Spôsob výroby trans-6-[2-(substituovaný pyrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-ónu

Číslo patentu: 281110

Dátum: 06.12.1995

Autori: Nanninga Thomas Norman, Butler Donald Eugene, Le Tung Van

Je ešte 1 strana.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Je opísaný spôsob výroby trans-6-[2-(substituovaný pyrol-1-yl)-alkyl]pyran-2-ónu vzorca (I-1) a dyhydroxykyseliny odvodenej od zlúčeniny vzorca (I-1) otvorením laktónového kruhu a jej farmaceuticky vhodných solí. Zlúčeniny vzorca (I-1) sú užitočné ako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlá.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka spôsobu výroby trans-6-2-(substituovaný pyrol-l-yl)alkyl-pyran-2-ónu a najmä (2 R-trans)-5-(4-fluórfenyl)-2-( l -metyletyl)-N,4-difenyl-l-2-(tetrahydro-4-hydroxy-ó-oxo-ZH-pyran-Z-yl)etyl-lH-pyrol-3-karboxamídu a ďalej dihydroxykyseliny odvodenej od tejto zlúčeniny otvorením laktónového kruhu a jej farmaceuticky vhodných solí. Tieto látky sú užitočné ako hypolipidemické a hypocholesterolemické čínidlá.V US patente č. 4 647 576 sa opisujú určite trans-ó-2(substituovaný pyrol-1-yl)alkylpyran-2-óny a v US patente č. 4 681 893 sa opisujú určité trans-6-2-(3- alebo 4-karboxamido-substituovaný pyrol-1-yl)alkyl-4-hydroxypyran-2-óny.zlúčeniny uvedené v citovaných US patentoch sú užitočné ako inhibítory enzýmu, 3-hydroxy-3-metylglutarylkoenzým-A-reduktázy (HMG-CoA-reduktázy), a sú preto užitočné ako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlá. Osobitne cennými hypolipidemickými a a hypocholesterolemickými činidlami sú trans-(i)-5-(4-tluórfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-l-2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-ZH-pyran-Z-yletyl lH-pyrol-s-karboxamid a (2 R-trans)-5-(4-ŕluórfenyl)-2-( l -metyletyD-NA-difenyl-l-2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2 H-pyran-2-yletyl-1 H-pyrol-3-karboxamid. Uvedené zlúčeniny sa pripravujú lineárnou syntetickou cestou, pri ktorej sa používajú dve reakcie uskutočňované pri nízkych teplotách (-78 °C) a za starostlivo regulovaných podmienok. Tieto dve reakcie zahŕňajú pridávanie etylacetoacetátu k aldehydu a redukciu hydroxyketónu vzniknutého pri prvej reakcii. Táto redukcia sa uskutočňuje pôsobením tetrahydridoboritanu sodného a trialkylboránu. Napriek tomu, že sa týmito reakciami môžu získať cieľovć zlúčeniny vo vysokom diastereomémom nadbytku, ťažko sa uskutočňujú vo veľkom meradle a je nutné pri nich používať nákladné reakčné činidlá, s ktorýmije ťažká manipulácia. Nevýhodou je aj to, že sa nezískavajú enantioméme čisté produkty. Látky vyrobené týmto postupom je možné delit na enantiomćme čisté produkty, ale tento postup je veľmi nákladný, zdĺhavý a má za následok stratu viac ako 50 východískovej látky.Uvedené zlúčeniny sa pripravujú aj lineámou syntetickou cestou, pri ktorej sa používajú dve reakcie uskutočňované pri nízkych teplotách (-78 °C) a za starostlivo regulovaných podmienok. Tieto dve reakcie zahŕňajú pridávanie dianiónu (S)-l.1,2-trifenylatándiol-Z-acetátu k aldehydu. Pri tejto reakcii vzniká hydroxyketón, ktorý sa v nasledujúcej