Povrchovo modifikované protirakovinové nanočastice, kompozície s ich obsahom a ich použitie

Číslo patentu: 281608

Dátum: 02.02.1994

Autori: Liversidge Elaine, Sarpotdar Pramod, Liversidge Gary

Je ešte 1 strana.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Dispergovateľné častice pozostávajúce v podstate z kryštalického protirakovinového prostriedku, ktorý má na svojom povrchu adsorbovaný povrchový modifikátor v množstve postačujúcom na udržanie priemernej účinnej veľkosti častíc, ktorá je menšia ako približne 1000 nm. Protirakovinové kompozície, ktoré obsahujú tieto častice, majú zníženú toxicitu a/alebo zvýšenú účinnosť a možno ich aplikovať intravenóznymi bolusovými injekciami.

Text

Pozerať všetko

Tento vynález sa týka protirakovínových prostriedkov,ktoré sú vo forme častíc, protirakovinových kompozícii,ktoré obsahujú tieto častice a ich použitia.Terapeutický index je ukazovateľ, ktorý vyjadruje, ako selektívna je liečivá látka pri dosahovaní svojich žiaducich účinkov. Môže sa vyjadriť ako pomer strednej letálnej dávky ku strednej účinnej dávke, to znamená ako LDsolEDgg(pozri Goodman a Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8, vyd., str. 68 a 69). Prakticky všetky protirakovinové prípravky majú nízky terapeutický index, napríklad menší než asi 1,0. Zvýšený terapeutický index, napríklad v dôsledku zníženia toxicity alebo zvýšenia účinnosti, by poskytol väčšiu voľnosť lekárom pri plnení ich úlohy podávať liečivé látky proti rakovine pacientovi, ktorý potrebuje takéto ošetrenie. Preto spôsoby znižovania toxicity a/alebo zvyšovania účinnosti liečiv proti rakovine, a tým zvyšovanie terapeutických indexov takýchto účinných látok, by mali veľký význam pri liečbe rôznych druhov rakoviny.Okrem toho liečivé látky slabo rozpustnć vo vode, ako napríklad protirakovinové prípravky slabo rozpustnć vo vode, sa nezavádzajú ľahko injekčnou cestou ako intravenózne (IV) bolusovć injekcie. Príprava injektovatcľných foriem slabo rozpusmých liečiv predstavuje veľmi nepríjernný problém. Bolo by veľmi želateľné dosiahnuť, aby sa slabo rozpustnć liečivé látky, ako sú napríklad slabo rozpustné protirakovinové prípravky, získavali vo forme, ktorú je mohié zaviesť ako intravenóznu bolusovú injekciu.Autori tohto vynálezu objavili, že prostriedky účinnéproti rakovine, ktore obsahujú protirakovinové prípravky vo forme povrchovo modifikovaných nanočastic, prejavujú zníženú toxicitu a/alebo zvýšenú účinnosť. Vynález sa týka najmä častíc, ktoré pozostávajú V podstate z kryštalických prostriedkov účinných proti rakovine s povrchovým modifikútorom adsorbovaným na svojom povrchu v množstve, ktoré postačuje na udržanie strednej účinnej veľkosti častíc menšej než približne 1000 nm.Vynález sa ďalej týka kompozícíe účinnej proti rakovine, ktorá obsahuje častice opisanć.Ďalším uskutočnením tohto vynálezu je použitie opísanej protirakovinovej kompozícíe na liečenie rakoviny, podaním účinného množstva kompozícíe cicavcovi.Ďalším uskutočnením tohto vynálezu je použitie protirakovinového prostriedku na liečenie rakoviny, podaním účinného množstva protirakovinovćho prostriedku, pričom jeho účinnosť sa zvyšuje a/alebo toxicita protirakovinového prostriedku sa znižuje podaním tohto prostriedku vo forme častíc podľa vynálezu.Výhodou tohto vynálezu je, že sa získavajú protirakovinové kompozícíe so zníženou toxicitou.