Derivát piperazínu so selektivitou pre D-4 receptor, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje

Číslo patentu: 282708

Dátum: 21.10.2002

Autori: Arlt Michael, Seyfried Christoph, Bartoszyk Gerd, Böttcher Henning

Je ešte 1 strana.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Derivátu piperazínu všeobecného vzorca (I), kde znamená: R1 pyridyl alebo fenyl s 1 substituentom zo súboru Ph alebo 2- alebo 3-tienyl
R2 Ph alebo Het
Ph a Ph' od seba nezávisle fenyl, pričom sú obidve skupiny nesubstituované alebo majú 1, 2 alebo 3 substituenty zo súboru F, Cl, Br, I, OH, OA, A, CF3, NO2, CN, COA, CONH2, CONHA, CONA2 a 2- a 3-tienyl
Het nasýtenú, čiastočne alebo úplne nenasýtenú monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s 5 až 10 členmi v kruhu, obsahujúcu 1 alebo 2 atómy N a/alebo O, majúcu prípadne 1 alebo 2 substituenty zo súboru zahrnujúceho F, Cl, Br, I, OA, CH3, A a NO2
A C1-6alkyl, a jeho fyziologicky neškodná soľ, derivát je použiteľný ako dopamínový ligand so selektivitou pre D4-receptor na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie ochorení centrálneho nervového systému
spôsoby jeho výroby
farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje a jeho použitie.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka derivatu piperazínu všeobecného vzorca (l) 1-1 Rí-Cłh-Ił n - ne (n,çJR pyridylovú alebo fenylovú skupinu s jedným substituentom zo súboru zahŕňajúceho Ph a 2- alebo 3-tienylovú skupinu, R 2 Ph alebo Het , Ph a Ph od seba nezávisle fenylovú skupinu, pričom sú obidve skupiny nesubstituované alebo majú jeden, dva alebo tri substituenty zo súboru zahíňajúceho atôm fluóru,chlóru, brómu alebo jódu, hydroxylovú skupinu, skupinu OA, A, CF 3, N 02, CN, COA, CONHZ, CONHA, CONA a 2- alebo 3-tienylovú skupinu, Het nasýtenú, čiastočne alebo úplne nenasýtenú monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s 5 až 10 členmi V kruhu, obsahujúcu l alebo 2 atómy dusíka a/alebo l alebo 2 atómy kyslíka a majúcu pripadne jeden alebo dva substituenty zo súboru zahŕňajúceho atóm tluóru, chlóru,brómu alebo jódu, skupinu OA, CF 3, A a N 02, A alkylovú skupinu s l až 6 atómami uhlíka, a jeho fyziologicky vhodných solí.Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny, ktoré bysa mohli používať na výrobu liekov.Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky vhodné adičné soli s kyselinamí majú hodnotné farmakologické vlastnosti. Zlúčeniny všeobecného vzorca (l) sú dopamínové ligandy so selektivitou pre D 4-receptor v porovnaní s D 2 a D 3 receptormi (obdobný spôsob podľa Creesa a kol., European J. Pharmacol. 46, str. 377 až 381, 1977) s sH-spiroperidolom ako ligandom na dopamínove receptory a klonované ľudské dopamín D 4-, D 3- a D 2-receptory (Receptor Biology lnc., Baltimore MD 21227, Sp. st, a.). Zlúčeniny všeobecného vzorca (l) sú vhodné na ošetrovanie schizofrénie, kognitivneho deficitu,úzkosti, depresie, nevoľnosti, tardívnej dyskinézy, porúch žalúdočného a črevného traktu alebo Parkinsonovej choroby. Vykazujú pôsobenie na centrálny nervový systém, predovšetkým prídavné 5-HT,A agonistické a 5-HT-reabsorpciu brzdiace pôsobenie. Zlúčeniny všeobecného vzorca(I) majú ďalej serotonín-agonistické a antagonisticke vlastnosti. Brzdía viazanie tritiovaných serotonínových ligandov na hippokampálnych receptoroch (Cossery a kol., European J. Pharrnacol. 140, str. 143 až 155, 1987). Okrem toho dochádza k zmenám DOPA-akumulácie V striate a 5-HTP-akumulácie v N. Raphe (Seyfried a kol., European. J. Pharmacol. 