reakcii redukuje tetrahydridoboritanom sodným a trialkylboránom. Napriek tomu, že sa týmito reakciami môžu získať cieľové zlúčeniny vo vysokom diastereomémom nadbytku a pomeme dobrom enantiomémom nadbytku (S 5 15),ťažko sa uskutočňujú vo veľkom meradle a je nutné pri nich používať nákladné reakčné činidlá, s ktorými je ťaüá manipulácia. S ohľadom na to, že pri reakcii sa enantioméry získavajú v pomere 85 15, je na izoláciu požadovaného enantioméru nutné zaradiť aj rozsiahle chromatografieké čistenie, pretože pri kryštalizácii kryštalizuje racemický produkt a požadovaný izomér zostáva v olejovítých materských lúhoch. Obidva tieto líneárne postupy sa publikovali v práci Roth et al., J. Med. Chem. 1991 342356 až 366.Uvedené zlúčeniny je možné získať aj výhodnejšou konvergentnou cestou, ktorá sa uvádza v US patentoch č. 5 003 080, 5 097 045, 5 103 024, 5 124 482 a 5 149 837 aJeden z kľúčových medziproduktov opísaných v US patente č. 5 097 045 sa môže vyrábať aj pomocou novej chémie opísanej v novom patente č, 5 155 251 a v publikácii Brower P. L., Butler D. E. Deeríng C. F. et al., Tetrahedron Letters 1992 3322279 až 2282.Úlohou tohto vynálezu je vyvinúť zlepšený spôsob výroby opísaných zlúčenín použitím nového typu syntézy a nových medziproduktov taktiež syntetizovaných novými chemickými postupmi.Všetky uvedené citácie sú tu uvedené ako náhrada za ich prenesenie do celého opisu tohto vynálczu.Predmetom vynálezu je spôsob výroby trans-6-2-(substituovaný pyrol-1-yl)alkylpyran-2-ónu vzorca (I-1)a dihydroxykyseliny odvodenej od zlúčeniny vzorca (I-l) otvorením laktónového kruhu a jej farmaceutický vhodných soli, ktorého podstata spočíva v tom, že sanechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)R 8 a R 9 nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s l až 10 atómami uhlíka, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu,cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, benzylskupinu alebo fenylskupinu aleboR a R 9 dohromady predstavujú skupinu vzorcaR predstavuje alkylskupinu s I až 4 atómami uhlíka pričom R a R 9 obidva nepredstavujú zároveň metylskupinu aR a R nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s l až 3 atómami uhlíka alebo fenylskupinu alebo obidva tieto symboly dohromady predstavujú skupinu všeobecného vzorca- (CH 2)-, kde n predstavuje číslo 4 alebo 5 za prítomnosti katalyzátora všeobecného vzorca RIJCOZH, kdeR predstavuje metylskupinu, trifluórmetylskupinu, ehlórmetylskupínu, Z-chlóretylskupinu, 2-fenyletylskupinu, benzylskupinu, karboxymetylskupinu, Z-karboxyetylskupínu,fenylskupinu, p-chlórfenylskupinu, p-tolylskupinu, m-tolylskupinu alebo terc-butylskupínu, alebo hydrochloridu trietylamínu, v rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (llla)kde R 8, R 9, R a R majú uvedený význam b) zlúčením všeobecného vzorca (Illa) sa nechá reagovať v rozpůšťadle s kyselinou za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (Ila) Fi) hydrolýza zlúčeniny všeobecného vzorca (lIa) pôsobením zásady, ii) neutralizácia kyselinou aiii) rozpusteníe a/alebo zohrievanie v rozpúšťadle až na teplom spätného toku za