Ďalšou výhodnou vlasmosťou tohto vynálezu je, že sa získavajú protirakovinovć kompozícíe so zlepšenou účinnosťou.Ďalšou výhodnou vlastnosťou tohto vynálezu je, že sa získavajú kompozícíe so slabo rozpustnými protirakovinovými prostriedkami, ktoré možno podávať IV. bolusovou injekciou.Ďalšou výhodnou vlastnosťou tohto vynálezu je, že sa získavajú kompozícíe obsahuúce slabo rozpusmé protirakovinovć prostriedky s pred ženou cirkuláciou vkrvnom riečisku po IV. bolusovej injckcii.Ďalšie výhodné vlastnosti budú zrejmé na základe nasledujúcich opisov výhodných uskutočnení.Tento vynález je založený čiastočne na zistení, že povrchovo modifikovanć nanočastice látky účinnej proti rakovine prejavujú zníženú toxicitu a/alebo zvýšenú účinnosť. Aj keďje tu vynález opisovaný predovšetkým v súvislosti s výhodnou skupinou liečivých látok, to znamená prípravkov účinných proti rakovine vratane prípravkov znižujúcich imunitu, je tiež vhodný v súvislosti s účinnými látkami slabo rozpustnými vo vode, najma látkami s nízkymi terapeutickými indexmi z iných skupín liečivých látok.Častice podľa tohto vynálezu zahŕňajú protirakovinové prípravky. Protirakovinový prípravok je prítomný v jednej alebo v niekoľkých oddelených kryštalických fázach. Kryštalické fázy sa odlišujú od amoríiíej, to znamená nekryštalickej fázy, ktorá sa získava konvenčnými technikami zrážania zrozpúšťadla pri príprave častíc so submikrónovým rozmedzím veľkostí, ako je opísanć napríklad v US patente č. 4,826,689.Vynález sa môže vykonávať s rômymi prípravkami účinnými proti rakovine, ale protirakovinový prípravok musí byť slabo rozpustný a dispergovateľný aspoň v jednom kvapalnom médiu. Výraz slabo rozpustný znamená, že liečiválátka má rozpustnosť v kvapalnom díspergačnom prostredí, napríklad vo vode menšiu ako asi 10 mglml a výhodne menej ako l mg/ml pri teplote spracovania, napríklad pri teplote miestnosti. Výhodným kvapalným dispergačným prostredím je voda. Tento vynález sa však môže vykonávať aj V iných kvapalných prostrediach, v ktorých je protirakovinový prípravok dispergovateľný vrátane napríklad vodných roztokov solí, satlorového oleja a rozpúšťadiel, ako je etanol, t-butanol, hexán a glykol. Hodnota pH vodného disperznćho média sa môže upraviť technickými postupnú, ktoré sú známe v odbore.Protirakovinový prípravok je vhodné voliť z alkylačných činidiel, antimetabolitov, prírodných produktov, hormónov, antagonistov a rôznych činidiel, napríklad rádiosenzibílizútorov.Príkladom alkylačných činidiel sú alkylačnć činidlá,ktoré obsahujú bis-(Z-chlóretyl)aminoskupínu, ako je napríklad chlórmetín, chlorambucil, melfalan, uramustin,marmomustin, extramustinfosfát, mechloretaminoxid, cyklofosfamid, ifosfamid a trifosfamid alkylačné činidlá obsahujúce substituovanú aziridinovú skupinu, ako napríklad tretamín, tiotepa, triazichon a mitomycín alkylačné činidlá typu alkylsulfonátu, ako napríklad busulfan, piposulfán a piposulfám alkylačnč deriváty N-alkyl-N-nitrózomočoviny, ako napriklad karrnustin, lomustin, semustin alebo streptozotocin a alkylačnć činidlá typu mitobronítolu, dakarbazínu a prokarbazínu.Príkladmi antirnetabolitov sú analógy kyseliny listovej,ako napríklad methotrexát,pyrimidínovć analógy, ako napríklad fluóruracil, íloxurídin,tegafur, cytarabin, idoxuridin a flucytozín a purínovć deriváty, ako napríklad merkaptopurín, tioguanín,azatíoprin, tiamiprin, vidarabin, pentostatin