Spôsob prípravy častíc S(+)-ibuprofénu

Číslo patentu: 282433

Dátum: 31.12.2001

Autori: Hesse Ernst, Möller Torsten, Hantich Gerhard

Je ešte 1 strana.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Spôsob prípravy častíc S(+)-ibuprofénu so zlepšenými tokovými vlastnosťami predpokladá, že sa hrubokryštalický S(+)-ibuprofén roztaví a potom sa v roztavenom stave jemne rozptýli v nerozpúšťajúcom prostriedku, výhodne v studenej vode, a prudko sa schladí. Toto prudké schladenie vedie k jemnokryštalickej primárnej štruktúre, ktorá aglomeruje do sekundárnej štruktúry. V tejto forme aglomerátov vzniká produkt, ktorý sa odfiltruje a vysuší. Takéto častice sú vhodné na priame lisovanie do tabliet, prípadne s pridaním tabletovacích prísad, aj na prípravu tabliet s oneskoreným uvoľňovaním účinnej látky.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka spôsobu prípravy častíc S()-ibuprofénu so zlepšenými tokovými vlastnosťami, najmä na plnenie do kapsúl alebo na lisovanie do tabliet.Je známe, že veľkosť častíc a tvar kryštálov sú rozhodujúcimi parametrami pre farmaceuticko-technologické vlastnosti racemického, resp. opticky čistého ibuprofćnu. Taktiež je známe, že rôznymi reakčnými cestami získaný ibuprofen má ihličkovitć kryštály, ktoré majú veľmi zlé tokovć, resp. sypná vlastnosti. Z týchto dôvodov dochádza k ťažkostiam pri galenickom spracovaní, napr. pri lisovani do tabliet alebo pri príprave kapsúl. Uskutočnili sa pokusy prekonať tieto ťažkosti tým, že sa racemický ibuprofen spracuje rekryštalizáciou (EP-A 120 587, W 0 90/03782,W 0 92/086216), alebo sa spracuje procesom tavenia (EP-A 362 728). Prvý spôsob spracovania vyžaduje použitie organických rozpúšťadiel, čo je z ekologických dôvodov často problematické. Túto nevýhodu síce druhý uvedený spôsob spracovania nemá., ale tento spôsob postupu vyžaduje značné náklady na prístrojové vybavenie, pretože racemát sa roztaví a potom sa na kontaktnej ploche ochladí. Vytvoria sa šupinkovité útvary, ktoré sa musia za špeciálnych podmienok mletia zmenšiť. Týmto podmienené náklady na prístrojové vybavenie sú príliš vysoké na to, aby sa dalo pracovať hospodáme.K tomu pristupuje skutočnosť, že S()-ibuprofén, ktorého farmaceutická účinnosť ďaleko prevyšuje účinnosť racemátu, má v porovnani s racemátom (75 - 78 °C) nielen oveľa nižšiu teplotu topenia (50 - S 4 °C), ale aj celkom iné fyzikálne vlastnosti, napr. iné správanie pri rozpúšťaní v bežných rozpúšťadlàch, takže uskutočnenie uvedeného spôsobu pre S()-ibuprofén aj z týchto dôvodov nie je možné.Z EP 0299668 je známe tavenie S()-ibuprofénu a polyetylćnglykolu alebo repkovćho oleja na vytvorenie homogénnej tavenej suspenzie alebo hmoty. Táto zmes alebo hmota sa potom ochladí na vytvorenie tuhého tesniaceho materiálu.Z US 4,086,346 je známa príprava v podstate sférických granúl fenacetínu süiekaním kvapalného fenacetínu, ktorý bol roztavený bez rozkladu, s použitím teplôt od 150 C do 300 °C.Vynález si kladie za úlohu vytvoriť spôsob prípravy častíc S()-ibuprofenu so zlepšenýrni tokovými vlastnosťami, najmä kvôli plneniu do kapsúl alebo na lisovanie do tabliet, ktorý pracuje hospodáme, a preto je ekonomicky uskutočniteľný vo veľkom a bez podstatnćho použitia organických