súčasného odstraňovania vody za vzniku zlúčeniny vzorca (I-l) ad) pripadne sa výsledná zlúčenina vzorca (I-l) hydrolyticky premení na dihydroxykyselinu odvodenú od zlúčeniny vzorca (í-l) otvorením laktónového kruhu a prípadne sa dihydroxykyselina premení na farmaceutický vhodnú soľ a ďalej sa prípadne farmaceutický vhodná sol premení na díhydroxykyselinu a táto dihydroxykyselinu sa prípadne ďalej premení na zlúčeninu vzorca (l-l) rozpustením a/alebo zohriatím v inertnom rozpúšťadle až na teplotu spätného toku.Nasleduje podrobnejší opis tohto vynálezu.Pod označením alkylskupina s l až 10 atómami uhlíka sa rozumie napríklad metyl, etyl, n-propyl, izopropyl,n-butyl, izobutyl, terc-butyl (Ll-dimetyletyl), n-pentyl, tercamyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl a pod.Pod označením benzylskupina sa rozumie fenylmetylskupina.Osobitne výhodnými zlúčeninami, ktoré možno pripraviť spôsobom podľa vynálezu, súdihydroxykyselína odvodené od tejto zlúčeniny otvorením laktónového kruhu a jej farmaceutický vhodné soli.Zlúčenina vzorca (l-l) je užitočným inhibítorom enzýmu 3-hydroxy-3-metylglutaryl-koenzým-A-reduktázy(HMG-CoA-reduktàzy), a je preto užitočné ako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo.Ako už bolo uvedené, predmetom tohto vynálezu je nový ekonomický a priemyselne využiteľný spôsob výroby inhibítorov HMG-CoA-reduktázy, a to zlúčenín vzorca (I-l) a (la-l). Tento spôsob je znázomený v nasledovncj schéme.Zlúčenína všeobecného vzorca (V) sa nechá vreagovať so zlúčeninou vzorca (lVa) v inertnom rozpúšťadląäebo v zmesi takých rozpúšťadiel, ako napríklad v tetrahyçićoñíráne, heptáne, toluéne a pod., pribliůie pri teplote-spaĺného toku rozpúšťadla a za prítomnosti katalyzátora všeobecného vzorca RCO 2 H, kde R má uvedený význam alebo hydrochloridu trietylamírlu m vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IIIa), kde R 8, R 9, R a R majú uvedelü význam. Prednostne sa táto reakcia uskutočňuje v zmesíćl-íeptánu, tetrahydrofuránu a toluénu za prítomnosti kyseůiy pívalovej, približne pri teplote spätného toku použitetírozpúšťadlovej zmesi.Zlúčenina všeobecného vzorca (IIIa) sa premenfma zlúčeninu všeobecného vzorca (IIa) tak, že sa na zlůčenínu všeobecného vzorca (Illa), hydroxy-chránený pyrolamid,pôsobí kyselinou, ako je napríklad vodná kyselina chlorovodíková a pod., V inertnom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne, metanole a pod., za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (Ha), kde R a R 9 a M mąjú uvedený význam. Prednostne sa táto reakcia uskutočňuje v metanole za prítomnosti 1,0 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej.Zlúčenina všeobecného vzorca (Ila), beta, gama-dihydroxypyrolheptánamid, sa hydrolyzuje pôsobením zásady,ako je napríklad hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid sodný, alebo hydroxid kovu alkalických zemín, v rozpúšťadle, ako je napríklad metanol a pod. Po premytí inertným rozpúšťadlom, ako je napríklad toluén, terc-butylmetyléter a pod., sa získa zlúčenina všeobecného vzorca(lb-l). kde Ma predstavuje lítium, sodík, draslík, Vápnik,bárium, stroncium