a puromycín.Príkladmi prírodných produktov sú alkaloidy zo zimozeleňa, ako napríklad vinblastin a vinkristin epipodofylotoxíny, ako napríklad etopozid a tenipozid,antibiotika, ako napríklad adriamycín, daunomycín, doktinomycín, daunorubicín, doxorubicín, mithramycín, bleomycín a mitomycín enzýmy, ako napríklad L-asparagínáza látky modifikujúce biologickú ozvu, ako napríklad oL-interferún kamptotecín taxol a retinoidy, ako napríklad kyselina retinoviPríkladmi hormónov a antagonístov sú adrenokortikosteroidy, ako napríklad prednison progestiny, ako napríklad hydroxyprogesterón-kaproát,medroxyprogesterón-acetát a megestrol-acetát estrogćny, ako napríklad dietylstilbestrol a etinylcstradiol antigestrogćny, ako napríklad tamoxífén androgény, ako napríklad testosterón-propionát a fluoxymesterón antíandrogćny, ako napríklad flutamid analógy horrnónov uvoľňujůcich gonadotropín, ako napríklad leuprolid.Príkladmi rôznych činidiel sú rádiosenzibilizátory, ako napríklad l,ZA-benzotriazín-S-amín-l,4-dioxid (SR 4889) a 1,2,4-bcnzotriazín-7-amín-1,4-dioxid (WIN 59075) platinove koordinačne komplexy, ako napríklad cis-platina a karboplatina antmcéndióny, ako napríklad mitoxanlrón substituované močoviny, ako napríklad hydroxymočovina a adrenokortikálne supresíva, ako napríklad mitotan a aminoglutetimid.Okrem toho prípravkami účinnými proti rakovine môžu byť liečivé látky znižujúce imunitu, ako napríklad cyklosporín, azatioprin, sulfasalazin, metoxsalen a talidomid.Protirakovinové prípravky, ktoré sú vhodné na realizáciu tohto vynálezu, sú známe zlúčeniny, alebo sa môžu vyrobiť technickými postupmi, ktorć sú máme v odbore.Protirakovinový prípravok sa môže používať samostatne alebo v kombinácii s jedným alebo väčším počtom iných prípravkov účinných proti rakovine.Častice podľa mnm vynálezu obsahujú protirakovinový prípravok, ktorý je opísaný a ktorý má na svojom povrchu adsorbovaný povrchový modifikátor. Za vhodné povrchové modifikátory sa pokladajú látky, ktoré sa fyzikálne zachytia na povrchu protirakovinového prípravku, ktoré sa ale na tento protirakovinový prípravok neviažu chemicky.Vhodné povrchové modifikátory sa môžu vybrať spomedzi známych organických a anorganíckých farmaceuticky vhodných pomocných látok. Medzi takéto pomocné látky patria rôzne polyméry, oligomćry s nízkou molekulovou hmotnosťou, prírodné produkty a povrchovo aktívne látky. Výhodné povrchové modifikátory zahŕňajú neiónovć a aniónové povrchovo aktívne látky. Reprezentatívne príklady pomocných látok zahŕňajú želatínu, kazeín, lecitín (fosůtidy), arabskú gumu, cholesterol, tragakant, kyselinu steamvú, benzalkóniumchlorid, stearan vápenatý, glycerylmonostearát, cetostearylalkohol, cetomakrogolový emulgačný vosk, estery sorbitanu, polyoxyetylénalkylćtery, napríklad étery makrogolu, ako je cetomakrogol 1000, polyoxyctylénové deriváty ricínovćho oleja, sorbitanové polyoxyetylénestery mastných kyselín, napríklad obchodne dostupné Tweensľ, polyetylénglykoly, polyoxyetylćnstearáty, koíoidný oxid kremičitý, fosfáty, dodecylsulfát sodný, vápenatú soľ karboxymetylcelulózy, nátriumkarboxymetylcelulózu, metylcelulózu, hydroxyetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, ítalát hydroxypropylmetylcelulózy, nekryšta íickú celulózu, lcremičitan horečnato-hlinitý, trietanolamín,polyvinylalkohol (PVA) a polyvinylpyrolidón (PVP). Väčšina týchto pomocných látok je