RU 486 je zvlášť vhodný na praktické použitie podľa tohto vynálezu.Príklady antiprogestínov, ktoré sa môžu používať podľa tohto vynálezu, sú RU 486 (mifepriston, Rousse 1 Uclaf,Paris, USA patent 4 386 085), onapriston (Schering Ag,Berlín, USA patent 4 780 461) a steroidy, opísané v nasledujúcich patentoch a patentových prihláškach USA patent 4 609 651, zvlášť zlúčenina lilopriston (l lB-(4-adímetylaminofenyD-l B-hydroxy-l 7 ot-(3-hydroxy-prop-l-(Z)enzyl-4,9(10)-estradien-3-on), USA patentová prihláška 06/827 050, zvlášť zlúčeniny llB-(4-acetylfenyD-l 7 B-hydroxy-l 7 o-(1-propinyl)-4,9-estradien-3-on a l 1 B-(4-acetylfenyl)-1 7 B-hydroxy-l 7 ot-(3-hydroxy- 1 (2)-propenyl)-4,9-estradien-B-on, USA patentová prihláška č. 07/283 632,publikovaná európska patentová prihláška 04042831 a ďalšie antigestačné činidlá, napr. USA patent 4 891 368.Antiprogestin sa môže podávať akýmikoľvek spôsobmi z oblasti techniky, ktoré sa používajú v oblasti farmácie. Vhodný antiprogestín sa môže napríklad pripravil tak, aby sa mohol podávať orálne, náplasťou na kožu na transdermálnu absorpciu, obsiahnuty v inertnej matrici, ktorá sa implantuje do tela ako depot alebo intravaginálne v matrici,ktorá pomaly uvoľňuje antiprogestín (také implanty sú opísané v USA patentoch číslo 4 957119, 5 088 505 a pod.).Farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú antiprogestín a vhodný nosič, môžu byť v pevných dávkových formách, medzi ktoré patria tabletky, kapsulky, vrecká, pelety,pilulky, prášky alebo granuly, v miestnych dávkových formách, medzi ktoré patria roztoky, prášky, emulzie, suspenzie, polotuhé látky, masti, pasty, krémy, gély, želé a peny a v parenterálnych dávkových formách, medzi ktoré patria roztoky, suspenzie, emulzie alebo suchý prášok, obsahujúci účinne množstvo antiprogestínu, ako je to opísane v tomto vynáleze. Odbomíkom je známe, že účinná zložka, antiprogestín, môže byť v týchto prostriedkoch obsialmutá spolu s farmaceutický prijateľnými riedidlami, plnidlami, dezintegračnými činidlami, väzobnými činidlami, mazadlami, povrchovo aktívnymi činidlami, hydrofóbnymi vehikulamí,vehikulami rozpustnými vo vode, emulgačnými činidlami,puframi, zvlhčovadlami, solubilizačnými činidlami,ochrannými činidlalni a podobne. Prostriedky a spôsoby podávania sú známe Odbomíkom. Ako vôdzku odbomík môže odkázať na rôzne farmakologicke odkazy. Napríklad možno konzultovať Modem Pharmaceutics, Banker Rhodes, Marcel Dekker, Inc., 1979, Goodman 8 L Gilmans The Pharmaceutícal Basis of Therapeutics, 6. vydanie,McMillan Publishing Co., Nep York, 1980.Estrogénovć a antiprogestínové zložky spôsobu náhradnej hormonálnej terapie podľa vynálezu sa môžu podávať súčasne využitím rovnakých alebo rôznych dávkových foriem alebo prostriedkov, napríklad rovnakou tabletkou,alebo sa estrogénová zložka môže podávať kontinuálne implantom alebo depotom s tým, že sa doplnkové množstvo antiprogestinu periodicky poskytujú orálne. Aplikácia zložiek, prostriedkov a spôsobov podľa tohto vynálezu pre tu opísane lekárske alebo farmaceutické použitie môže byť teda sprevádzaná akýmikoľvek klinickými, lekárskymi alebo farmaceutickými spôsobmi a technikami, ktoré sú dnes alebo budú v budúcnosti známe Odbomíkom v oblasti techniky.Farmaceutické prostriedky môžu byť pripravené vo forme