a pod. Prednostne sa táto reakcia uskutočňuje v metanole s použitím 2,0 N vodného roztoku hydroxidu sodného a potom sa uskutoční premytie terc-butylmetyléterom.Zlúčenina všeobecného vzorca (lb-l), kde Ma predstavuje sodík, sa prípadne môže premeniť na hemivápenatú soľ pôsobením vodného roztoku octanu vápenatého.Na zlúčeninu všeobecného vzorca (lb-l) sa môže pôsobiť kyselinou, napríklad zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, a potom sa môže uskutočniť extrakcia do inertnéhorozpúšťadla, napríklad terc-butylmetyléteru, dietyléteru,hexánu, tolućnu a pod., a tak sa získa zlúčenina vzorca (Ia-1). Prednostne sa táto reakcia uskutočňuje použitím vodnej 2 N kyseliny chlorovodíkovej a pri nasledujúcej extrakcii sa používa terc-butylmetyléter.Zlúčenina vzorca (la-l) sa rozpustí a/alebo zohrieva v inertnom rozpúšťadíe, ako je napríklad tolućn a pod., prípadne za súčasného odstraňovania vody, za vzniku zlúčeniny vzorca (la-1). Prednostne sa pri tejto reakcii zlúčenina vzorca (la-1) rozpustí a/alebo zohrieva v tolućne približne pri teplote spätného toku použitého rozpúšťadla za azeotropickćho odstraňovania vody.Dihydroxykyselinu s otvoreným kruhom vzorca (Ia-1) možno vyrábať z laktónovej zlúčeniny vzorca (I-l) konvenčnými hydrolytíckými postupmi, ako napriklad použitím hydroxidu sodného v metanole, hydroxidu sodného V zmesi tetrahydroñxránu a vody a pod.V dihydroxykyselínovej forme s otvoreným kruhom reaguje zlúčenina podľa vynálezu tak, že vytvára soli s farmaceutický vhodnými kovovými alebo arnínovými katiónmi odvodenými od organických a anorganických zásad. Pod označením farmaceutický vhodná soľ kovu sa rozumejú soli vytvorené so sodnými, draselnými, vápenatými,horečnatými, hlinitými, zinočnatými iónmi a iónmi železa. Pod označením farmaceutický vhodné amínovć soli sa rozumejú soli s amoniakom a organíckými dusíkatými zásadami, ktore sú dostatočne silné, aby vytvorili solí s karboxylovými kyselinami. Zásady, ktoré sú užitočné na tvorbu farmaceutický vhodných netoxických adičných solí so zásadami zlúčenín podľa vynálezu tvoria triedu, ktorej vymedzenie je odbomíkom v tomto odbore jasně.Zlúčeninu podľa vynálezu vo forme voľnej dihydroxykyseliny možno regenerovať zo soľnej formy tak, že sa soľ privedie do styku so zriedeným vodným roztokom kyselíny, ako napríklad kyseliny chlorovodíkovej.Zlúčeninu podľa vynálezu vo forme laktónovej zlúčeniny je možné regenerovať tak, že sa zlúčenina podľa vynálezu vo forme voľnej dihydroxykyseliny rozpustí v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad tolućn, benzén, etylacetát a pod., pri teplote asi od 0 °C približne do teploty varu použitého rozpúšťadla, zvyčajne, ale nie nutne za súčasného odstraňovania vznikajúcej vody. Zvyčajne, ale nie nutne, sa pritom používajú silno kyslé katalyzátory, ako je koncentrovaná kyselina chlorovodíková a pod. ~Adičnć soli so zásadami sa môžu odlišovať od voľnej kyselinovej formy zlúčeniny podľa tohto vynálczu V takých fyzikálnych vlastnostiach, ako je rozpustnosť a teplota topenia, ale inak sa na účely tohto vynálezu považujú za ekvívalentné forme v podobe voľnej kyseliny.Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu vyskytovať v solvatovanej alebo nesolvatovanej forme a na účely tohto vynálezu sú všetky tieto fonny považované za ekvivalentné.Opísaná zlúčenina vzorca (1-1) obsahuje dve asymetrické uhlíkovć centra, jedno v 4-hydroxy polohe pyran-2-ónového kruhu a druhé v ő-polohe pyran-Z-ónovćho kruhu, kde je pripojená. alkylpyrolová skupina. Táto asymetria sa prejavuje existenciou štyroch možných izomérov, z ktorých dva sú 4 R,6 S a 4 S,6 R-izomery a zvyšné dva sú 4 R,6 R a 4 S,6 S-izoméry. Prednostným izomérom zlúčeniny vzorcaVynález je bližšie objasnený v nasledovných príkladoch uskutočnenia Tieto príklady, ktoré ilustrujú prednostnć altematívy výroby zlúčenln podľa vynálezu, majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.Hemivápenatá soľ kyseliny R-(R,R)-2-(4-fluórfenyl)-B,ő-dihydroxy-5-( l -metyletyl)-3-fenyl-4- (fenylan 1 ino)karbonyllH-pyrol-l-heptánovejK roztoku INLN-difenylacetamidu (2 l 1 g, 1,0 mol) v tetrahydrofuráne (l liter), ochladenému na -10 °C, sa za miešania pomaly pridá roztok lítiumdiizopropylamidu v zmesi tetrahydrofuránu a heptánu (0,5 litra, ZM), pričom sa teplota zmesi udržiava na -10 až -5 °C. Zmes sa 30 minút mieša pri teplote 0 až 20 °C. K takto pripravenćmu aniónu sa pridá etylester kyseliny (R)-4-kyano-3-hydroxymaslovej(Brower, supra) (40 g, 0,25 mol) ako roztok v 200 ml tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri -5 až(l liter), Vodnä fáza sa extrahuje 500 m 1 etylacetátu, vodná fáza sa oddelí a reextrahuje 100 ml etylacetàtu. Extrakty sa spoja a skoncentrujú za zníženého tlaku. Získa sa surový(R)-6-kyano-5-hydroxy-3-oxo-NN-difenylhexánarnid, ktorý sa neizoluje. Malá vzorka sa prečistí rýchlou Chromatografiou na stĺpci silikagćlu s použitím zmesí hexánu a etylacetátu v pomere 60 4 ako mobilnej fázy. Získa sa olej. Spektroskopia na základe protónovej nukleámej magnetickej rezonancie (H NMR) (acetón-dó) ô 2,02 (m, 2 H), 2,73Surový (R)-6-kyano-5-hydroxy-3-oxo-NN-difenylhexánamid, asi 0,2 mol, sa pod atmosférou dusíka rozpustí v tetrahydrofuráne (200 ml) a metanole (100 ml). Roztok sa ochladí na -20 C a pridá sa k nemu 50 roztok metoxydietylboránu v tetrahydrofuráne (105 ml). Reakčná zmes sa ochladí na -78 °C a v priebehu 30 minút sa k nej pridá nátriumbórhydrid (24 g, 0,63 mol). Teplota reakčnej zmesi sa 5 hodín udržiava na -78 °C, potom sa zmes zohreje na tep lotu miestnosti a nechá 10 hodin stáť pod atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa rozloži prídavkom kyseliny octovej(40 ml) a destiláciou za zníženého tlaku sa skoncentruje na olej. Zvyšok sa rozpustí v metanole (400 m 1), roztok sa skoncentruje destilácíou za zníženého tlaku, zvyšok sa znova rozpustí v metanole (300 m 1) a skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku na žltý olej. Olej sa vyberie do etylacetátu (300 m 1), premyje deíonizovanou vodou (500 ml). Etylacetátový roztok sa skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku, čím sa získa R-(R,R)-6 kyano-3,5-dihydroxy-MN-difenylhexánamid vo forme oleja, ktorý sa použije bez ďalšieho prečistenia. Malá vzorka tohto oleja