1,3-oxatiolanový derivát, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie

Číslo patentu: 279175

Dátum: 15.07.1992

Autori: Nguyen-ba Nghe, Belleau Bernard

Je ešte 1 strana.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

1,3-Oxatiolanové deriváty všeobecného vzorca (I), v ktorom Z znamená atóm síry, sulfoxidovú skupinu alebo sulfónovú skupinu, R1 znamená atóm vodíka alebo acyl s 1 až 16 atómami uhlíka, R2 znamená heterocyklický zvyšok zo skupiny a, b a c, kde R3 a R4 znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka alebo C1-6alkyl a R5 znamená atóm vodíka, C1- 6alkyl, atóm brómu, chlóru, fluóru alebo jódu, ako aj geometrické a optické izoméry týchto zlúčenín a zmesi týchto izomérov. Opísaný je aj farmaceutický prostriedok s obsahom týchto látok, ktorý je vhodný na liečenie infekcií HIV.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka nových substituovaných 1,3-oxatio 1 anových cyklických zlúčenin s fannakologickým účinkom a farmaceutických prostriedkov, ktore tieto látky obsahujú a sú vhodné ako protívírusové prostriedky.Infekcie retrovírusmi sú veľmi vážne infekcie, najzávažnejšia z nich je syndróm získanej imunodeñciencie AIDS. Vírus tohto ochorenia, HIV, bol dokázaný ako pôvodca tohto ochorenia a od tohto zistenia boli vyhľadávané látky, ktoré by mohli spôsobiť inhibíciu tohto vírusu.V publikácii Mitsuya a ďalší, 3-azido-3-deoxythimídine (BW A 509 U), An antiviral agent that inhibits the infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic virus type III/lymphadenopathy-associated virus in vitro, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82, str. 7096 až 7100, 1985 sa opisuje ako zlúčenina vzorca A 3-azido-2,3-dideoxytymídín,ktorý sa všeobecne volá AZT. Táto látka poskytuje určitú ochranu nosičom AIDS proti cytopatogćnnym účinkom ví rusu HIV a je možné ju vyjadriť nasledujúcim vzorcomV publikácii Mitsuya a ďalší, Inhibitíon of the in vitro infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic virus type III/lamphadenopathy-associated virus(HTLV-III/LAV) by 2,3-dideoxynucleosides, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, str. 1911 - 15, 1986 sa tiež opisuje skupina 2,3-dideoxynukleozidov, opísaná vzorcom (B), o ktorej sa uvádza, že tiež poskytuje ochranný účinok proti cytopatogénnym účinkom uvedeného vírusu HIV.V publikácii Balzarini a ďalší, Patent and selective anti-HTLV-III/LAV activity of 2,3-dideoxycytídinene, die 2,3-unsaturaded derivatíve of Z,3-dideoxycytidine, Biochem. Biophys, Res. Comm., 140, str. 735 - 42, 1986 sa opisuje nenasýtený analog uvedených nukleozidov, ktorý ma účinnosť proti retrovirusom, štruktúra tejto látky je znázomená vo vzorci (C)V publikácii Baba a ďalší, Both 2,3-dideoxythimidine and its 2,3-unsaturated derivative (2,3-dideoxythymidinene) are potent and selective inhibitors of human immunodeñciency virus replication in vitro, Biochem. Biophys.Res. Comm., 142, str. 128 až 134, 1987 sa opisuje 2,3-nenasýtený analog 2,3-dideoxytymidín. Tento analóg je uvádzaný ako účinný selektívny inhibítor replikácie vírusu HIV a je možné ho vyjadriť nasledujúcim vzorcom (D)W Bolo tiež opísané, že niektore analógy AZT, známe ako 3-azído-2,3-dideoxyuridíny, ktoré je možné znázomiť nasledujúcim všeobecným vzorcom (E), v ktorom Y znamená atóm brómu alebo atóm jódu, majú inhibičný účinok proti leukémií Moloney myší. Tento účinok bol opisaný v publikácii T. S. Lin a ďalší, Synthesis and antiviral activity of various 3-azído, 3-a 1 nino analógov, 2,3-nenasýtených analćgov a 2,3-dideoxyanalógov pyrimidínových deoxyribonukleozidov proti retrovirusom, J. Med. Chem. 30, str.