súpravy, ktorá obsahuje viac, bežne aspoň 20, výhodne násobok 7, ako je 28, tabletíek, určených na používanie v jednotlivých, po sebe nasledujúcich dňoch. Ak sa uvažuje o periodickom podávaní antiprogestínu, niekoľko,bežne aspoň tri za sebou nenasledujúce tabletky obsahujú antiprogestín, zatiaľ čo zostávajúce tabletky sú placebo. Ak je to vhodné, súprava môže obsahovať estrogćn a antiprogestín v jednej tabletke.Antiprogestin sa podáva v množstve, ktoré inhibuje estrogénovú endometriálnu proliferáciu. Týmto množstvom je bežne 0,005 až 1 mg/kg vhodne 0,05 až 0,5 mg/kg, denne v prípade RU 486. V prípade iných antiprogestínov sú vhodnými ine míligramové množstvá. V rozsahu tohto vynálezu sú tiež režimy podávania estrogćnu a antiprogestínu iné ako denné a/alebo sa v nich množstvo estrogénu a progestínu mení. Je potrebné tiež uviesť, že v priebehu mesiaca či roku môže dôjsť k menšiemu periodickěmu krvácaniu. Inými slovami stav amenorey (nedostavenie sa krvácania podobného menštruačnému) podľa tohto vynálezu je podstatný, ale tento stav nemusí byť úplný. Príslušné množstvo antiprogestínu v praktickom uplatnení tohto vynálezu možno určiť, podobne ako pri nmožstve estrogénu, známymi spôsobmi, napríklad stanovením krivky odpovede na dávku pri vhodných modeloch primátov a extrapolovaním na človeka alebo extrapolovaním vhodných in vitro systémov alebo stanovením účinnosti klinickýmí pokusmi. Rovnako ako v prípade estrogénu, aj tu pri stanovení príslušnej dávky vezme ošetrujúci lekár do úvahy hmotnosť, vek a ďalšie fyzikálne a lekárske parametre.Podávanie antiprogestínu môže byť alebo periodickć,ako napríklad po týždni alebo kontinuálne, t. j. denné. Denné dávkovanie je výhodné, pretože je pravdepodobnejšie,že jednotlivci budú pri dennom režime postupovať podľa režimu liečenia a nezabudnú alebo neprehliadnu schćmu periodického podávania. V prípade antíprogestínu RU 486 je vhodnou orálnou dávkou u človeka množstvo rádovo 0,5 až 10 mg vjednej dávke, výhodne l až 5 mg denne. Toto množstvo sa môže znížiť alebo zvýšiť podľa režimu podávania a podľa vlastností jednotlivca, ktorý je liečený. Zmeny v dávkovaní podľa cesty podávania môžu byť rôzne. Tieto zmeny možno stanoviť známymi spôsobmi na základe praxe.Na ilustráciu tohto vynálezu sú ďalej uvedené nasledujúce špecifické príklady. Je však treba vziať do úvahy, že tieto príklady sú len ilustratívne a nie sú zamýšľane tak, aby obmedzovali rozsah tohto vynálezu.Na účely tejto štúdie bol ako progestín vybraný RU 486. Bol podávaný opičím samiciam, ktoré sú považované za vhodný model pri výskume človeka.Tridsať dospelých opičích sarníc Macaca Fasciculmis s hmotnosťou 3,1 až 5,2 kg s pravdepodobnými ovulačnými pravidelnými menštruačnými cyklami bolo jednotlivo umiestnených do klietok, kde mali potravu a vodu podľa ľubovôle okrem času, kedy sa odoberal moč. Tento zber bol vykonávaný v noci s hladovaním, ale s dostatkom destilovanej pitnej vody, aby sa zabránilo kontaminácii potravou a/álebo fekálnym materiálom. Detekcia krvi v pošve bola vykonávaná denným výterom pošvy medzi 6 a 9 hodinou ráno soľným roztokom navlhčeným aplikátorom s bavlnenou špičkou. Vzorky krvi a moču boli odobrané na začiatku tejto štúdie, 10 dní po chirurgickej bilaterálnej ovariektomii, 30 dní po začiatku liečenia, 60 dní po