podrobne opisaná v publikácii Handbook of Phannaceutical Excipients, ktorú spoločne publikovali organizácie American Pharrnaceutical Association a The Phaxmaceuücal Society of Great Britain,the Pharmaceutícal Press (1986). Povrchové modifikátory sú obchodne dostupné alebo sa môžu vyrobiť technikami,ktoré sú známe v odbore. Môže sa tiež používať kombinácia dvoch alebo väčšieho počtu povrchových modifikátorov. Medzi zvlášť výhodné povrchové modifikátory patrí polyvinylpyrolidón, tyloxapol, polaxoméry, napríklad Pluronic F 68, F 108 a F 127, čo sú blokovć kopolymćiy etylénoxídu a propylénoxidu, dostupné od firmy BASF, a poloxamíny, ako napríklad Tetronicm 908 (T 908), čo je tetrafunkčný blokový kopolymćr získaný sekvenčnou adíciou etylénoxidu a propylćnoxídu na etylćndiamín, ktorý je dostupný od finny BASF, dextrán, lecitín, Aerosol OTT(AOT), čo je dioktylester sodnej soli kyseliny sulfojantárovej, ktorý je dostupný od firmy American Cyanamid, Duponolm P, čo je laurylsulfát sodný dostupný od firmy DuPont, Triton X-200, čo je alkylarlypolyétersulfonát dostupný od firmy Rohm and Haas, Tween 20, 40, 60 a 80, čo sú sorbitanové polyoxyetylćnestery mastných kyselín dostupné od firmy ICI speciality Chemicals, Span 20, 40, 60 a 80, čo sú sorbitanovć esteiy mastných kyselín, Arlacel 20,40, 60 a 80, čo sú sorbitanestery mastných kyselín dostupné od finny Hercules Inc., CarbowaxT 3550 a 934, čo sú polyetylénglykoly dostupné od íirmy Union Carbide, CrodestaT F-l 10, čo je zmes sacharózostearátu a sacharózodistearátu dostupná od firmy Cmda Inc., Crodesta SL-40 dostupná od firmy Croda Inc., hexadecyltrimetylamóniumchlorid (CTAC), hovädzie albumínové sérum a SA 90 HQQ,čo je zlúčenina vzorca p C,HGHz(CON(CH 3)CH,(CHOH).CHZOH)2. Medzi povrchové modifikátory považované za zvlášť vhodné patrí polyvinylpyrolidón, Pluronic F-l 08, polyvinylalkohol a arabská guma.Povrchový modifikátor je adsorbovaný na povrchu protirakovinoveho prípravku v množstve, ktoré postačuje na udrhnie strednej účinnej veľkosti častíc, ktorá je menšia ako asi 1000 nm. Povrchový modifikátor nereaguje chemicky s protirakovinovým prípravkom alebo sám so sebou. Okrem toho jednotlive adsorbované molekuly povrchového modifikátoru v podstate neobsahujú medzimolekulovć zosieťovacie väzby.Výraz veľkosť častíc vo význame, v ktorom sa používa tu, predstavuje číselnú príememú veľkosť častíc meranú konvenčnýrni technikami merania veľkosti častíc známymi odborníkom, ako je napríklad sedímentačná frakcionácia tokom v poli, fotónová korelačná spektroskopia alebo diskové eentrifugovanie. Výraz priemerná účinná veľkosť častíc menšia než približne 1000 nm znamená, že aspoň 90 častíc má číselnú priememú veľkosť častíc menšiu ako 1000 nm, keď sa meranie vykonáva uvedenými technikami. Pri zvlášť výhodných uskutočneniach tohto vynálezu je priememá účinná veľkosť častíc menšia ako približne 400 nm. Pri niektorých uskutočneniaeh tohto vynálezu je priememá účinná veľkosť častíc menšia ako približne 300 nm. V súvislosti s priemernou veľkosťou častíc je výhodné, aby aspoň 95 a s vačšou výhodou aspoň 99 častíc malo veľkosť menšiu než je účinný priemer, napríklad 1000 mn. Pri zvlášť výhodnom uskutočnení majú v podstate všetky častice veľkosť menšiu ako 1000 nm.Motoyama a kol. v US patente č. 4,540,602 uvádza, že pevná liečivá látka sa môže spracovať na prach vo vodnomroztoku vysokomolekulárnej látky rozpustnej vo vode a že výsledkom takéhoto mokrého mletia je liečivá latka spracovaná na jemne rozomleté častice s priemerom od 0,5 m alebo menej ako 5 m. Nikde však nie je uvedené, že by bolo možné získať častice s priememou veľkosťou menšou ako asi l m. Pokusy reprodukovať spôsob mokrého mletia, ktoré opisuje Motoyama a kol., viedli k časticiam, ktorých priememá veľkost je oveľa väčšia ako l m.