sa prečistí rýchlou chromatograíiou na stĺpci silikagćlu s použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 60 40 ako mobilnej fázy. H NMR (CDC 13) 6 1,6 (m, 2 H), 2,4 (m, 2 H), 2,5 (m,2 H), 4,1 (m, IH), 4,2 (m, IH), 4,4 (s, IH), 4,8 (s, IH),7,1 - 7,5 (m, 10 H). Molekulová hmotnosť 324 GC/MS m/e 324, 307, 284, 266, 240, 212, 186, 170, 158,130, 112.Surový R-(R,R)-6-kyano-3,S-dihydroxy-NN-difenylhexánamid, asi 0,18 mol, sa rozpustí v 2,2-dimetoxypropáne (160 ml, 1,5 mol) a acetóne (300 ml). K roztoku sa pridá kyselina metánsulfónová (0,5 ml) a roztok sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom vodného roztoku hydrogenuhlićitanu sodnćho (800 ml) a etylacetám (500 m 1). Etylacetátový roztok sa skoncentruje destiláciou za zníženćho tlaku. Získa sa 62,5 g(4 R-cis)-6(kyauometyl)-2,2-dimetyl-N,N-dífenyl-1,3-dioxán-4-acetamídu vo forme špinavobielej kryštalickej tuhej látky s teplotou topenia 98 až 100 °C (nekorigované). 1 H NMR (CDC 13) ô l,37 b (s, 3 H), 1,46 (s, 3 H), 1,82 (d,IH, J 13 Hz), 2,33 (dd, IH, J 16 Hz), 2,48 (d, IH, J 6 Hz), 2,60 (dd, IH, J 16, 6 Hz), 4,0 - 4,2 (m, 2 H), 4,4 4,6(150 m 1) s obsahom bezvodého arnoniaku (2,25 g) sa v trepanom Parrovom hydrogenačnom zariadení za prítomnosti suspenzie Raneyho niklu A-7000 (3,8 g) nechá reagovať s plynným vodíkom pri teplote 30 °C. Po 3 hodinách skončí absorpcia vodika, zmes sa ochladí na 20 °C, atmosféra sa odvetrá a nahradí duslkom. Suspenzia sa preíiltruje cez celit a Íĺltľát sa skoncentruje destilaciou za zniženého tlaku. Získa sa 9,5 g (4 R-cis)-6-(2-arninoetyl)-2,2-dimetyl-N,N-difenyl-l,3-dioxán-4-a,cetamidu vo forme oleja lH NMR (CDC 13) ô 1,23 (s, 3 H), 1,37 (s, 3 H), 2,29 (m,lH), 2,33 (m, IH), 2,36 (m, ZH), 2,49 (m, 2 H), 2,50 (m,2 H), 3,01 (m, 2 H), 3,22 (s, 2 H), 7,37 (s, l 0 H)Trojhrdlová banka s objemom 500 ml sa prepláchne dusíkom a naplní 4-fluór-o-(Z-metyl-l-oxopropyD-gama-oxo-N,B-difenyl-benzćnbutánamidom (Baumann, supra)(13,6 g, 0,032 mol), (4 R-cis)-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-N,N-difenyl-l,3-dioxán-4-acetamidom (10,0 g, 0,027 mol), heptánom (100 ml), kyselinou pivalovou (3 g), tetrahydrofuránom (50 ml) a toluénom (60 ml). Zmes sa zohriava 48 hodín pri spamom toku, ochladí na teplom miestnosti a zriedí toluénom (300 ml). Roztok sa premyje 0,5 N vodným roztokom hydroxidu sodného (150 ml) a potom 0,5 N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (250 m 1) a skoncentruje destiláciou za zníženćho tlaku na penu. Získaný produkt, (4 R-cis)-1-2-6-2(difenylamino)-2-oxoetyl 2,2-dimetyl-1,3-dioxan-4-yletyl-5-(4-fluórfenyl)-2-(1 metyletyl)-N,4-difenyl-IH-pyrol-3-karboxamid, sa použije bez ďalšieho čistenia v ďalšom stupni. Infračervená spektroskopia s Fourierovou transformáciou (FTlR) (KBr) 3450, 2860, 1650, 1620 cm IH NMR (DMSO) 5 1,27, (s, 3 H), 1,3 l (s, 3 H), 1,34 (s,3 H), 1,72 (s, 3 H), 2,05 (m, IH), 2,47 (m, IH), 3,25 (m,2 H), 3,27 (m, 2 H), 3,29, (m, 2 H), 3,32 (s, IH), 3,32 (s, IH),7,0 -7,4 (m, 24 H).