-dideoxycytidínu, znázomené vzorcom (F) a 2,3-dideoxytymidinu, znázomené vzorcom (C) majú vysokú účinnosť proti retrovirusom, ako bolo opísané v publikácií Herdewijn a ďalší, 3-substituted 2,3-dideoxynucleoside analogues as potential anti-HIV(HTLV-III/LAV) agents, J. Med. Chem. 30, str. 1270 až 1278, 1987.Až doteraz najúčinnejšími zlúčeninami proti vírusu HIV sú 2,3-dideoxynukleozidy, najmä 2,3-dideoxycytidín (ddCyd) a 2-azido-23-dideoxytymidín (AzddThd alebo AZT). Tieto zlúčeniny sú účinné aj proti iným druhom retrovírusov, napríklad proti vírusu leukémie myší Moloney. Vzhľadom na zvyšujúci sa výskyt AIDS s ohrozcnim života boli vyvíjané veľké snahy získať ďalšie nové netoxické a účinné inhibítory uvedeného vírusu a látky,ktore blokujú jeho schopnosť infikovať ďalšie organizmy. Vynález si preto kladie za úlohu navrhnúť ďalšie účinné látky proti HIV s nízkou toxicitou a opísať jednoduchý spôsob ich výroby.Teraz bolo zistené, že dobrú účinnosť proti retrovírusom má určitá štruktúme odlíšná skupina zlúčenín, ktore sú známe ako lJ-oxatiolanové deriváty. Tieto látky sú najmä netoxickými inhibítormi replikácie vírusu HIV-1 v T-lymfoeytoch a ich účinok je dlhodobý.Podstatu vynálezu teda tvoria l,3-oxatiolanové deriváty, ktoré je možné vyjadriť všeobecným vzorcom (I), ľčmůŕ (I) Z kdeZ znamená atóm síry, R 1 znamená atóm vodíka, C 16-acyl, substituovaný alebo nesubstituovaný, výhodne benzoyl alebo benzoyl, substituovaný v ktorejkoľvek polohe aspoň jedným atómom halogćnu, t.j. brómu, chlóru, fluóru alebo jódu, alkylovým zvyškom s l až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómamí uhlíka, nítroskupinou alebo triíluónnetylovou skupinou aR 2 znamená heteroeyklícký zvyšok, ktorý sa voli z nasledujúcich zvyškovR 3 je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, acetylovej skupiny a C 15-alkylovej skupiny R 4 je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, acetylovej skupiny a Cpó-alkylovej skupiny a R 5 znamená atóm vodíka, alkyl s l až 6 atómami uhlíka, atóm brómu, chlóru, fluóru alebo jódu a X a Y sa nezávisle volia z atómu brómu, chlóm, fluóru, jódu, arninoskupiny alebo hydroxylovej skupiny.Zvláštny význam majú nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I), V ktorýcha) R 1 je atóm vodíka a R 2 je cytozin-ľ-yl, b) Rĺ je atóm vodíka a R 2 je tymin-1-y 1, c) R 1 je atóm vodíka a R 7- je uracil-lüyl, d) R je atóm vodíka a R 2 je adenozin-9-yl, e) R 1 je atóm vodíka a R 2 je inozin-9-yl, t) R 1 je atóm vodíka a R 2 je 5-azacytozin-1-yl, g) R 1 je atóm vodíka a R 2 je 2-amínopurín-9-yl, h) R 1 je atóm vodíka a R 2 je 2-amino-6-chlórpurin-9-yl,i) R 1 je atóm vodíka a R 2 je 2,6-diaminopurin-9-y 1 aj) R 1 je atóm vodíka a R 2 je guanin-9-yl.Vynález zahmuje tiež oxidovane formy zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde Z znamená sulfónovú alebo sulfoxidovú skupinu, ktoré je možné vyjadriť všeobecnými vzorcami (ll) a (III), o ĺĺĺ)kde R 1 a R 2 majú význam, uvedený vo všeobecnom vzorci (I). Vo vzorcoch (ľ), (Il) a (III) existujú dva asymetrické atómy uhlíka, ktoré dávajú vznik dvom racemickým formám i a tým štyrom optickým izomérom. Tieto racemáty sa od seba líšia relativnou konñguráciou substituentov v polohách 2 a 5, ktore môžu mať konfiguráciu cís alebo trans. Grafické vyjadrenie všeobecných vzorcov (I), GI) a(III) zahmuje tak racemické zmesi, ako aj oddelené d- a l-izoměry. Sulfoxidový derivát všeobecného vzorca (Ill) e SK 279175 B 6xistuje v dvoch ďalších raeemických formách, ako je ďalej znázomené vo všeobecných vzorcoch (IIIa), (IIlb), ktoré sa od seba líšia polohou atómu kyslíka oxidu relativne k substituentom v polohách 2 a 5. To znamená, že všeobecný vzorec (lll) zahmuje obe nasledujúce formy, znázomené vzorcami (IlIa) a (lllb) a aj ich zmesi.R 1 a R 2 majú význam, uvedený vo vzorci (l).Podstatu vynálezu tvorí aj spôsob výroby nových oxatiolanových derivátov všeobecných vzorcov (I), (II) a (III). Tento postup je znázornený V nasledujúcej schéme l, v ktorej R 2 znamená cytozin-1-yl. Ďalej budú opisané jednotlivé stupne syntézy tak, ako sú uvedene v schéme l.Stupeň l Bežne dodávaný