Častice podľa tohto vynálezu sa môžu pripravovať spôsobom, ktorý zahŕňa stupne rozptýlenia protirakovinového prípravku v kvapalnom prostredi a aplikáciu mechanického prostriedku v prítomnosti mlecieho prostredia, aby sa znižila veľkosť častíc protirakovinového prípravku na priememú účinnú veľkosť častíc menšiu ako približne 1000 m. Veľkosť častíc sa môže znížiť v prítomnosti povrchového modifikátora. Pri inej realizácii sa častice môžuuvádzať do styku s povrchovým modiñkátorom po rozotrem.Všeobecný spôsob prípravy častíc podľa tohto vynálezu sa uvádza ďalej. Zvolený protirakovinový prípravok sa získa v obchode alebo sa vyrobí technickými postupmi známymi v odbore v konvenčnej hrubej forme. Je výhodné, ale nie podstatné, aby veľkosť častíc zvoleného hrubého protirakovinovćho prípravku bola menšia ako pribliàie 100 m podľa stanovenia sitovou analýzou. Ak veľkosť častíc protirakovinového prípravku v surovom stave je väčšia ako zhruba 100 m, potom je výhodné, aby sa znížila veľkosť častíc protirakovinového prípravku na menej ako 100 m použitím obvyklého spôsobu mletia, ako napríklad vzdušnoprúdového alebo íiagmentačného mletia.Zvolený hrubý protirakovinový prípravok sa potom môže pridať do kvapaliny, v ktorej je v podstate nerozpustný, čím sa získa premix. Koncentrácie pmtirakovinového prípravku v kvapalnom prostredí sa môže meniť od približne 0,1 do zhruba 60 hmotnostných, výhodne od 5 do 30 hmotnostných. Je výhodné, ale nie podmatné, aby sa v premixe nachádzal povrchový modiñkator. Koncentrácia povrchového moditikátora sa môže meniť od približne 0,1 do zhruba 90 hmotnostných, výhodne od 1 do 75 hmotnostných, najlepšie od 20 do 60 Vo hmotnostných na základe celkovej kombinovanej hmotnosti liečivej látky a povrchového modiíikátora. Výhodná vískozita premixovej suspenzie je menšia ako 1000 mPas.Premix sa môže použiť priamo tak, že sa podrobí pôsobcniu mechanického zariadenia, ktorým sa zníži stredná veľkost častíc v disperzii na menej než 1000 nm. Je výhodné, ak sa premix použije priamo, pokiaľ sa na roztieranie používa guľový mlyn. Alternatívne možno protirakovinový prípravok a prípadne povrchový modifikátor dispergovať v kvapalnom prostredí použitím vhodného miešania,pôsobením napríklad valcového mlyna alebo mixćru typu Cowles, kým sa nedosiahne homogénna disperzia, v ktorej nie sú voľným okom viditeľné žiadne veľké aglomeráty. .Íe výhodné, aby sa premix podrobil takému kroku dispergovania predmletím, keď sa na rozotieranie používa mlyn s recirkulačným prostredím.Mechanickým prostriedkom, ktorý sa používa na zníženie veľkosti častíc protirakovinového prípravku, je výhodne dispergačný mlyn. Medzi vhodné dispergačné mlyny patrí guľový mlyn, rozotieraci mlyn, vibračný mlyn, planétový mlyn, mlyny využívajúce médiá, ako je pieskový mlyn a perličkový mlyn. Mlyny využívajúce médiá sú výhodné pre relatívne kratší čas mletia potrebný na dosiahnutie zamýšľaného výsledku, teda na požadované zníženie veľkosti častíc. Pre