(4 R-cis)-1-2-6-2-(difenylamino)-2-oxoetyl-2,2-di metyl- l ,3-dioxan-4-yletyl-5-(4-íluórfenyl)-2-(l -metyletyl)N,4-difenyl-lH-pyrol-3-karboxamid sa rozpustí v metanole (300 ml). K roztoku sa pridá 1,0 N kyselina chlorovodíková (100 ml) a zmes sa mieša 12 hodín pri teplote miestnosti. Filtráciou sa izoluje biela kryštalická tuhá látka,R(R,R)-5-(4-íluórfenyl)-B,ö-dihydroxy-Z-(1-metyletyl)N,NA-trifenyl-3-(fenylamino)karbonyl- 1 H-pyrol- l -heptánamid, s teplotou topenia 228,5 až 232,9 °C (nekorigovanć). FTIR (KBr) 3400 (široký), 2850, 1640 cmStupeň 7 Príprava sodnej soli kyseliny R-(R,R)-2-(4-tluórfenyD-ł,ö-dihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-(fenylamino)karbonyl-l H-pyrol-l-heptánovejTrojhrdlová banka s objemom 500 ml sa prepláchne dusíkom a naplní R-(R 1,R)-5-(4-fluórfenyl)-B,ö-dihydroxy-Z-( 1 -metyletyl)-N,N,4-trifenyl-3-(fenylamino)karbonyl-1 H-pyro 1-l-heptánamidom (4,0 g), metanolom (30 ml) a 2,0 N vodným roztokom hydroxidu sodnćho (60 ml). Zmes sa 4 hodiny zohrieva pri 70 °C a potom ochladí na teplotu miestnosti. Biela tuhá látka sa odfiltruje a zahodí. Fglírát sa premyje terc-butylmetylćterom. Vodná fáza sa okýsíí prídavkom ZN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej na pH 2 a extrahuje terc-butylmetylćterom. Organickájtvgfza sa oddelí, zmieša s vodou (200 ml) a metanolom Qgĺmł). Zmes sa prídavkom ZN vodného roztoku hydroxidu, dneho zalkalizuje na pH 12. Vodná fáza sa premýš Iobsahuje sodnú soľ kyseliny R-(R,R)-2-(4-íluórłćnyl)-(3,8-dihydroxy-5-(l -metyletyl)-3-fenyl-4-(fenylamñío) karbonyH-IH-pyrol-l-heptánovej. i 34Stupeň 8 Príprava hemivápenatej soli kyseliny R-(R,R)Z-(4-fluórfenyl)-B,ö-dihydroxy-5-(l-metylšyb-3-fenyl-4-(fenylamino)karbonyl- lH-pyrol-l-heptąiłgvejV oddelenej 200 ml kadičke sa rozpustí octan vgpenatý(1,2 g, 7 mmol) vo vode (20 ml). Tento roztok octgñu vápenatćho sa pridá k roztoku sodnej soli kyseliny R-(R,R)2-(4-11 uórfenyl)-(3,8-díhydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4(fenylarnino)karbonyl-1 H-pyrol-l-heptánovej a zmes sa mieša Z hodiny pri teplote miestnosti. Výsledný roztok sa asi 3 hodiny chladí pri 10 °C. Biela tuhá látka sa oddelí filtráciou, premyje chladnou vodou a potvrdí sa ako hemivápenatá soľ kyseliny R-(R,R)-2-(4-íluórfenyl)-3,ö-dihydroxy-5-( 1 -metyletyl)-3-fenyl-4-(fenylamino)karbonyl-lH-pyrol-l-heptanovej pomocou provnania retenčných časov pri vysokoúčinnej kvapalinovej Chromatograíii. Podmienky HPLC Stĺpec Ultramex C 18, Su (250 x 4,6 mm) Mobilná fáza 22 MeCN 12 THF 66 O, 05 M NH 4 HZPO 4 pH 5 pomocou NH 4 OH Prietoková rýchlosť 1,5 mm/min. Detektor 254 nm Retenčný čas 44,9 - 45,1Hemivápenatá soľ kyseliny R-(R,R-2-(4-fluórfenyl)-(3 ,8-dihydroxy-5-( l -metyletyl)-3 -fenyl-4-(fenylamino)karbonyl 1 H-pyrol- l-heptánovej

MPK / Značky

MPK: C07C 255/20, C07D 405/06, C07C 255/13, A61K 31/40, C07D 207/34

Značky: trans-6-[2-(substituovaný, výroby, spôsob, pyrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-ónu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/9-281110-sposob-vyroby-trans-6-2-substituovany-pyrol-1-ylalkyl-pyran-2-onu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob výroby trans-6-[2-(substituovaný pyrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-ónu</a>

Podobne patenty