N-Substituované 2-kyanopyrolidíny, spôsob ich prípravy, medziprodukty, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje a ich použitie

Číslo patentu: 282904

Dátum: 02.12.2002

Autor: Villhauer Edwin Bernard

Je ešte 1 strana.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

N-Substituované 2-kyanopyrolidíny všeobecného vzorca (I), ktoré inhibujú aktivitu DPP-IV (dipeptidylpeptidáza-IV) a sú vhodné na použitie ako liečivá na inhibíciu DPP-IV a pri liečbe stavov sprostredkovaných DPP-IV, ako je cukrovka nezávislá od inzulínu, artritída, obezita, osteoporóza a ďalšie stavy zhoršenej tolerancie proti glukóze
spôsob ich prípravy
medziprodukty na ich prípravu
farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich použitie.

Text

Pozerať všetko

Predkladaný vynález sa týka N-substituovaných 2-kyanopyrolidínov. Presnejšie vynález poskytuje deriváty N-glycyl-Z-kyanopyrolidínu, Doterajší stav technikyDipeptidylpeptidáza-IV (DPF-IV) je serínová proteáza,ktorá štiepi N-koncovć dipeptidy z peptidového reťazca obsahujúceho výhodne prolínový zvyšok v predposlednej polohe. Hoci sa biologická úloha DPP-IV u cicavcov úplne neurčila, predpokladá sa, že zohráva dôležitú úlohu v neuropeptidovom metabolizme, aktivácii T-buniek, pripojení rakovinových buniek k endotelu a vstupu HIV do lymfoidných buniek. DPP-IV je zodpovedná za deaktivácia glukagónového peptidu-l (GLP-l). Presnejšie DPP-IV štiepi aminokoncový His-Ala dipeptid GLP-l, pričom vznikne antagonista receptora GLP-l, a preto skracuje fyziologickú odpoveď na GLP-l. Pretože polčas života pre DPP-IV štiepenie je oveľa kratší než polčas života na odstránenie GLP-l z obehu, očakáva sa po inhibícii DPP-IV významný vzrast GLP-l bioaktívity (päťkrát až desaťkràt). Pretože GLP-l je hlavným stimulátorom pankreatickej sekrćcie inzulínu a má priamy významný vplyv na využitie glukózy,je inhibicia DPF-IV atraktívnym prístupom na liečbu cukrovky nezávislej od inzulínu (NIDDM).Hoci sa už opísalo veľa inhibítorov DPP-IV, všetky majú obmedzenia v oblasti sily, stability alebo toxicity. Existuje teda významná potreba nových inhibítorov DPF-IV,ktoré by boli využiteľné pri liečbe stavov sprostredkovaných inhibíciou DPP-IV, a ktore nemajú uvedené obmedzenia.Predkladaný vynález poskytuje nové N-(N-substituovanć glycyl)-2-kyanopyrolidiny, ktoré sú účinne ako inhibítory DPP-IV pri liečbe stavov sprostredkovaných DPF-IV. Vynález sa týka aj zodpovedajúcich farmaceutických prostriedkov, spôsobu ich prípravy, spôsobu inhibície DPP-IV zahŕňajúceho podávanie terapeuticky účinného množstva týchto prostriedkov pacientom V prípade, že takéto liečbu potrebujú, zlúčenín na použitie ako liečivá a ich použitia pri spôsobe prípravy liečiv na liečbu stavov sprostredkovaných DPP-IV.Predkladaný vynález sa týka N-(Nísubstituovaných glycyD-Z-kyanopyrolídínov, ktore sa ďalej nazývajú ako zlúčeniny podľa vynálezu presnejšie sa vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (I)o n ,.CN RWAN) (I) , kde R je a) RRN(cH,)m-, kde R, je pyridinylová skupina alebo pyrimidinylová skupina,prípadne mono- alebo nezávisle disubstituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou l až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinou obsahujúcou l až 4 atómy uhlíka, atómom halogćnu, tri Ílórmetylovou skupinou, kyanoskupinou alebo nitroskupinou alebo fenylová skupina pripadne mono- alebo nezávisle disubstituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou l až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo atómom halogćnuRlaje atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca l až 8 atómov uhlíka ab) cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 12 atómov uhlíka, prípadne monosubstituovaná V polohe l hydroxyalkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíkaR 2 je fenylová skupina prípadne mono- alebo nezávisle dialebo nezávisle trisubstituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou l až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, atómom halogénu alebo fenyltioskupinou, prípadne monosubstítuovanou na fenylovom kruhu hydroxymetylovou skupinou alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka 3.l.lbicyklická karbocyklická skupina prípadne mono- alebo viackrát substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou l až 8 atómov uhlíka pyridinylová skupina alebo naftylová skupina, prípadne mono- alebo nezávisle disubstituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou l až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinou obsahujúcou l až 4 atómy uhlíka alebo atómom halogenu cyklohexénová skupina alebo adamantylová skupina aR 1 je fenoxyskupina prípadne mono- alebo nezávisle disubstítuovaná alkylovou skupinou obsahujúcou l až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinou obsahujúcou l až 4 atómy uhlíka alebo atómom halogénu ad) (R 3)2 CH(CH 2)2-, kde každá skupina R 3 je nezávisle fenylová skupina prípadne mono- alebo nezávisle disubstituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou l až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinou obsahujúcou l až 4 atómy uhlíka alebo atómom halogénue) R(CH 2)p-, kde R je 2-oxopyrolidinylová skupina alebo alkoxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka a p je 2 až 4t) izopropylová skupina, prípadne monosubstituovaná v polohe 1 hydroxyalkylovou skupinou obsahujúcou l až 3 atómy uhlíkag) RS, kde R 5 je indanylová skupina pyrolidinylová skupina alebo piperidinylová skupina, prípadne substituovaná benzylovou skupinou 2.2.l- alebo 3.l.l-bicyklická karbocyklická skupina, prípadne mono- alebo polysubstituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 8 atómov uhlíka adamantylová skupina alebo alkylová skupina obsahujúca l až 8 atómov uhlíka pripadne mono- alebo nezávisle polysubstituovaná hydroxylovou skupinou, hydroxymetylovou skupinou alebo fenylovou skupinou prípadne mono- alebo nezávisle disubstituovanou alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinou obsahujúcou l až 4 atómy uhlíka alebo atómom halogénu, vo voľnej forme alebo vo forme kyslej adičnej soli.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu existovať vo voľnej forme alebo vo forme kyslých adičných solí. Formy solí sa môžu získať 2 voľnej formy známym spôsobom a naopak. Kyslými adičnými soľami môžu byť napríklad soli farmaceutický prijateľných organických alebo anorganických kyselín. Hoci sú výhodnými kyslými adičnými soľami hydrochloridy, môžu sa použiť aj soli kyseliny metánsulfónovej, kyseliny sírovej, kyseliny fosforečnej, kyseliny citrónovej, kyseliny mliečnej a kyseliny octovej.Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu existovať vo forme opticky aktívnych izomćrov alebo diastereoi SK 282904 B 6zomérov a môžu sa oddeliť a získať bežnými postupmi, ako je Chromatografia.Alkylová skupina a alkoxyskupina sú bud priame alebo rozvetvene reťazce, napríklad izopropylová a tercbutylova skupina.R je výhodne a), b) alebo e), ako sa už defmovalo, R je výhodne pyridinylová skupina alebo pyrimidinylová skupina, prípadne substituovaná tak, ako sa už uviedlo. R je výhodne atóm vodíka, R 2 je výhodne fenylová skupina,pripadne substituovaná tak, ako sa už definovalo. R 3 je výhodne nesubstituovaná fenylova skupina. R je výhodne alkoxyskupina, ako sa už deíinovalo. R 5 je výhodne, prípadne substituovana alkylová skupina, ako sa už definovalo. m je výhodne 2. n je výhodne l alebo 2, najma 2. p je výhodne 2 alebo 3, najmä 3.Pyridinylová skupina je výhodne pyridin-2-ylová skupina výhodne je nesubstituovaná alebo monosubstituovaná výhodne v polohe 5. Pyrimidinylová skupinaje výhodne pyrimidin-Z-ylová skupina. Výhodne je nesubstituovaná alebo monosubstituovaná, výhodne v polohe 4. Výhodnými substituentami pre pyridinylovú skupinu a pyrimidinylovú skupinu sú atóm halogénu, kyanoskupina a nitroskupina,najmä atóm chlóru.Ak je fenylová skupina substituovaná, je monosubstituovaná výhodne je substituovaná atómom halogćnu, výhodne atómom chlóru, alebo metoxyskupinou. Výhodne je substituovaná v polohe 2, 4 alebo 5, najmä v polohe 4.Cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 12 atómov uhlíka je výhodne cyklopentylová skupina alebo cyklohexylová skupina. Ak je substituovaná, je výhodne substituovaná hydroxymetylovou skupinou.Alkoxyskupina obsahujúca l až 4 atómy uhlíka výhodne obsahuje 1 alebo 2 atómy uhlíka, výhodne je to metoxyskupina. Alkoxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka,výhodne obsahuje 3 atómy uhlíka aje to ízopropoxyskupina.Atom halogénu je atóm tluóru, atóm chlóru, atóm bromu alebo atóm jódu, výhodne alóm íluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu, najmä atóm chlóru.Alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka výhodne obsahuje l až 6 atómov uhlíka, výhodne l až 4 atómy uhlíka alebo 3 až 5 atómov uhlíka, najmä 2 až 3 atómy uhlíka alebo je to metylova skupina Alkylová skupina obsahujúca l až 4 arómy uhlíka je výhodne metylová skupina alebo etylová skupina, najmä metylová skupina.l-lydroxyalkylová skupina obsahujúca l až 3 atómy uhlikaje výhodne hydroxymetylová skupina.3.l.lBicyklická karbocyklická skupina, prípadne substituovaná tak, ako sa už defmovalo, je výhodne bicyklo 3.l.l-hept-2-ylová skupina, prípadne disubstituovaná v polohe 6 metylovou skupinou, alebo bicyklo 3.l.lhept-3-ylova skupina, prípadne trisubstimovaná jednou metylovou skupinou v polohe 2 a dvoma metylovými skupinami v polohe 6. 2.2.lBicyklická karbocyklická skupina, prípadne substituovaná tak, ako sa už deñnovalo, je Výhodne bicykIo 2.2. lhept-2-ylová skupina.Naiłylová skupina je výhodne l-nañylová skupina. Cyklohexćnová skupina je výhodne cyklohex-l-en-l-ylová skupina.Adamantylová skupina je výhodne l- alebo 2-adamantylová skupina.Pyrolidinylova skupina alebo piperidinylová skupina,prípadne substituovana tak, ako sa už definovalo, je výhodne pyrolidin-3-ylová skupina alebo piperidin-4-ylová skupina. Ak je substituovaná, je výhodne N-substituovaná.Výhodnou skupinou zlúčenín podľa predkladanćho vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (l), kde- R 1 NH(CH 2)2-, kde R 1 je pyridinylová skupina, prípadne mono- alebo nezávisle dísubstítuovaná atómom halogénu, triíluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou alebo nitroskupinou alebo nesubstituovaná pyrimidinylová skuplna- cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, prípadne monosubstituovaná v polohe 1 hydroxyalkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 3 arómy uhlíka- R 4(CH 2)3-, kde R je alkoxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka alebo- R 5, kde R 5 sa už definovalo vo voľnej forme alebo vo forme kyslých adičných solí.Výhodnejšie zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (l), kde R je R (zlúčeniny vzorca lb), kde R je- RNH(CH,),., kde R 1 je pyiidinylová skupina m 0 no- alebo nezávisle disubstiluovaná atómom halogćnu,tritluórmctylovou skupinou, kyanoskupinou alebo nitroskupinou- cykloalkylová skupina obsahujúca 4 až 6 atómov uhlíka monosubstituovaná v polohe l hydroxyalkylovou skupinou obsahujúcou l až 3 atómy uhlíka- R 4(CH 2)j-, kde R 4 sa už definovalo alebo- R 52 kde R 5 je 2.2.l- alebo 3.3.lbicyklická karbocyklická skupina, prípadne mono- alebo polysubstituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou l až 8 atómov uhlíka alebo adamantylová skupina vo voľnej forme alebo vo forme kyslých adičných solí.Výhodnými zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu sú aj zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R je R (zlúčeniny vzorca le), kde R je- cykloalkylová skupina monosubslituovaná v polohe 1 hydroxymetylovou skupinou- R(CH 2)3-, kde R 4 sa už deñnovalo alebo- R 5, kde R 5 je adamantylová skupina vo voľnej forme alebo vo forme kyslých adičných solí.Ďalšou skupinou zlúčením podľa predkladaného vynálezu sú zlúčeniny (lp), kde R je R, čo jea) RNH(CH 2)2-, kde R 1 je pyridinylová skupina alebo pyrimidinylová skupina prípadne mono- alebo nezávisle disubstituovaná atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou alebo nitroskupinoub) eykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, pripadne monosubstituovaná V polohe l hydroxyalkylovou skupinou obsahujúcou l až 3 atómy uhlíkac) R 2 °(CH 2)2-, kde R 2 je fenylová skupina, prípadne mono- alebo nezávisle di-, alebo nezávisle trisubstituovaná atómom halogénu alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíkad) (R 3 P)2 CH(CH 2)2-, kde každá skupina R 3 je nezávisle fenylová skupina, pripadne monosubstituovaná atómom halogćnu alebo alkoxyskupinou obsahujúcou l až 3 atómy uhlíkae) R(CH 2)3-, kde R sa už deñnovalo alebof) izopropylová skupina prípadne monosubstituovaná v polohe l hydroxyalkylovou skupinou obsahujúcou l až 3 atómy uhlíka vo voľnej forme alebo vo forme kyslých adičných solí.Ďalšou skupinou zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sú zlúčeniny vzorca (ls), kde Rje skupina R, čo jea) RRN(cii,),-, kde R je pyridinylová skupina prípadne mono- alebo nezávisle disubstituovaná atómom chlóru, trifluónnetylovou skupinou, kyanoskupinou alebonitroskupinou pyrimidinylová skupina, prípadne monosubstituovaná atómom chlóru alebo triíluórmetylovou skupinou alebo fenylová skupinaRmje atóm vodíka alebo metylová skupina a ms je 2 alebo 3b) cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 12 atómov uhlíka, prípadne monosubstituovaná v polohe l hydroxymetylovou skupinouR 2 je fenylová skupina prípadne mono- alebo nezávisle di-, alebo nezávisle trisubstituovaná atómom halogćnu, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 alebo 2 atómy uhlíka, alebo fenyltíoskupinou monosubstituovanou na fenylovom kruhu hydroxymetylovou skupinou alkylová skupina obsahujúca l až 6 atómov uhlíka 6,6-dimetylbicyk 1 o 3,l.lhept-2-ylovà skupina pyridinylová skupina nañylová skupina cyklohexenylová skupina alebo adamantylová skupina a nsje l až 3 aleboe) R(CH 2)-, kde R 4 je 2-oxopyrolidin-1-ylová