mlyny využívajúce médiá je zdanlivá viskozita premixu výhodne od približne 100 do zhruba 1000 mPas. Pre guľové mlyny je zdanlivá viskozita premi xu výhodne od približne l až do zhmba 100 mPas. Takéto rozmedzie väčšinou poskytuje optimálnu rovnováhu medzi účinnou tragmentáciou častíc a eróziou média.Mlecie prostredie na krok znižovania veľkostí častíc možno vybrať z tuhých médií, výhodne guľovitej alebo časticovej formy, ktorá má priememú veľkosť menšiu ako zhruba 3 mm a najlepšie menšiu ako približne 1 mm. Takýmto médiom možno získať vhodné častice podľa vynálezu za kratší čas spracovania a dochádza k menšiemu opotrebovaniu mlecieho zariadenia. Výber materiálu pre mlecie prostredie sa nezdá byť rozhodujúcim. Na prípravu farmaceutických prípravkov sa však považuje za prijateľné mlecie prostredie obsahujúce oxid zirkúnatý, ako napríklad 95 oxid zirkónatý stabilizovaný oxidom horečnatým,kremičitan zirkoničitý alebo sklo, ktoré poskytujú častice s nižšou úrovňou znečistenia. Ďalej sa predpokladá, že sú vhodné aj iné prostredia, ako je nehrdzavejúca oceľ, oxid titaníčitý, oxid hlinitý a 95 oxid zirkónatý stabilizovaný ytriom. Výhodné prostredie má hustotu väčšiu ako približne 2,5 g/cm 3.Čas rozomieľania sa môže meniť a závisí predovšetkým od konkrétneho mechanického zariadenia a zvolených podmienok spracovania. Pri guľových mlynoch môže byť čas spracovania až 5 dní alebo dlhší. Oproti tomu čas spracovania kratší ako 1 deň (čas zotrvanía 1 minúta až niekoľko hodín) poskytuje požadované výsledky použitím mlyna využivajúceho prostredie, ktoré má vysoký strih.Častice sa musia podrobiť úprave vedúcej k zníženiu svojej veľkosti pri teplote, ktorá nespôsobuje významnú degradáciu protirakovinového prípravku. Obyčajne sú výhodné teploty pri spracovaní menšie ako približne 30 až 40 °C. Podľa potreby zariadenie na spracovanie môže byť chladené obvyklým chíadiacim zariadením. Tento spôsob sa bežne realizuje pri teplote prostredia a pri prevádzkovom tlaku, ktorý je bezpečný a účinný na proces mletia. Napríklad prevádzkovć tlaky zodpovedajúce tlaku v miestnosti sú obvyklé pre guľové mlyny, rozotieracie mlyny a mlyny vibračné. Prevádzkové tlaky pri spracovaní až do 1,4 kg/cm sú typické na mletie pôsobením médiaPovrchové modiñkátory, pokial nie sú prítomné v premixe, sa musia pridať k disperzii po rozotrení v množstve,ktoré je uvedené pre premix. Potom sa disperzia môže miešať, napríklad intcnzívnym trepaním. Podľa potreby sa disperzia môže podrobiť kroku soniíikácíe, napríklad pôsobením zdroja ultrazvukovej energie. Disperzia sa môže napriklad podrobiť pôsobeniu ultrazvukovej energie s frekvenciou 20 až 80 kl-lz na približne l až 120 sekúnd.Relatívne množstvo protirakovínového prípravku a povrchového modifikátora sa môže rôzne meniť. Optimálne množstvo povrchového modííikátora môže závisieť napríklad od jednotlivého protirakovinového prípravku a zvoleného povrchového modiñkátora, kritickej mioelámej koncentrácie povrchového modiñkátora, ak tvorí micely, plochy povrchu protirakovinového prípravku a podobne. Povrchový modiíikátor je výhodne prítomný v množstve od 0,1 do 10 mg na štvorcový meter plochy povrchu protirakovinového prípravku. Povrchový modífikátor môže byť prítomný v množstve od 0,1 do 90 hmotnostných, výhodne od 0,5 do 80 hmotnostných a zvlášť výhodne od l do 60 hmotnostných na základe celkovej hmotnosti suchých častíc.Bol