rozpúšťadiel, a tým bez znečisťovania životného prostredia, vyžaduje nízke náklady na prístrojové vybavenie a umožňuje kontinuálny spôsob.Vynález rieši túto úlohu tým, že hrubokryštalický S()-ibuprofén sa roztaví a potom sa v roztavenom stave jemne rozptýli v nerozpúšťajúcom prostriedku, výhodne v studenej vode, a na dosiahnutie jemnokryštalickej primámej štruktúry sa prudko schladí, potom sa v aglomerátoch ako sekundárnej štruktúre vznikajúci produkt odfrltruje a vysuší. Náhly pokles teploty, ku ktorému dôjde -účinkom nerozpúšťąiúceho prostriedku na roztavený S()-ibuprofćn, spô sobí stuhnutie roztavenej účinnej látky a jej vykryštalizovanie v tvare častíc, ktorý sa prekvapujúco silne podoba forme granulátu. Predovšetkým je pritom prckvapujúce, že vzniká primárna štruktúra vo forme nepravidelne tvarovaných kryštalitov, ktorých pomer dĺžky k šírke neprekračuje asi l 2. Tieto kryštality aglomerujú na sekundámu štruktúru vo forme častíc, vo všeobecnosti s priemerom pod l mm,ktoré sú v podstate sféroidné,a preto dobre sypateľné. Takéto čiastočky možno bežnými pomocnými prostriedkami priamo lisovať do tabliet, resp. sa môže uskutočniť presné dávkovanie na prípravu tabliet, kapsúl alebo iných galenických foriem. Rozdrobenie získaných častíc nie je spravidla potrebné, len tam, kde ide o v podstate homogćnnu veľkosť častíc, môže byť prípadne potrebné triedenie, napr. preosiatím.Spôsob podľa tohto vynálezu sa môže uskutočniť bez organických rozpúšťadiel, čím sa zabráni akýmkoľvek ekologickým problémom. Poskytuje vysoký výťažok, ktorý môže byť nad 99 a v porovnaní so spôsobmi, ktoré pracujú s použitím organických rozpúšťadiel, je výkonnejší. Prístrojová a časová náročnosť je v porovnaní so všetkými uvedenými spôsobmi podstatne nižšia. Ďalej existuje možnosť meniteľnými parametrami procesu ovplyvniť veľkosť častíc produktu, k čomu sa neskôr ešte podrobnejšie vrátime. Spôsob podľa tohto vynálezu sa dá uskutočniť ako po dávkach, tak aj kontinuálne a môže sa uskutočniť ihneď po bežnej príprave opticky čistého S()-íbuprofćnu z racernátu, resp. po bežnom kroku konečného čistenia pomocou kryštalízácie z hexánu. Komerčný S()-ibuprofén má spravidla minimálny obsah asi 98 , zanedbateľné podiely R(-)-ibuprofénu však pri spôsobe podľa tohto vynálezu nepôsobia rušivo. Výhody spôsobu podľa tohto vynálezu a podľa neho pripraveného produktu sa ukážu tým výraznejšie, čím čistejšiaje východisková látka.Ďalej je pri spôsobe podľa tohto vynalezu výhodné, že získaný produkt umožňuje znížiť množstvá prísad na galenické spracovanie, čo má za následok väčšiu variabilitu v galenických možnostiach.Dôvod, prečo sa pri spôsobe podľa tohto vynálezu ziskajú granulátu podobné častice, pri ktorých pomer dĺžky k šírke z kryštalitov sa skladajúcich častíc sa podstatne neodchyľuje od 1 l, nie je zatiaľ preskúmaný. Dá sa predpokladať, že na nerozpúšťajúci prostriedok vyvinuté silné namáhanie v strihu je podstatným faktorom, pretože miera strihu určuje rozhodujúcim spôsobom veľkosť častíc a tým rýchlosť rozpúšťania vznikajúceho aglomerátu S()-íbuprofénu, takže prostredníctvom miery strihu je možné nastavenie vždy na potrebné parametre, ako aj pohyb nerozpúšťajúccho prostriedku kvôli rýchlemu