skupina alebo izopropoxyskupina a psje 2 alebo 3g) R 5, kde R 5 je indanylová skupina pyrolidinylová skupina alebo piperidinylová skupina, prípadne N-substituovaná benzylovou skupinou bieyklo 2.2.lhept-2-ylová skupina 2,6,6-trimetylbicyk 1 o 3 . l . l hept-3-ylová skupina adamantylová skupina alebo alkylová skupina obsahujúca l až 8 atómov uhlíka prípadne mono- alebo nezávisle disubstimovana hydroxylovou skupinou, hydroxymetylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, vo voľnej forme alebo vo forme kyslých adičných solí.Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu pripraviť spôsobom, ktorý zahŕňa kondenzáciu reaktívnej (2 kyanopyrolidino)karbonylmetylénovej zlúčeniny s vhodným substituovaným amínom presnejšie na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II)xxÄůN (111 , kde X je reaktívna skupina,so zlúčeninou všeobecného vzorca (lll)NHgR (11) , kde R sa už definovalo, a izoláciu vzniknutej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vo voľnej forme alebo vo fomie soli.X je výhodne atóm halogénu, ako je atóm brómu, atóm chlóru alebo atóm jódu, Spôsob podľa predkladanćho vynálezu sa môže uskutočňovať bežným postupom.Zlúčenina všeobecného vzorca (II) výhodne reaguje s najmenej tromi ekvivalentmi primámeho arnínu všeobecného vzorca (Ill). Reakcia sa bežne uskutočňuje v prítomnosti inertného organického rozpúšťadla, výhodne cyklickeho ćteru, ako je tetrahydrofurán. Teplota sa výhodne p 0 hybuje od 0 °C do 35 °C, výhodne od 0 °C do 25 °C.Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu izolovať z reakčnej zmesi a čistiť bežnými postupmi, napríklad chromatograíicky. Aj východiskove látky sa môžu pripraviť bežným spôsobom.Zlúčeniny všeobecného vzorca (Il) sa môžu napríklad pripraviť podľa nasledovnej dvojkrokovej reakčnej schémyKrok 1 zahŕňa reakciu pyrolidínu všeobecného vzorca(IV) s miemym molámym nadbytkom halogénacetylhalogenidu, ako je brómacetylbromid alebo chlóracetylchlorid,a trietylamínom a katalytickým množstvom dimetylaminopyridínu (DMAP). Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje v prítomnosti inertnćho organického rozpúšťadla, výhodne chlórovaného alifatického uhľovodíka, ako je dichlórmetán, pri teplote 0 až 25 °C, výhodne pri teplote O až 15 °C.Krok 2 zahŕňa dehydratáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (V) prípravenej v kroku l najmenej dvoma ekvivalentmi anhydridu kyseliny triŕluóroctovej (TFAA). Dehydratácia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti inertneho organického rozpúšťadla, ako je tetrahydrofurán alebo chlórovaný alifatický uhľovodik, ako je dichlórmetán, pri teplote 0 až l 5 °C.Pretože príprava zlúčenín nie je dobre opísaná, zlúčeniny použitć ako VýCl 10 ClĺSk 0 VČ látky sú máme alebo sa môžu pripraviť zo známych zlúčenín známymi postupmi alebo analogicky, ako sú spôsoby opísané V príkladoch.Vynález ilustrujú nasledovne príklady. Všetky teploty sú uvedené v stupňoch Celzia.Do 500 ml banky sa pridá 16,6 g 2-(5-chlórpyrídin-2-yl)-aminoetylamínu a 100 ml tetrahydrofuránu a zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli. K studenej zmesi sa pridá 7,0 g(2-kyanopyrolidino)karbonylmetylćn-(S)-bromidu rozpusteného v 30 ml tetrahydrofuránu. Vzniknutá zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 0 °C, rozpúšťadlo sa odstráni na rotačnej odparke a zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Produkt sa extrahuje do etylacetátovej vrstvy a vodná vrstva sa potom premyje dvakrát