160, str. 31 až 41, 1989). Okrem toho dochádza k analgetickému a tlak krvi znižujúcemu pôsobeniu je to tak pri katéter nosiacich bdelých, spontánne hypertonických potkanoch kmeň SHR/Okamoto/NIH-MO-CHBKisslegg spôsob, ktorý opísal Weeks a Jones (Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 104, str. 646 až 648, 1960) znižuje priamo meraný krvný tlak po perorálnom podani zlúčenín všeobecného vzorca (l). Tieto zlúčeniny sa rovnako hodia na profylaxiu a na odstraňovanie následkov mozgových infarktových príhod (apoplexia cerebri), ako sú mŕtvica a mozgová ischémia.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky neškodné adičné soli môžu preto byť použité ako účinné liečivé látky na anxiolytiká, antidepresiva, antipsychotiká,neuroleptiká a/alebo antihyperteniká a tiež ako medziprodukty na výrobu iných liečivo účinných látok.Podstatou vynálezu sú preto deriváty piperazínu všeobecného vzorca (l) a ich fyziologicky neškodné adičné soli s kyselinamí.Symbol A znamená alkylovú skupinu s l, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, výhodne s 1 alebo 2 atómami uhlíka,ako je predovšetkým skupina metylová, ďalej tiež etylová,n-propylová, izopropylova, n-butylová, sek-butylová alebo terc-butylová skupina. Symbol OA znamená predovšetkým metoxyskupinu, ďalej tiež etoxyskupinu, n-propoxyskupínu, izopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, izobutoxyskupinu, sek-butoxyskupinu alebo terc-butoxy-skupinu. Symbol NHA znamená predovšetkým metylamínoskupinu, d lej tiež etylamino-skupinu, izopropylaminoskupinu, n-butylaminoskupinu, izobutylaminoskupinu, sekbutylaminoskupinu alebo terc-butylaminoskupinu. Symbol NA znamená predovšetkým dimetylaminoskupinu, ďalej tiež N-etyl-N-metylamino-skupinu, dietylaminoskupinu, di-npropylaminoskupínu, diizopropylaminoskupinu alebo di-nbutylaminoskupinu. Z toho vyplýva, že symbol CO-NA znamená výhodne NN-dimetylkarbamoylovú alebo N,N-dietylkarbamoylovú skupinu.Symbol R znamená výhodne nesubstituovanú alebo jednou 3-tienylovou skupinou substituovanú fenylovú skupinu, alebo substituovanú alebo jednou skupinou OA, CN,CFg, F, Br alebo Cl substituovanú skupinu bifenylovú alebo skupinu 2-, 3- alebo 4-pyridylovú, ktorá je osobitne výhodne prípadne substituovaná skupinou J-tienylovou, fenylovou, p-, m- alebo o-F-fenylovou. Pokiaľ znamena R substituovanú alebo nesubstituovanú skupinu pyridylovú, je výhodnou takou skupinou 3-pyridylový zvyšok.Symbol R 2 znamená výhodne nesubstituovanú alebo jednou, dvoma alebo troma skupinami zo súbom zahŕňajúceho F, Cl, Br, skupinu OH, OA, A, CONl-lz, COA, CF 3,CN a N 01 substituovanú skupinu fenylovú alebo zodpovedajúcím spôsobom substituovanú skupinu Het, pričom l-let znamená výhodne skupinu lA-benzodioxánovú, 2-, 3- alebo 4-pyridylovú, 2-, 4-, 5- alebo 6-pyrimidinylovú, 3- alebo 4-pyridazinylovú, 2- alebo 3-pyrazinylovú skupinu.Skupiny, ktoré sa vo všeobecných vzorcoch vyskytujú niekoľkokrát, ako napríklad Ph, môžu byť od seba nezávisle rovnaké alebo odlišné.Vynález sa teda týka najmä zlúčenin všeobecného vzorca (I), v ktorých aspoň jeden zo symbolov má uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú nasledujúce zlúčeniny čiastkových vzorcov (la) až (Ik), kde špeciálne neuvedené symboly majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I),pričom však znamená vo všeobecných vzorcochla R 1 v polohe 5 substituovanú 3-pyridylovú skupinu, lb R 1 2-pyrimidinylovú skupinu, lc R fenylovú skupinu a R 2 nesubstituovanú alebo jedným substituentom substituovanú pyridylovú alebo pyrimidinylovú skupinu, 1 d R 1 bifenylovú skupinu a R 2 nesubstituovanú alebo jedným, dvoma alebo troma substituentmi substituovanú fenylovú skupinu, le R 1 bifenylovú skupinu a R 2 nesubstituovanú alebo jedným substituentom substituovanú lA-benzodioxanylo SK 282708 B 6vú, benzofuianylovú, pyridylovú, pyrazinylovú, pyridazinylovú alebo pyrimidinylovú skupinu, If R skupinu uvedenú v odseku la alebo lb a R 2 jedným, dvoma alebo troma substituentmi substituovanú