rozptýleniu pridaného roztavenčho S()-ibuprofénu. Preto sa pri spôsobe podľa tohto vynálezu výhodne postupuje tak, že roztavený S()-ibuprofén sa do nerozpúšťajúceho prostriedku pridáva za silného miešania. Ako bolo uvedené, použitie silného miešania, ako aj miera strihu určujú rozhodujúcim spôsobom veľkosť častíc vznikajúceho S()-ibuprofćnu. Na proces miešania je výhodne použiť vysokootačkové nástroje(napr. použitie zariadenia Ultra-Turrax alebo turbomiešadla), pretože sa týmto spôsobom dajú dosiahnuť veľmi malé veľkosti častíc aglomerátu a môže sa vynechať následné mechanické rozdrobovanie získaného produktu. Teplota tavenia je v rámci spôsobu podľa tohto vynalezu do 62 °C. Pri tejto teplote je S()-ibuprofén ako takzvaný Bulk Ware úplne roztavený.Konečne sušenie vykryštalizovaného produktu sa uskutočňuje pri maximálne 40 °C, aby sa zabránilo opätovnému roztaveniu S()-ibuprofénu. Sušenie sa účelne uskutočňuje v etážovej sušiarni alebo pod vákuom. Vákuové su SK 282433 B 6šenie je zvlášť výhodné, pretože pri ňom sa ľahšie zabráni opätovnému roztaveníu.Pri vyhodnocovani uskutočnených pokusov sa ukázalo,že použité množstvo nerozpúšťajúceho prostriedku v hmotnoslných percentách je účelne 3- až 7-násobným množstvom v hmotnostných percentách použitého S()-ibuprofénu, výhodne S-násobným množstvom. Podstatné zvýšenie podielu vody nad túto výhodnú hodnotu nezlepšuje vlastnosti produktu. Toto male množstvo studeného nerozpúšťajúceho prostriedku, ktorý sa má použiť, umožňuje väčšie vsádzky než pri spôsoboch s použítím organických rozpúšťadiel. Použitie studenej vody ako nerozpúšťajúceho prostriedku je najúčelnejšie, ale na proces prudkého schladenia možno použiť aj iné známe nerozpúšťajúce prostriedky, napr. zmesi vody s podielom niekoľkých percent organiekej kvapaliny, ako je metanol, etanol, atď., pričom vedenie procesu, najmä teplota použitého nerozpúšťajúceho prostriedku a/alebo množstvo použitej účinnej látky sa majú zvoliť tak, aby nedošlo k žiadnemu podstatnému rozpusteniu účinnej látky, tzn. aby pri podmienkach procesu zostala zachovaná nerozpúšťavosť zmesi prostriedku na prudké schladenie pre ibuprofen, resp. aby nebola podstatne ovplyvnená. Výraz nerozpúšťajúci prostriedok má znamenať, že rozpustenie zanedbateľných podielov účinnej látky je prípustné.Použitím rôznych prísad, napr. prísad na uľahčenie rozpadavosti alebo spojiv, sa dajú ovplyvniť galenické parametre procesu. V priebehu výskumu sa prekvapujúco ukázalo, že pri použití S()-ibuprofénu, pripravenćho spôsobom podľa tohto vynálezu, bolo nielen bez problémov možné priame lisovanie na tablety, rýchlo uvoľňujúce účinnú látku, teda bez nákladných ganulačných krokov, ale ý príprava orálnych aplikačných foriem s predĺženým uvoľňovaním účinnej látky, napr. tabliet s predĺženým účinkom. Dá sa predpokladať, že jemnokryštalická forma získaných kryštalitov pri aglomerovaní na sféroidné častice sekundámej štruktúry má za následok tesnejšie usporiadanie týchto častíc, takže rozpustnosť častíc účinnej látky sa zníži v dôsledku zmenšenia voľného povrchu. Tým vmiká výhoda, že nie je potrebná žiadna zvláštna matrica, aby sa dosiahol predĺžený účinok galeniekých produktov. Aj týmto sa zvyšuje rozsah galeniekých možností.K tavenine S()-ibuprofénu sa pripadne môžu pridať prísady na uľahčenie rozpadavosti, napr. priečne zosieťovaná karboxymetylcelulóza, priečne zosieťovaný polyvinylpyrolidón alebo milcrokryštalická celulóza, aby sa dosiahlo rýchlejšie rozpustenie kvôli rýchlejšiemu uvoľneníu účinnej látky. Taktiež možno použiť bežné spojivá, napr. deriváty celulózy, najmä hydroxypropylmetylcelulózu.