etylacetátom. Spojené organicke vrstvy sa postupne premyjú vodou a soľankou, vysušia sa nad síranom sodným a odparia sa, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme voľnej bazy v surovom stave. Surový produkt sa potom prečistí na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes 5 metanolu v dichlónnetáne,čím sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme voľnej bázy ako svetlohnedý olej.Po rozpustení voľnej bázy V 30 ml suchého tetrahydrofuránu sa roztok počas 5 minút prebubláva plynným chlorovodíkom. Biela zrazenina sa odfiltruje, premyje sa suchým tetrahydrofuránom a rozpúšťadlo sa odstráni vo vysokom vákuu, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme dihydrochloridovej kyslej adičnej soli (belavá tuha látka teplota topenia 265 - 267 °C NMR pozri na konci tabuľky uvedenej ďalej).Východisková látka sa pripraví nasledovným spôsobom.a) 22,37 g (S)-2-karbarnoylpyrolidinu, 30,1 ml trietylamínu a 30,0 mg dimetylaminopyridínu (DMAP) sa rozpusti v 200 mi dichlórmetánu a roztok sa potom prikvapká počas 60 minút pod sušiacou rúrkou so síranom vápenatýmdo ľadovo studeného roztoku 18,8 ml brómacetylbromidu v 192 m 1 dichlórmetánu. Vzniknutý roztok sa mieša počas 2 hodín pri teplote ľadovej vody pod sušiacim uzáverom so siranom vápenatým, potom sa vyleje do 3,5 l etylacetátu. Vzniknutá zrazenina sa odñltruje, premyje sa etylacetátom a ñltrát sa odpari, čim sa získa (2-karbamoylpyrolidinwkarbonylmetylćn-(S)-bromidu (tvrdý žltý med).b) 50,0 g bromidovej zlúčeniny pripravenej v kroku a) sa rozpusti V 300 ml dichlórmetánu a roztok sa ochladí V ľadovom kúpeli pod sušiacou rúrkou so siranom vápenatým, Ochladený roztok sa potom počas 2 minút vyleje do 60,2 ml anhydrídu kyseliny trifluóroctovej, vzniknutý roztok sa mieša pri teplote ľadovej vody pod sušiaeou rúrkou so síranom vápenatým počas 4 hodín a potom sa rozdeli medzi dichlórmetán a nasýtený vodny roztokhydrogenuhličitanu sodného. Produkt sa extrahuje do díchlónnetánu a vodná vrstva sa dvakrát premyje dichlórmetànom. Spojené organické vrstvy sa postupne premyjú vodou a soľankou a potom sa vysušia nad síranom sodným. Roztok sa profiltruje a rozpúšťadlo sa odparí na rotačnej odparke a vo vysokom vákuu, čím sa získa (2-kyanopyrolidino)karb 0 ny 1 metylén-(S)-bromid (tmavožltá tuhá látka).Nasledovné zlúčeniny podľa predkladanćho vynálezu(zlúčeniny všeobecného vzorca I) sa pripravia malogickým spôsobom reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (Il) so zodpovedajúcou zlúčeninou všeobecného vzorca (111) (v nasledovnej tabuľke, kde sa uvádzajú iba kyslć adičnć soli zlúčenín podľa vynálezu, sa zlúčenina získa z formy voľnej bázy bez jej izolácie).1-1 s-trrpynmn-rytmąoyatvi zí-Ký n B 1. m 1 2-115-1 y.aopy 1.~ 2 y 111.1.11.11 n 1 zlaty .u,1111 1.1.11 11.1.11 1.1, 155-111 c, 1111 1111,. ~ -11,21 c 11.111, small 1 2 ~ 111 mm.1.2 y 11111.1.1 y a 2 mt. ak. W 1 11-1.dyy 111,111.p 1.11-11 1 1 1111111111 .111. 1 t 5 E 1 C 1111111 1 1-1111.a-2-y 111 m 11.y 1 b 3 11111 e 121 11111111 1-wcniórpyzinmtn-z-y 1111111111 n 2 way nie. 111111 2-11 ~c 111 my 111..-1 ~ 111.111.111 a z 11.11 171111 111 1-11 ~r.-py.1111.1.-1-y 11 u-skryl h 1 z 1 n 111-11 n~ 1.1 2-12 ~c 1.111 tey 111 y 1 1. 2 .v 1111 13.3 .Íenyllpmpyl 7 W a 11151111111., CIVrŽ-yllaminnletyl 1 s svarložiti 1111511 e 191 W 111 1-11371111111-1 sr, py.1.1.1.-2 «y 111.n 1 y. 1. 1 zlatý e 121 1111 91 1 ~ 111.111.1111-,111 ety 1 1 1 m 1. 111.. 