fenylovú skupinu, lg R 1 skupinu uvedenú v odseku la alebo lb a R 2 nesubstituovanú alebo jedným substituentom substituovanú pyridy|ovú, pyrimidinylovú, pyrazinylovú alebo pyridazinylovú skupinu, Ih R 2 skupinu Z-pyrimidinylovú a R v polohe meta substituovanú fenylovú skupinu, alebo v polohe 5 substitúovanú pyrid-3-ylovú skupinu, Ii RZ skupinu Z-pyrimidinylovú a R substituovanú fenylovú skupinu alebo substituovanú pyrid-3-ylovú skupinu,pričom substituentmi sú výhodne skupina OCHg, F alebo 2 alebo B-tienylová skupina, Ik R 1 skupinu uvedenú v odseku Ia, pričom substituentom je fenylová alebo o-, alebo p-fluórfenylová skupina.Spôsob prípravy derivátu piperazinu všeobecného vzorca (I), kde jednotlive symboly majú uvedený význam,a ich solí, spočíva podľa vynálezu vtom, že sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II)kde R 2 má uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (lll)L Cl, Br, l, OH, O-CO-A, O-CO-Ph, O-SOZ-Ar, pričom Ar znamena fenylovú alebo tolylovú skupinu a A alkylovú skupinu, alebo inú reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu alebo ľahko nukleoñlne substituovateľnú uvoľňovanú skupinu aR má uvedený význam,alebo sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorcaX 1 a X 2, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, Cl, Br, I, OH alebo reaktlvnu funkčne obmenenú hydroxylovú skupinu aR má uvedený význam,alebo sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorcakde R 2, X a X 2 majú uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (Vll)R - CH, - NH, (VII), kde R 1 má uvedený význam, alebo sa zlúčenina inak zodpovedajúca všeobecnému vzorcu (I), ktorá však miesto aspoň jedného atómu vodíka obsahuje aspoň jednu redukovateľnú skupinu, a/alebo aspoň jednu prídavnú C-C- väzbu, a/alebo aspoň jednu väzbu C-N-, spracováva redukčným čínidlom, alebo sa zlúčenina inak zodpovedajúca všeobecnému vzorcu (I), ktorá však miesto aspoň jedného atómu vodíka obsahuje aspoň jednu solvolyzovateľnú skupinu, spracováva solvolyzačným čínidlom, a/alebo sa prípadne skupina symbolu R a/alebo R 2 premieňa na inú skupinu symbolu R a/alebo R 2 tak, že sa napríklad skupina symbolu OA štiepi za vytvorenia skupiny OH a/alebo sa skupina CN, COOH alebo COOA derivatizuje, a/alebo sa napríklad primámy alebo sekundámy atóm dusíka alkyluje, a/alebo sa získaná zásada alebo kyselina všeobecného vzorca (l) spracovaním kyselinou alebo zásadou premieňa na svoju soľ.Zlúčeniny všeobecného vzorca (l) sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-ľhieme Verlag, Stuttgart Organíc Reactions, John Wiley Sons, Inc. New York nemecká zverejnená prihláška vynálezu číslo DE-OS 41 01 686), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre uvedené reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisovane varianty.Východiskové látky sa prípadne môžu tiež vytvárať in situ, to znamená že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale reakčná zmes sa ihneď používa na prípravu zlúčenin všeobecného vzorca (l).Východiskové látky všeobecného vzorca (Il) a (Ill) sú spravidla známe. Pokiaľ nie sú známe, môžu sa ľahko pripravovať ako známe zlúčeniny.Deriváty piperazínu všeobecného vzorca (Il) sú z najväčšej časti známe a môžu sa pripravovať napríklad reakciou bis-(Z-chlóretyhamínu alebo zodpovedajúceho amóniumehloridu s derivátom anilínu, aminonaftalćnu alebo aminobifenylu všeobecného vzorca Ph-NH 2 pripadne s aminovou skupinou substituovanými heterocyklickými zlúčenínami všeobecného vzorca Het-NHz.Deriváty piridínu, benzylove zlúčeniny, naňalénové alebo bifenylové deriváty všeobecného vzorca (III) sú spravidla známe a sú väčšinou obchodne dostupné. Okrem toho sa zlúčeniny môžu pripravovať elektrofilnou alebo v určitých prípadoch tiež nukleofilnou