Ďalej je opisaný spôsob podľa tohto vynálezu pomocou niekoľkých príkladov.100,0 g hrubokryštalického S()-ibuprofénu sa zahreje v nádobe z ušľachtilej ocele na výhrevnej platni. Pri teplote produktu 60 °C je účinná látka úplne roztavená.500,0 g studenej vody (teplota miestnosti asi 20 °C) sa dá do vhodnej nádoby (kadíčka) a mieša sa magnetickým miešadlom.Tavenina S()-ibuprofénu sa pridá naraz (jedným vyliatím) za pokračovania miešania k vode. Po krátkom čase sa vytvorí tuhý produkt vo forme granulátu, ktorý sa potom pomocou vhodného filtra oddelí od vodnej fázy. Konečný produkt sa suší 2 hodiny pri 40 °C pod vákuom a potom sapreoseje 1,25 mm Frewittovým sitom. (Konečná teplota vody po prebehnutom stuhnutí taveniny bola 27 °C.)100,0 g hrubokryštalického S()-ibuprofénu sa nechá vykryštalizovať v 500,0 g studenej vody podľa príkladu 1. Namiesto turbomiešadla sa použije miešačka Ultra-Turrax. Vzniknutý produkt sa 2 hodiny suší pri 40 C za vákua. Konečné rozdrobenie, resp. preosiatie podľa príkladu l nie je potrebné, pretože priemer častíc je menší ako 1,25 mm120,0 g hrubokryštalického S()-ibuprofénu sa podľa príkladu l a 2 roztaví a v tavenine sa disperguje 13,0 g kalciumkarboxymetylcelulózy za magnetického miešania. Disperzia sa potom jedným vyliatím pridá k 800 g studenej vody za miešania Ultra-Tunaxom. Dalšie pracovné kroky zodpovedajú prikladu 2. Ani tu nie je v dôsledku malej veľkosti aglomerátov potrebné ďalšie rozdrobenie a preosievaníe. (Konečná teplota vody 23 °C.)10 kg hrubokryštalickćho S()-ibuprofénu sa zahreje v nádobe z ušľachtilej ocele na výhrevnej platni. Pri teplote produktu 62 °C je účinná látka úplne roztavená.50 kg vody (asi 20 °C) sa dá do 1501 Nirosta nádoby(sud) a mieša sa turbomiešadlom. Tavenina S()-ibuprofénu sa naraz pridá k vode, po 20 sekundách vykryštalizuje produkt, ktorý sa odfiltruje a pri 40 °C sa 2 hodiny suší pod vàkuom.Potom sa konečný produkt preoseje 1,25 mm Frewittovým sitom. (Konečná teplota vody 26 °C.)200 g hmbokryštalickćho S()-ibuprofénu sa zahreje v nádobe z ušľachtilej ocele na výhrevnej platni, pri teplote produktu asi 60 C je účinná látka úplne roztavená.1000 g vody (asi 20 °C) sa dá do kadičky a mieša sa Ultra-Turraxom.Tavenina S()-ibuprofénu sa potom kontinuálne pridáva po kvapkách, pričom vykryštalizuje jemný produkt. Tento sa suší pri 40 °C 2 hodiny pod vákuom. Rozdrobenie nie je potrebné. (Konečná teplota vody 28 °C.)200 g hrubokryštalického S()-ibuprofénu sa podľa príkladu 5 roztaví a pridávaním k studenej vode sa nechá vykryštalizovať. Vnášanie taveniny do nerozpúšťajúceho prostriedku sa uskutočnilo vstrekovaním pomocou vyhrievanej dýzy.Vmiknutý jemný produkt sa odñlízruje a suší sa pri 40 C pod vákuom. Ďalšie rozdrobenie nie je potrebné. (Konečná teplota vody 27 °C.)300 g hrubokryštalického S()-ibuprofénu sa roztaví v kadičke (pri