vyvinutý jednoduchý spôsob orientačnej skúšky,pri ktorej sa môžu vybrať kompatibilné povrchové modifikátory a protirakovinové prípravky, ktoré poskytujú stabilné disperzie požadovaných častíc. Najskôr sa hrubé častice protirakovinového prípravku dispergujú v kvapaline, v ktorej je proürakovinový prípravok prakticky nerozpustný, na SK 281608 B 6príklad vo vode, na hmotnostno-objemovú koncentráciu 2 a potom sa melů 120 hodín vo valcovom mlyne za nasledujúcich podmienok mletiavyužiteľný objem mlecej nádoby 250 m 1Typ média 1,0 mm guľky vopred vyčisteného oxidu zirkúnatćho (distribuované fmnou Zircoa Inc.)suspenzia sa oddeli od mlecieho prostredia bežným spôsobom, napríklad vyliatím suspenzie z nádoby alebo použitím pipety. Oddelená suspenzia sa potom rozdelí na rovnaké diely a povrchový modifikátor sa pridáva v koncentrácii medzi 2 a 50 hmotnostnými na základe celkovej hmotnosti kombinácie protirakovínového prípravku a povrchového moditikátora. Disperzia sa potom podrobí pôsobeniu ultrazvuku (1 minútu pri frekvencii 20 kHz) alebo vírivého pohybu použitím zariadenia s väčším počtom trubíc, vytvárajúceho vírivý pohyb počas l minúty, aby sa dispergovali aglomeráty, a potom sa stanoví veľkosť častíc,napríklad fotónovou korelačnou spektroskopiou (PCS) alebo vyšetrením použitím optického mikroskopu (zväčšujúceho l 000-krát). Ak je disperzia stabilná, potom sa spôsob prípravy kombinácie zvoleného protirakovínoveho prípravku a povrchového moditikátora môže optimalizovať podľa uvedených údajov. Výrazom stabilný sa vyjadruje, že disperzia neprejavuje ílokuláciu alebo nenastáva aglomerácia častíc viditeľná voľným okom, a pri použití mikroskopu,ktorý zväčšuje aspoň l 000-krát, počas najmenej 15 minút a výhodne počas aspoň 2 dní alebo dlhšie po príprave. Okrem toho výhodné častice neprejavujú ílokuláciu alebo aglomeráciu, pokiaľ sú rozptýlené v 0,1 N kyseline chlorovodíkovej a/alebo fyziologickom roztoku tlmenom fosfátomVýsledná disperzia je stabilná a pozostáva z kvapalného média a opísaných častíc. Disperzia nanočastíc protirakovinovćho prípravku s modifikovaným povrchom môže byť nastriekaitá ako povlak na guľovú plochu častíc cukru alebo na farmaceutické pomocné látky vo fluidnom rozprašovacom obaľovacom zariadení pomocou techník, ktoré sú dobre známe v odbore.Protirakovinové farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu zahŕňajú častice oplsané a ich farmaceutický prijateľný nosič. Vhodné farmaceutický prijateľné nosiče sú dobre známe odbomlkom v odbore. Patria sem netoxické fyziologícky prijateľné nosiče, adjuvans alebo vehikulá na parenterálne injekcie, na orálne podanie v tuhej alebo kvapalnej fonne, na rektálne podanie, nazálne podanie, intramuskulárne podanie, subkutánne podanie a podobne.Spôsob ošetrovania cicavcov opisanými prostriedkami obsahuje krok, pri ktorom sa cicavcovi potrebujúcemu takéto ošetrenie podáva účinné množstvo opísanej protirakovinovej kompozície. Zvolena dávka protirakovinového prípravku je účinná na dosiahnutie požadovanej terapeutickej ozvy na konkrétny prostriedok a spôsob podania. Zvolenú dávku môže ľahko stanoviť odbomlk v odbore a závisí od konkrétneho protirakovinového prípravku, požadovaného terapeutického účinku, cesty podania, požadovanej dĺžky liečenia a ďalších faktorov.Osobitne výhodným znakom je, že protirakovinové kompozície podľa tohto vynálezu prejavujú zníženú