začiatku liečenia a 90 dni po začiatku liečenia.Opice boli náhodne rozdelené do štyroch skupín. V prvej skupine, ktorá predstavovala kontrolnú skupinu s odobrarrými vaječníkmi, bolo päť opíc. Skupina II. pozostávala z 15 oplc, ktoré boli liečené dávkou 0,15 mg konjugovaných equinových estrogénov (ďalej označovaných CEE) orálne denne. Skupina II. bola rozdelená do troch skupín po päť opíc. Tieto skupiny boli liečené 30, 60 alebo 90 dní. Skupina III. pozostávala z 5 opíc, ktoré boli liečené podávaním 0,15 mg CEE orálne za deň a tiež 0,5 mg antiprogestínu RU 486 orálne za deň počas 90 dní. Skupina IV. pozostávala z 5 opíc, ktoré boli liečené rovnakým spôsobom ako skupina III. až na to, že dávka RU 486 bola 10 mg. Všetky prostriedky boli opiciam podávané žalúdočnou sondou medzi 6 a 9 hodinou doobeda.Tabuľka I. uvádza súhmný výskyt krvácania, bude vynechanie menštruácie alebo nástup krvácania pre uvedené skupiny.Endometriálny stav v priebehu liečenia konjugovaným equinovým estrogénom s a bez antiprogestínovej terapie pri ovulujúcich primátoch vynechanie menštruácie a nástup krvácania ako indikácie proliferatívneho versus atrofrckého tkanivaskupina N lic- pocet vvnechnnie menštĺ trvanie vy opic će- nàstupov rozmedzí nech. mená nie krvácanie počet dní dni HSEI(dní) (dni) Lnelie- 5 - 0 0/5 - čené kontroly ILCEEZ s au o s/s 32 - u 5.2 z 4,4 1,15 ma 5 60 3 SIS 63 - 7 l 6.6 i 3.7 S 9 D 1 S/S 92 -103 6.( z 4.5 IILCEEZ s so o 3/5 -iaden dan 05 LIS m 94 I 96 H 3 -jednn den 5 | ms len 93Opiciam boli odobrané vaječníky 10 dní pred začiatkom liečenia2 Konjugovane equinové estrogény (CEE) podávané denne orálne.A Krv V matemíci bola detegovaná denným výterom.s Významne znížený výskyt vynechania krvácaniaPodávanie estrogénu viedlo jednotne k vynechaniu krvácania bez ohľadu na dläcu liečenia. Čas lcrváeania bol veľmi individuálny, v priemere 5 až 6 dní, aj ked nástup a zastavenie boli rozmiestnené v období dvoch týždňov po ukončení podávania CEE. Začiatok krvácania bol zanedbateľný a bezvýznarnný vo všetkých skupinách. Ďalšie podávanie antiprogestínu v obidvoch dávkach významne zmenšilo krvácanie vo všetkých prípadoch, s výnimkou dvoch epizód stop. Stav amenorey trval ešte dva týždne po ukončení liečenia. Bolo to zvlášť zreteľne pri vyšších dávkach. Chýbajúce vynechanie krvácania bolo štatisticky významne rôzne.Dáta, uvedené na obrázku 1 predstavujú skutočnú závislosť pomeru vápnik/lcreatinín v moči na príslušnom fyziologickom množstve estrogénu. Použitá dávka CEE bola úplne postačujúca na reštaurovanie tohto metabolického znaku takmer na predchádzajúcu úroveň po 30, 60 a 90 dňoch. Je dôležité, že pridanie antiprogestínu na dosiahnutie atrofického endometriálneho stavu a amenorey nezahránilo skutočnom priaznivým účinkom estrogénnej terapie. Stály trend, aj keď štatisticky bezvýznamný, ukazuje, že RU 486 môže znížiť pomer vápnik/kreatinín dokonca viac,ako samotný CEE.Dáta, ktoré boli získané v priebehu tejto štúdie, potvrdzujú, že antiprogestín, použitý v kombinácii s estrogćnom v režime náhradnej honnonálnej terapie bol veľmi výhodný. Majú zamedzenie menštruácie indukovanej cyklickými terapeutickými režimami, bez zničenia ochranných účinkov estrogénovej terapie na akútnu vápnikovú homeostaziu, ako možno posúdiť z urinámeho výmešku. Podobným spôsobom