teplote produktu 60 °C) a mieša sa Ultra-Turraxom Potom sa pridá 1,5 kg vody (20 °C) jedným vyliatím za pokračujúceho miešania vznikne jemný produkt, ktorý sa odñltruje a suší sa pri 40 °C 2 hodiny pod vákuom. Ďalšie rozdrobenie nie je potrebné. (Konečná teplota vody 27 °C.)Príklad receptúry na tabletu S()-ibuprofénu s účinnou látkou spraeovanou podľa tohto vynálezuNa prípravu tablety sa navzájom zmíešajú nasledujúce zložky S()-ibuprofén pripravený podľa príkladu 4 300,0Z tejto zmesi sa tableta vyrobí priamym lisovaním. Hotová tableta má nasledujúce parametrehmotnosť tablety 426 mg medza pevnosti 1 l kppriemer ll mm rozpad v H 2 O (37 °C) max. 145 min.Skúmalo sa uvoľňovanie účinnej látky z takto vyrobených tabliet. Ako médium slúžil fosfátový pufer pH 7,2. Výsledok je znázomený na obr.l vo forme grafu, pričom na osi y je vynesenć množstvo uvoľnenej účinnej látky v a na osi x je vynesený čas v minútach.Príklad receptúry na kapsulu z tvrdej želatíny s účinnou látkou spracovanou podľa tohto vynálezuZmiešali sa nasledujúce zložkyS()-ibuprofćn pripravený podľa príkladu l 100,0 g mastenec 5,0 gZmes má veľmi dobré sypná vlastnosti. Plnenie kapsúl sa uskutočnilo na bežnom laboratómom prístroji.Najednu kapsulu sa použilo 190,5 mg plniaceho materiálu, čo zodpovedá 181,5 mg S()-ibuprofénu.Na takto pripravených kapsulách sa skúmalo uvoľňovanie účinnej látky. Výsledky sú znázomené na grafe na obr. 2, pričom na osi y je vynesené množstvo uvoľnenej účinnej látky v a na osi x je vynesený čas v minútach.Príklad receptúry na tabletu S()-ibuprofénu s predĺženým účinkom s účinnou látkou spraeovanou podľa tohto vynálezuZmiešali sa nasledujúce zložky S()-ibuprofén pripravený podľa príkladu 4 400,0hydroxypropylmetylcelulóza 40,0 montánny glykolový vosk 40,0 vysokodisperzný oxid kremičitý 2,7 mastenec 33,3Z tejto zmesi sa priamym lisovanírn vyrobili tablety,ktoré mali nasledujúce vlastnostihmotnosť tablety 5 l 6,0 mg medza pevnosti 9 kp tvar okrúhly, klenutýTakto pripravené tablety sa skúmali s ohľadom na uvoľňovanie účinnej látky, pričom ako médium sa použil fosfátový pufer pH 7,2. Za rovnakých podmienok sa skúmali tablety s rovnakou receptúrou s luubokryštalickou,bežným spôsobom pripravenou, účinnou látkou. Výsledky sú uvedené v grafe na obr. 3, na ktorom na osi y je vynesenć rrmožstvo uvoľnenej účinnej látky v a na osi x je vynesený čas v hodinách. Tablety, pripravené s účinnou látkou spracovanou podľa tohto vynálezu, poskytli priebeh uvoľňovania, znázomený plnými čiarami, zatial čo porovnávacie tablety pripravené s hrubokryštalickou účinnou látkou poskytli priebeh uvoľňovania, znázomený prerušovanými čiarami. Vidíeť, že predĺžené uvoľňovanie účinnej látky z tabliet, spracovanej podľa tohto vynálezu, je podstatne priaznivejšie.Použilo sa nasledujúce usporiadanie pokusu 400 mg S()-ibuprofénu sa presne odvážilo a pridalo sa do 900 ml tempcrovančho fosfatovćho pufra (37 °C) pH 7,2. Po 2, 4,6, 8, 10 a 12 minútach sa vždy uskutočnilo odobratie vzorky a potom stanovenie rozpustenej účinnej látky. Pokusy s rozpustnosťou sa uskutočnili na bežnom testovacom prístroji pomocou lopatkovej metódy (ň-násobnć stanovenie).Získali sa nasledujúce výsledkyVyhodnotenie pokusov ukázalo, že