11411 sc 1-113.s-mchlazpynu-1 ~y 11 mi 1 o 1 ety 1 h 2 1 |iI 1 °le 1 mn 0 m,w.,.y, 1, z 1.1.11 11.1 1 11. 1 111.1. 1.11,. 111 m 1 11 2 V 12-11115111-hâ-dxmetoxyĺanyllutyl a 5 in 3111111111 1411 1112. w 1 l-lxzoçrcpuuyipropv 1. 1 11111110111 CI 1 biela tuhé látka, L . l 7 l 176 E IMI 13 Złydraxyhl duzlyląłyl b z Au 51 g Ch l hneda 111111 lama NHR 14 JlZ-nxopyrolxdin-l-yllbrvpyl b 2 zlaty ale Lh l hnedá ut 1.11 15 rnmmmtyicyxiulnxu t. 1 1111 vnúmllh 11111 11 m, 1.1 13 c,C-łlü lll,l (ppn) 15 řlí-wurlenynuyl 111 1 1.1.1. 1.11 11.11. 1.1 112-114 c. C 4141, 111.1 lppnl 11 l-tenyluulyl-Alikpyrolidiuyl dz). l mala 111 M latka 1,1. 175.177 C C-ma 111.5 191 x 11 lE ž-tl-metuxylenylbutyl h l lucia 11111111111. 1.1. 195417 c 441 111,1 1.1.11 19 z-iJ-nezawtenyxutyi ch 1 svztlažllí 11.1 1111. 1 112-111 .r-w .wzs 1 mm za 1-1 tu 1 zny 11.1.1 y 1 .h 1 vulnlln 11.111 11 m 1.1. 131-111 c OMR 115,19 lppl) 71 l-ĺwylpropy V 1 l nm. páperuvttá 111 M látka.c-m. 119,25 21 11.1.1111 uzyua-inommpyi 1111. 1 1.1.1. 1.1111 1.11. 1 1. sms t .p 2111111 c-nwx. 121,5 rpm ZJ 2-13.t-mnvtuxyłenylletyl Ch l 1.111. D 1711 latka. t.|. 1.707171 C T-W 121,5 (pool 74 cylluhtmyl ch 1 biel MM 1111,11., 1.1. 61-70 ľ. r-nnn 171,1 1,511 x 25 àlll,2 II 1 SI.5 |l|i lmőrmmetyĺ rh I 111111111111 Iarta. t 2757211 1 lrnlkl l-i 3 Jiruapt--yl C-IHH 111,1 1 mm 15 Z-ĺenuryjatyl ch 1 1.1.1111 11.11.1111. 1.11. C-Nnl 121,1 (m 1 15 1-(J,5-d.n 11.xy 11 y 11 e 1 y 1 ch l 121211 pâpenrnti 1.1111 1.11- 1, 1146 . C-lłti 121,66 ip,17 1 g,.y 1 n 1 1.1.1. 11.1 1.11. 1.1. 211.212 c z-Nm. 111,111 in 11 l,l,3,J-tsłru 1 ty 1 h 1 t.yJ 11 1 1.1.1. 1111111111111 11.111 11.11. 1. 11-1111 C-MHR 111,55 (m 1 11 114 mm ch 1 11.1. 1.1 11111 1.1. 111-111 c 10-1111. 111,111 111 a .,1 amy 1 pp~,1 ch 1 1.11. papcmvx. 1.111 1.11. r. EMI c. rc-Mna 111,53 1.,5, WN .11 11.1.11. 11111 1111, 1,1. 51-511 c,U 1111, 111.111 tppnl 12 Ll-dinlyltlyl 1.11 1 .11 1111 1 1 215421 c. c-unr 111,51 (ppn) n 1,1 y.1,.1,1 111 z 1.1111 1.1.1 látka 1 1594.11 c. í-MX 171.51 1.,s. z-renymyi 11 1 1.1.1. 11.1. 1.11., 1, 115-1110 c. Hmm 111,52 .pm 5,5 m 1, ch 1 1.11.1111 ~ - ~ 1.1. 115411 c z-m 111 1.2.1111 51 m. ch z 1.1.1. u 1111. 1,1. len-m c c a 111,5 1121 51 (Yunggąçqt ch J mi. papuavxu 1.11 1.1.1.1 01-1111. 121,51 (ppmr j. ymuym m 1 mi. páperuvitá rum 11 m,c 11111 121,51 pnl 59 mm en 1 1.1.1. 111.1 1.11., 1 1. 112-194 c t-nun 111,5 (PM 50 em c., 1 111. 11111.11 1.11 1111. cmuk 111,57 (pprl 5 nvm ch 1 1.111. 11.111 1.11. 1 171-112 c. Umm 111,1 1111.1.) s 111 x 11 ch 1 1.1.1. 11.1. 1.11.,- 1 111411 c em, 111,15 11.1.11 s 1 Süysnnvlpyumnylłullíłwlprnwl m 1 1111111111111 1.11 11.11. 1.1. 111-211 c HHR 113,51 11.1.11 64 l-etylpzupyl ch 1 hiťa pápamvitá leplavz tuhé látka C-NHF 119,35 1111111 65 Jílłlytĺĺiľĺiiühdtlľĺďi Cř. 11.111 HM látka Lt. 181-154 C. t-1111 121,31 1.1.1.1 11 1-n 1 y 1 p..1 u-1-,1 111 1 biela 1.1 1.11. 1,1. 210111 c 1.1.11.1

MPK / Značky

MPK: A61K 31/40, A61K 31/44, C07D 207/16, A61K 31/505, C07D 403/12, C07D 401/12

Značky: n-substituované, ktorý, medziprodukty, použitie, obsahuje, farmaceutický, přípravy, prostriedok, spôsob, 2-kyanopyrolidíny

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/9-282904-n-substituovane-2-kyanopyrolidiny-sposob-ich-pripravy-medziprodukty-farmaceuticky-prostriedok-ktory-ich-obsahuje-a-ich-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">N-Substituované 2-kyanopyrolidíny, spôsob ich prípravy, medziprodukty, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje a ich použitie</a>

Podobne patenty