tieto dáta ukazujú, že možno dosiahnuť priaznivý vplyv estrogénu v rámci dávkovariia antiprogestínu, čo vedie k amenoree bez toho, aby sa znížili priaznivé účinky estrogénu na proliferačné pôsobenie tela, vrátane koronárnych cíev, tkaniva pošvy, tepelnej regulácie hypotalamu,determatologíckych účinkov, účinkov na náladu a podobne. Antiprogestín má vplyv tiež na súvislosti medzi estrogénovou terapiou a rizikom karcinómu prsníka v tom, že podávanie antiprogestínu môže pôsobiť proti nádorovému rastu,závislému od estrogénu a/alebo nádorovému rastu, závislćmu od progestínu.Príklady 2 až 9 Postupuje sa podľa príkladu l až na to, že sa náhradná hormonálna štúdia zopakuje s nasledovnými činidlamíV tomto vynáleze možno uskutočňovať rôzne zmeny a modifikácie bez toho, aby došlo k odchýleniu od ducha a rozsahu tohto vynálezu. Rôzne uskutočnenia, ktoré sú tu uvedené aj ilustrované, sú zamýšľané len ako reprezentatívne a nie obmedzujúce.l. Použitie estrogćnu a antiprogestinu na pripravu liečiva na súčasné alebo oddelené podávanie estrogénu a antiprogestinu na hormonálnu náhradnú liečbu a inhibiciu estrogćnom indukovanú proliferácíu endometria bez indukovania menštruácie a v neprítomnosti progestinu, pričom estrogćn je v množstve účinnom na hormonálnu náhradnú liečbu a antiprogestín je v množstve účinnom na inhibiciu estrogénom indukovanej proliferácic endometria a na vyvolanie stavu podstamej menopauzy.2. Použitie podľa nároku l, kde farmaceutický pripravok je v orálnej forme.3. Použitie podľa nároku l, kde farmaceutický prostriedok je vo forme s predĺženým účinkom.4. Použitie podľa nároku l, kde každá denná dávka obsahuje 0,5 až 10 mg antiprogestinu.5. Použitie podľa nároku l, kde každá denná dávka obsahuje l až 5 mg antiprogestínu.6. Použitie podľa nároku 1, kde antiprogestinom je antagonista receptora progestinu.7. Použitie podľa nároku l, kde antiprogestinom je mifepriston (RU 486).8. Použitie podľa nároku l, kde množstvo antiprogestinu udržuje účinok estrogćnu na ochranu kosti.9.Súprava,vyznačuj úca sa tým,žeobsahuje viac tabletiek, z ktorých časť obsahuje efektívne množstvo estrogénu na náhradnú hormonálnu liečbu a časť,ktorá obsahuje antiprogestín v množstve, ktoré inhibuje estrogćnom indukovanú proliferáciu endometria a ktore je účinné na vyvolanie stavu podstatnej menopauzy.10. Súprava podľa nároku 9, v y z n a č uj ú c a s a t ý m , že každá tableta obsahuje tak estrogćn, ako aj antiprogestin.ll. Súprava podľa nároku 9 alebo 10, v y z n a č u j ú c a s a t ý m , že množstvo antiprogestinu je 0,5 až l 0 mg.12. Súprava podľa nároku 9 alebo ll, v y z n a č u j ú c a s a t ý m , že množstvo antiprogestinu je 1 až 5 mg.13. Súprava podľa nároku 9, v y z n a č uj ú c a s a t ý m , že antiprogestínom je antagonísta progestínu.14. Súprava podľa nároku 13, v y z n a č uj ú c a s a t ý m , že antiprogestínom je mifepriston (RU 486).

MPK / Značky

MPK: A61K 31/56

Značky: antiprogestínu, súprava, liečivá, použitie, estrogénu, přípravu, obsahom

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/9-282921-pouzitie-estrogenu-a-antiprogestinu-na-pripravu-lieciva-suprava-s-ich-obsahom.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Použitie estrogénu a antiprogestínu na prípravu liečiva, súprava s ich obsahom</a>

Podobne patenty