S()-ibuprofén,spracovaný podľa tohto vynálezu, sa v prvých minútach rozpúšťal v médiu o niečo pomalšie než hrubokiyštalieká účinná látka. Po asi 10 minútach boli ako hrubokryštalický,tak aj podľa tohto vynálezu spracovaný S()-ibuprofén úplne rozpustené. Pravdepodobnou príčinou tohto spomaleného správania pri rozpúšťani je zhlukovanie sa lcryštalitov do väčších aglomeratov, takže s médiom je v styku len pomeme malý povrch účinnej látky.Výsledky sú mázomené na grafe na obr. 4, na ktorom je na osi y vynesené množstvo rozpustenej účinnej latky v a na osi x je vynesený čas v minútach. Plnými čiarami znázornený priebeh zodpovedá S()-ibuprofénu, spracovanému podľa tohto vynálezu, zatiaľ čo premšovanými čiarami znázomený priebeh zodpovedá hruboktyštalickému,bežným spôsobom pripravenemu S()-ibuprofénu.Štruktúry podľa tohto vynálezu spracovaného S()-ibuprofćnu a bežným spôsobom pripraveného S()-ibuprofénu sa skúmali pod mikroskopom. Výsledky sú znázornená na obr. 5 až 12, pričom na obr. 5, 7, 9 a ll je vždy znàzomená primáma štruktúra pri asi SO-násobnom zväčšení, na obr. 6,8, 10 a 12 sekundáma štruktúra pri asi ZO-násobnorn zväčšení.Zistilo sa l. Pre hrubokryštalický, bežným spôsobom pripravený S()-ibuprofénPrimáma štruktúra (obr. 5) zodpovedá sekundámej štruktúre (obr. 6). Ide o sklovito priehľadné kryštály so stĺpikovitým vzhľadom, ktoré majú hladký povrch. Materiál obsahuje relatívne veľa úlomkového materiálu. Dĺžka jednotlivých kryštálov je do 500 m, šírka do i 50 m, pomer dĺžky k šírke je v priemere asi l t 3.2. Pre S()-ibuprofén, pripravený spôsobom podľa tohto vynálezu podľa príkladu l pomocou magnetického miešadlaAko primárna štruktúra (obr. 7) sa získali nepravidelne tvarované, sféroidné kryštality s relatívne jednotnou veľkosťou. Dĺžka týchto kryštálov je do 60 m, šírka do 30 m, pomer dĺžky k šírke v priemere l l až l 2.Ako sekundárna štruktúra (obr. 8) vznikli aglomeráty kiyštalitov s čiastočne hladkými povrchmi. Čiastočne sa dajú rozpoznať jednotlive kryštality. Priemer aglomerátov je silne premenlivý aje do asi 1,5 mm.3. Pre S()-ibuprofén, pripravený spôsobom podľa tohto vynálezu podľa príkladu 2, pomocou Ultra-TurraxuPrimárna štruktúra (obr. 9) ma nepravidelne tvarované,sféroidickć kryštality s relativne jednotnou veľkosťou. Dlžka je do 50 m, šírka do 20 m, pomer dĺžky k šírke v priemere asi l 1.Ako sekundárna štruktúra (obr. 10) vznikla aglomerácia kryštalitov so silne štruktúrovaným povrchom. Priemer aglomerátov sa meni pomeme málo, je do 1,0 mm.4. Pre S()-ibuprofen, pripravený spôsobom podľa tohto vynálezu podľa prikladu 3, s kalciumlçarboxymetylcelulózou ako prísadouAko primáma štruktúra (obr. ll) vznikli nepravidelne tvarované, sféroidnć kryštality s relativne jednotnou veľkosťou. Dĺžka týchto kryštalitov bola do 50 m, šírka do 30 m, pomer dĺžky k šírke v priemere asi l 1.Ako sekundáma štruktúra (obr. 12) vznikla len čiastočne sa prejavujúca aglomerácia kryštalitov s mnohými jednotlivými kryštalitmi. Prevládali hladké, lesklé povrchy. Priemer aglomerátov bol do 1,5 mm.Identifikácia podľa tohto vynálezu pripraveného S()-ibuprofénu v tuhých liekových formách (tabletách, dražé, kapsulàch)Rozdiely v tvare a veľkosti kryštálov v bežnom hrubokryštalickom