aromatickou substitúciou zo známych zlúčenin. Osobitne sa však môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (III) pripravovať tak, že sa zavádza do zlúčenin všeobecného vzorca R 1 - CH 3, napriklad radikálovou substitúciou, skupina symbolu L alebo sa v zlúčenine všeobecného vzorca (III) obsiahnutá skupina symbolu L premieňa na inú skupinu symbolu L. Tak sa môže napríklad hydroxylová skupina esterifikovať alebo nukleoñlne substituovať atómom halogénu.Reakcia zlúčenin všeobecného vzorca (Il) a (III) sa vykonáva spôsobmi, ktoré sú na alkyláciu aminov z literatúry zname. Zložky sa môžu v neprítomnosti rozpúšťadla spolu topiť, prípadne v uzatvorenej rúre alebo v autokláve. Je však tiež možné nechavať zlúčeniny reagovať v prítomnosti indiferentného rozpúšťadla. Ako rozpúšťadlá sú vhodné napriklad uhľovodiky ako benzén, toluén alebo xylén ketóny, ako acetón alebo butanón alkoholy, ako metanol, etanol, izopropanol, n-butanol étery, ako tetrahydroñirán (THF) alebo dioxan amidy, ako dimetylformamid (DMF) alebo N-metylpyrolidón nitrily, ako acetonitril prípadne zmesitýchto rozpúšťadiel navzájom alebo s vodou. Prípadne môže byť priaznivá prlsada činidiel viažucich kyselinu, ako sú napriklad hydroxídy, uhličitany alebo hydrogenuhličitany alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, alebo iné soli slabej kyseliny alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, výhodne draslíka, sodíka alebo vápnika alebo organickej zásady, ako sú napríklad trietylamín, dimetylanilín,pyridín alebo chinolin alebo nadbytok deriváru píperazínu všeobecného vzorca (II). Reakčný čas je podľa reakčných podmienok niekoľko minút až 14 dní, reakčná teplota približne 0 až 150 °C, spravidla 20 až 130 °C.Okrem toho sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu pripravovať tak, že sa amín všeobecného vzorca (IV) necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (V).Amíny všeobecného vzorca (IV) sú spravidla známe,Okrem toho sa môžu pripravovať napríklad redukciou zodpovedajúcich nitrozlúčenín, pričom nitrozlúčeniny, ako je všeobecne známe, sa môžu pripravovať nitráciou aromatických zlúčenín.Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) sú pripraviteľné napríklad tak, že sa redukujú diestery všeobecného vzorcaalkyl 00 C-CH 2-N(CH 2 R)-CH 2-COOalkyl za získania zlúčenín všeobecného vzorcal-lO-CHZ-Cl-lz-MCHZR)-CH 2-CH 2-OH a prípadne sa nechávajú reagovať s S 0 Cl 2, prípadne PBr 3.Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) sa môžu tiež pripra vovať reakciou sekundárnych amínov všeobecného vzorcas halogenidmi všeobecného vzorca R 1 - CHg- Hal (kde znamená Hal atóm chlóru alebo brómu).Okrem toho sa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) môžu nechávať tiež reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca (Vl) s amínmi všeobecného vzorca (VII). zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) sú štrukturálne podobné zlúčeninárn všeobecného vzorca (V) a môžu sa podobným spôsobom pripravovať. Rovnako to platí o zlúčeninách všeobecného vzorca (VII) vzhľadom na amíny všeobecného vzorca(V). Amíny všeobecného vzorca (VII) sa okrem toho môžu ešte pripravovať známymi spôsobmi prípravy primámych amínov, napríklad Gabrielovou syntćzou.Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (IV) a (V), prípadne (VI) a (VII) sa vykonáva spôsobmi, ktoré sú na alkyláciu amínov z literatúry známe a uvedené.Okrem toho je možné získať zlúčeniny všeobecného vzorca (l) tak, že sa predprodukt, ktorý miesto atómov vodíka obsahuje aspoň jednu redukovateľnú skupinu a/alebo aspoň jednu prídavnú C-C- väzbu a/alebo aspoň jednu väzbu C-N-, spracováva redukčným činidlom výhodne pri teplote -80 až 250 °C v prítomnosti aspoň jedného inertného rozpúšťadla. Redukovateľnými (atómom vodíka nahraditeľnými) skupinami sú najmä atóm kyslíka v karbonylovej skupine, hydroxylová skupina a arylsulfonyloxyskupina (napríklad p-toluolsulfonyl-oxyskupina), N-benzolsulfonylová skupina, N-benzylová skupina alebo O-benzylová skupina.V podstate je možné premieňať zlúčeniny, ktoré obsahujú jednu alebo tiež popri sebe aspoň dve uvedené skupiny, prípadne prídavné väzby, redukciou na zlúčeniny všeobecného vzorca (l). Pritom sa môžu súčasne redukovať substituenty V skupine I, obsiahnuté vo východiskovej zlúčenine. Výhodne sa na tieto účely používa vodík v stave zrodu alebo komplexné kovové hydridy, ďalej redukcia podľa Wolf-Kishnera ako tiež redukcia vodíkom pri použití prechodových kovov ako katalyzátorov.Ako redukčné činidlo sa používa vodík v stave zrodu,ktorý sa môže vyvíjať napríklad spracovaním kovov slabými kyselinami alebo zásadami. Tak sa napríklad môže používať zmes zinku s alkalickými úhmi alebo železa s kyselinou octovou. Vhodné je tiež použitie sodíka alebo iného alkalického kovu, rozpusteného v alkohole, ako je napríklad etanol, izopropanol, butanol, amylalkohol alebo izoamylalkohol alebo fenol. Tiež sa môžu používať zliatiny hliníka a nikla v alkalickovodnom roztoku, prípadne za prísady etanolu. Na výrobu vodíka v zrode sa môže rovnako používať amalgám sodíka alebo hliníka vo vodne alkoholickom alebo vodnom roztoku, Reakcia sa tiež môže vykonávať v heterogénnej fáze, pričom sa účelne používa vodná a benzénová alebo toluénová fáza.Ako redukčné činidlá sú ďalej osobitne výhodné komplexné hydridy kovov, ako sú napríklad hydrid lítnohlínitý,nátriumbórhydrid, diizobutylalumíniumhydrid alebo zlúčenina NaA 1(OCHCHOCH 3)2 H, ako tiež diborán, prípadne za prísady ako katalyzátora íluoridu boritého, chloridu hlinitého alebo bromidu lítneho. Ako rozpúšťadlá sú na tento účel vhodné predovšetkým étery ako dietyléter, di-n-butyléter, tetrahydrofurán, dioxán, diglyme alebo l,2-dimetoxyetán a rovnako uhľovodíky, ako benzén. Na redukciu nátriumbórhydridom sú ako rozpúšťadlá vhodne predovšetkým alkoholy, ako metanol alebo etanol, ďalej voda, ako tiež vodné alkoholy. Týmito spôsobmi sa redukcia vykonáva výhodne pri teplote -80 až 150 °C, najmä O až 100 °C.Osobitne výhodne sa môžu skupiny -CO V amidoch kyselín redukovať lítiumalumíniumhydridom v tetrahydrofuráne pri teplote približne O až 66 °C na skupiny CHZ.Okrem toho je možné jednu alebo niekoľko karbonylových skupín redukovať spôsobom podľa Wolf-Kishnera na skupiny CHZ, napríklad spracovaním bezvodým hydrazínom v absolútnom etanole pod tlakom a pri teplote približne l 50 až 250 °C. Ako katalyzátor sa výhodne používa alkoholát sodný. Redukcia sa tiež môže obmeňovať spôsobom podľa Huang-Minlona, pričom sa uskutočňuje reakcia s hydrazlnhydrátom vo vysokovriacom rozpúšťadle, miešateľnom s vodou, ako je dietylénglykol alebo trietylénglykol v prítomnosti zásady, ako je hydroxid sodný. Reakčná zmes sa spravidla varí počas troch až štyroch hodín.Nakoniec sa oddestiluje voda a vytvorený hydrazón sa rozkladá pn teplotách až približne 200 °C. Wolf-Kishnerova redukcia sa tiež môže vykonávať pri teplote miestnosti V dímetylsulfoxide hydrazónom.Navyše je možné vykonávať redukcie tiež pri použití plynného vodíka za katalytického pôsobenia prechodových kovov, ako je napríklad Raney-nikel alebo paládium. Týmto spôsobom je možné nahradiť napriklad chlór, bróm,jód alebo skupinu SH a v určitých prípadoch tiež hydroxylové skupiny atómom vodíka. Rovnako je možné premieňať nitroskupiny katalytickou hydrogenáciou v prítomnosti paládia a vodíka V metanole na aminoskupiny.Zlúčeniny, ktoré inak zodpovedajú všeobecnému vzorcu (I), majú však miesto aspoň jedného atómu vodíka aspoň jednu solvolyzovateľnú skupinu, sa môžu solvolyzovať za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (I), osobitne sa môžu hydrolyzovať.Východiskové látky na solvolýzu sú získateľné napriklad reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (ll), ktoré zodpovedajú zlúčeninám všeobecného vzorca (Ill), majú však miesto aspoň jedného atómu vodíka aspoň jednu solvolyzovateľnú skupinu.Okrem toho sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (l) tiež premieňať známymi spôsobmi na iné zlúčeniny všeobecného vzorca (I).Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde znamená symbol R skupinu substituovanú skupinou CONHz, CONHA alebo CONAZ, sa môžu pripravovať derivatizáciou zodpovedajúcim spôsobom substituovaných zlúčenín všeobecného vzorca (I) parciálnou hydrolýzou. Okrem toho je možné kyanoskupinou substituované zlúčeniny všeobecného vzorca (I) najskôr hydrolyzovať na kyseliny a kyseliny amidovať primárnymi alebo sekundámymi amínmi. Výhodná je reakcia voľných karboxylových kyselín s amínom za podmienok peptidovej syntézy. Táto reakcia sa darí výhodne v prítomnosti dehydratačného činidla napriklad karbodiimidu, ako je dicyklohexylkarbodiimid alebo N-(S-dimetylaminopropyD-N-etylkarbodiimid, ďalej anhydridu propánfosfónovej kyseliny (Angew. Chem. 92, str. 129, 1980), difenylfosforylazídu alebo 2-etoxy-N-etoxykarbonyl-1,2-dihydrochinolínu v inertnom rozpúšťadle, napríklad v halogénovanom uhľovodíku, akoje dichlónnetán, v éteri, ako je tetrahydrofurán alebo dioxán, v amide, ako je dimetylformamid alebo dimetylacetarríid, v nitrile, ako je acetonitril,pri teplotách približne -10 až 40 °C, výhodne 0 až 30 °C.Osobitne výhodný je však tiež obrátený spôsob prípravy nitrilov odštiepením vody z amidov, napriklad systémom trichlóracetylchlorid/trietylamín (Synthesis (2), 184,1985) alebo oxychloridom fosforečným (J. Org. Chem. 26,str. 1003, 1961).Získaná zásada všeobecného vzorca (I) sa môže kyselinou premieňať na príslušnú adičnú soľ s kyselinou. Na také reakcie sú výhodné kyseliny, ktoré poskytujú fyziologícky neškodné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková kyselina, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, kyselina dusičná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekoľkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propíónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová,fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, benzoová,salicylová, 2-fenylpropiónová, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotinová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, Z-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, nañalénmono-sulfónová a nañaléndisulfónová a laurylsírová kyselina.Na druhej strane sa prípadne voľná zásada všeobecného vzorca (l) zo svojích solí môže uvoľňovať silnými zásadami, ako je napríklad hydroxid alebo uhličitan sodný alebo drasclný, pokiaľ molekula neobsahuje žiadne ďalšie kyselínové skupiny. V prípadoch, ked zlúčenína všeobecného vzorca (l) voľné kyselinové skupiny obsahuje, sa spracovaním zásadou môže rovnako dosahovať vytvorenie soli. Ako zásady sa hodia hydroxidy alkalických kovov a kovov alkalických zemín alebo organické zásady ako primárne, sekundáme alebo terciáme amíny.Vynález sa ďalej týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky neškodných solí na výrobu farmaceutických prostriedkov, najmä nechemickou cestou. Na tento účel sa môžu premieňať na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo s niekoľkými inými účinnými látkami.Vynález sa preto tiež týka prostriedkov, najmä farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a/alebo jej fyziologicky neškodnú soľ. Tieto prostriedky podľa vynálezu sa môžu p 0 užívať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medícíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganícké alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne)alebo na parenterálne alebo topickć podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca (I), ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, polyetylénglykoly, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Na enterálne použitie sa hodia najmä tablety, dražé, kapsuly, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie čapíky, na parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie rnasti,krémy alebo púdre. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyoiilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovateľných prostriedkov.Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidla, konzervačnć, stabilizačné činídlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá,chuťové prísady a/alebo činidlá upravujúce vôňu. Prípadne môžu obsahovať aspoň ešte jednu ďalšiu účinnú látku, ako sú napríklad vitamíny.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky neškodné soli sa môžu používať na terapeutické ošetrovanie ľudského a zvieracieho tela a na liečbu chorôb. Hodia sa na ošetrovanie ochorení centrálneho nervového systému,ako sú stavy napätia, depresia, bojazlivosť, schizofrénia,poruchy žalúdočného a črevného traktu, nevoľnosť, tardívna dyskínéza, Parkinsonizmus a/alebo psychózy, vedľajšie účinky pri ošetrovaní vysokého krvného tlaku (napríklad podavaním oL-metyldopa). Okrem toho sa môžu používať v endokrinológii a v gynekológii, napríklad na terapiu akromegalie, hypogonadizmu, sekundárnej amenorhoe, predmenštruačného syndrómu, nežiaducej puerperálnej laktácie,ďalej sa môžu používať na profylaxiu a terapiu mozgových porúch (ako je napriklad migréna) najmä V geriatrii podobne ako určité ergotalkaloidy a na ošetrovanie následkov mozgových infarktových prihod(apop 1 exia cerebri), ako sú mŕtvica a mozgová ischémia).Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sa spravidla používajú v dávkach podobných ako obchodne známe prostriedky, (napríklad Bromocríptin, Dihydroergocomin), najmä v dávke približne 0,2 až 500 mg, osobitne 0,2 až 50 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je výhodne približne 0,001 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Nízke dávky (približne 0,001 až 1 mg na dávkovaciu jednotku,približne 0,001 až 0,005 mg/kg telesnej hmotnosti) prichádzajú do úvahy najmä pri ošetrovaní migrény pri ostatných indikáciách má prednosť dávka 10 až 50 mg na dávkovaciu jednotku. Určitá dávka na každého jednotlivého jedinca závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.Vynález objasňujú, nijak však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia. Výraz spracovanie obvyklým spôsobom v nasledujúcich príkladoch praktického uskutočnenia znamenáPrípadne sa pridáva voda, extrahuje sa dichlórmetánom,oddeli sa, organická fáza sa vysuší síranom sodným, sfiltruje sa, odparí sa a čistí sa chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celzia. Hodnoty Rf sú získané chromatograíiou v tenkej vrstve na silikagéli. Hodnoty Mll sú zisťovane FAB-MS (hmotová spektroskopia bombardovaním rýchlymi atómami).

MPK / Značky

MPK: C07D 295/06, A61K 31/495, C07D 405/12, C07D 213/38, C07D 401/12, C07D 409/14, A61K 31/505, C07D 239/42, C07D 409/12

Značky: přípravy, derivát, spôsob, prostriedok, obsahuje, selektivitou, receptor, farmaceutický, použitie, piperazinu, ktorý

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/9-282708-derivat-piperazinu-so-selektivitou-pre-d-4-receptor-sposob-jeho-pripravy-jeho-pouzitie-a-farmaceuticky-prostriedok-ktory-ho-obsahuje.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Derivát piperazínu so selektivitou pre D-4 receptor, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje</a>

Podobne patenty