toxicitu alebo zvýšenú účinnosť, ako je ilustrované na príkladoch, ktoré sa uvádzajú ďalej. Okrem toho častice podľatohto vynálezu prejavujú predĺžení cirkuláciu v krvnom riečisku.Okrem toho protirakovinové prípravky, ktoré sa dosiaľ nemohli podávať vo forme injekcii, ked sa pripravia ako nanočastice a spracujú sa na protirakovinové kompozície podľa tohto vynálezu, môžu sa účinne podávať injekciami,napríklad ako intravenózna bolusová injekcia.Nasledujúce príklady ďalej ilustrujú tento vynález.Príklady uskutočnenia vynilezu Príklad 1 až 4 Nanočastíoe piposulfánuPiposulfán (kúpený od ñrmy Eastman Kodak) sa pomlel v zmesi 0,33 polyoxyetylénsorbitan monooleátu,Tween 80 (ICI Americas Inc., Wilmington, Delaware,USA) a 0,67 sorbitan monooleátu, Span 80 (ICI) s použitím guľôčok oxidu zirkónatého s priemerom l mm počas približne 96 hodín, čím sa získali častice s priemerom približne 240 nm. Konečná koncentrácia piposulfánu v suspenzii bola 10 mg/ml. Častice boli stabilné na ílokuláciu alebo agregáciu v plazme potkanov.Hnrbá suspenzia piposulfànu sa pripravila pridaním 300 mg licčivej látky do jantárovej fľaše s objemom120 ml, ktorá bola predtým naplnená 60 ml predčistcných, guľôčok oxidu zirkónatćho s priemerom 1 mm (Zircoa Inca,Solon, Ohio, USA) a 30 m 1 1 roztoku Tween 80 a Span80 (v pomere 1 2). Roztok povrchovo aktívnych látokša pripraidl presným navážením 333 mg Tween 80 a 667 mg Span 80 do volumetrickej nádoby a potom pridaním steril nej vody na injekciu, aby sa rozpustili alebo dispergovali povrchovo aktívne látky. Potom sa pridalo dostatočnémnožstvo vody na dosiahnutie konečného objemu 100 ml. Guľky oxidu zirkónatého sa vyčistili najskôr opláchnutím l N kyselinou sírovou a potom niekoľkonásobným opláchnutím deionizovanou vodou. Médium sa vysušilo vo vákuovej peci pri teplote približne 100 °C cez noc.Uzatvorený primámy zásobník sa vložil do sekundárneho hliníkového plášťa s výstelkou, aby sa zabezpečila dobré tesnenie. Mletie prebiehalo vo valcovom mlyne (US Stoneware, Mawah, New Jersey, USA) pri 144 ot./min. počas približne 96 hodín. Na konci času mletia sa suspenzia oddelila od média a stanovila sa veľkosť častíc použitím prístroja pracujúceho na báze fotónovej korelačnej spektroskopie (PCS). Stabilita týchto častíc v plazme potkanov sa skúšala optickým mikroskopom pri IOOO-násobnom zväčšení. Konečná hodnota pH prostriedku bola 6.Kontrola A (nemletá), hrubá suspenzia obsahujúca 40 mg sypkého piposulfánu sa dispergovala vo vode v prítomnosti 3 etanolu a 1 Tween 80. Táto suspenzia sa nedala podávať intravenózne.V príklade 1 sa uskutočnila štúdia účinnosti na samicíach myší (priemerná hmotnosť 22 g), ktorým bol v dni 0 implantovaný prsný adenokarcinóm č. 16/C v rannom štádiu. Prostriedok sa aplikoval injckčne od dňa 1 ďalších niekoľko dní. Protinádorový účinok sa hodnotil sledovaním hmotnosti nádoru a jeho porovnávaním s výsledkami u kontrolných zvierat. Výsledky boli nasledovné

MPK / Značky

MPK: A61K 9/14, A61K 9/51

Značky: kompozície, povrchovo, protirakovinové, použitie, obsahom, nanočastice, modifikované

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/9-281608-povrchovo-modifikovane-protirakovinove-nanocastice-kompozicie-s-ich-obsahom-a-ich-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Povrchovo modifikované protirakovinové nanočastice, kompozície s ich obsahom a ich použitie</a>

Podobne patenty