S()-ibuproféne a v S()-ibuproféne podľa tohto vynálezu sú také výrazné, že (v závislosti od použitých prisad) je možná relatívne bezpečná identifikácia genézy účinnej látky. Obsah S()-ibuprofénu bude spravidla vždy veľmi vysoký, takže je potrebné len stanovenie hlavnej zložky liekovej formy. Na to sa tableta, resp. dražé,resp. obsah kapsuly šetme rozotrie pomocou mažiara a roztieradla a vzniknutý prášok sa skúma pod mikroskopom.Obr.l 3 a 14 ukazujú po jednej vzorke bežným spôsobom spracovanej hrubokryštalíckej účinnej látky (obr. 13) a spôsobom podľa tohto vynálezu spracovanej účinnej látky(obr. 14), vždy pri asi 90-násobnom zväčšení.1. Spôsob prípravy častíc S()-ibuprofénu so zlepšenými tokovými vlastnosťami, v y z n a č u j ú e i s a tý m , že hmbolcryštalický S()-ibuprofén sa roztaví a potom sa v roztavenom stave jemne rozptýli v nerozpúšťajúcom prostriedku, a tavenina S()-ibuprofénu sa na dosiahnutie jemnokryštaliekej primámej štmktúry prudko schladí, potom sa v aglomerátoch ako sekundárnej štruktúre vznikajúcí produkt odtiluuje a vysuší.2. Spôsobpodľanároku l, vyznačuj úci sa tý m , že roztavený S()-ibuprofén sa pridá do nerozpúšťajúceho prostriedku za silného miešania.3. Spósobpodľanároku 2, vyznačuj úci sa t ý m , že miešanie sa uskutočňuje pomocou vysokootáčkových nástrojov.4. Spôsob podľa nároku 1, 2 alebo 3, v y z n a č u j ú c i s a t ý m , že roztavený S()-ibuprofćn sa pridá do nerozpúšťajúceho prostriedku naraz, jedným vliatím.5. Spôsob podľa nároku 1, 2 alebo 3, v y z n a č u j ú c i s a t ý m , že roztavený S()-ibuprofén sa pridá do nerozpúšťajúceho prostriedku vstrekovaním pomocou vyhrievanej dýzy.6. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5,vyznačuj úei sa tým, žeteplotataveniaje do 62 °C.7. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov l až 6,vyznnčujúci sa tým, že vykryštalizovaný produkt sa suší pri maximálne 40 °C.8. Spôsobpodľanároku 7, vyzn a č uj ú ci sa t ý m , že sušenie sa uskutočňuje pod vákuom alebo v etážovej sušiarni.9. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8,vyznačujúci sa tým, žepoužitémnožstvo nerozpúšťąjúceho prostriedku v hmotnostných percentách je 3- až 7-násobným množstvom v hmotnostných percentách použitého S()-ibuprofénu.10. Spôsob podľa nároku 9, v y z n a č uj ú e i s a t ý m , že použité množstvo nerozpúšťajúceho prostriedku v hmotnostných percentách je S-násobným množstvom v hmotnostných percentách použitého S()-ibuprofćnull. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10,vyznačuj úei sa tým, žeakonerozpúšťajúci prostriedok sa použije studená voda s podielom najmenej jednej organickej kvapaliny.12. Spôsob podľa nároku 11, v y z n a č uj ú e i s a tý m , že organickou kvapalinou je metanol alebo etanol.13. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12,vyznačujúci sa tým, žektavenineS()-ibuprofénu sa pridajú prostriedky na uľahčenie rozpadavostí a/alebo spojivá.

MPK / Značky

MPK: A61K 31/19, A61K 9/16, A61K 9/14

Značky: s(+)-ibuprofénu, částic, spôsob, přípravy

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/9-282433-sposob-pripravy-castic-s-ibuprofenu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob prípravy častíc S(+)-ibuprofénu</a>

Podobne patenty