brómacetaldehyddietylacetál alebo ekvivalentný halogénalkylacetál sa nechá reagovať vo vria com DMF s prebytkom tiobenzoátu draselného za vzniku benzoylacetálu vzorca (V).Benzoylová skupina vo vzorci (V) sa hydrolyzuje hydroxidom sodným vo vodnom organickom rozpúšťadle za vzniku známeho merkaptoacetálu vzorca (VI), ktorý bol opísaný v publikácií G. Hesse a l. Jorder, Mercaptoacetaldehyd and dioxy-lA-dithiane, Chem. Ber. 85, str. 924 - 32,1952.Glycerol l-monobenzoát, pripravený podľa publikácie E. G. Hallonquist a H. Híbbert, Studies on reactions relating to carbohydrates and polysaccgarides ethers, Can. J. Research 8, str. 129 - 36, 1933 sa oxiduje pôsobením metapeijodístanu sodného za vzniku známeho benzoyloxyacetaldehydu vzorca (VII), ktorý bol opisaný V publikácii C. D. Hurd a E. M. Filiachione, A new approach to the synthesis of aldehyde sugars, J. Am. Chem. Soc. 61, str. 1156 - 59, 1939.Aldehyd vzorca (VlI) sa potom kondenzuje s merkaptoacetalom vzorca (V l) v kompatibilnom organickom rozpúšťadle ako toluéne s obsahom katalytického množstvasilnej kyseliny za vzniku nového medzíproduktu vzorcal,3-oxatiolan vzorca VIII sa potom nechá reagovať s cytozinom, vopred silylovaným pôsobením hexametyldisilazanu v kompatibilnom rozpúšťadle za použitia Lewísovej kyseliny alebo trimetylsilyltriflátu za vzniku medziproduktu vzorca (IX).Aminová funkcia zlúčeniny vzorca (IX) sa acetyluje pôsobením anhydridu kyseliny octovej, čim sa získa medziprodukt vzorca (X) vo forme izomérov cis a trans.Izoméry cis a trans vzorca (X) sa spracovávajú pôsobením metanolového roztoku amoniaku, čím sa získa požadovaný výsledný produkt, ktorý je znázomený vzorcom(XI) ako izoméry cis a trans.Na izoméry vzorca (XI) sa pôsobí oxidačným čínidlom,ktorým môže byť napriklad vhodná kyselina v kompatibilnom rozpúšťadle, čím sa získa 5-oxid(sulfoxid), ktorý je znázomený vzorcom (XII).Syntéza podľa tejto reakčnej schémy môže byť aplikovaná na akýkoľvek analóg nukleozidovej bázy, ako bude zrejmé odbomíkom, školeným v chémii nukleozidov. Ďalšie analógy, ktoré boli znázornená všeobecnými vzorcami(I), (II), (IIIa), (IIIb) je možne získať podobným spôsobom z medziproduktu vzorca (VIl) za použitia príslušnej heterocyklickej zlúčeniny namiesto cytozínu V stupni 5. V stupni 4 je možné použiť aj iné estery hydroxyacetaldehydu, napriklad alifatický acyl alebo substituovanć aroylové skupiny, potom sa uskutočňuje ten istý sled jednotlivých stupňov, ktoré v nasledujúcej reakčnej schéme l vedú k získa niu výsledných zlúčenín, vyjadrených pomocou vzorcovVo výhodnom uskutočnení sa vynález týka zlúčením všeobecného vzorca (l) a (II)R znamená atóm vodíka, skupiny CH 3 CO-,CH 3(CH 2)2 CO-, CH 3(CH 2)10 CO-, CH 3(CH 2)CO- a CH 3(CH 2)4 CO- alebo aroylové alebo substituované aroylové zvyšky, napriklad zvyšok C 6 H 5 CO- a jeho deriváty,substituované v polohe orto, meta alebo para, zvyšky zo skupiny atóm halogénu, tj. brómu, chlóru, fluóru alebo jódu, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, metoxyskupina, alkoxyskupina s l až 6 atómami uhlíka, nitroskupina alebo trifluónnetyl aR 2 znamená cytozín-ľ-yl, adenozin-9-yl, tymin-ľ-yl,guanozin-9-yl, uracil-l-yl, inozin-9-yl a analógy týchto heterocyklov, ako 5-azacytozin- l -yl, 5-ety 1 uracil- l -yl, N-4,5-dimety 1 cytozin-1-yl, Sülluóruracil-ľ-yl, 5-jóduracíl-l-yl alebo ďalšie príbuzné heterocykly, zvyčajne používané v chémii a bíochémíi nukleozidov.Vo veľmi výhodnom uskutočnení sa vynález týka zlúčenín, ktoré je možné vyjadriť vzorcami (XI), (XII) aR 2 znamená adenozin-9-yl, tymin-l-yl, inozin-9-yl,uracil-1-yl alebo S-azacytozin-ľ-yl a atóm síry môže byť v sulfoxidovej forme.Zlúčeniny vzorca (XI) boli podrobené skúškam vo fomie cis a trans, aby bolo možné stanoviť ich inhibičnú funkčnosť. Výsledky sú uvedené v nasledujúcich tabuľkách 1 a 2. Uvedené koncentrácie v inkubačnom prostredí sú v mikrogramoch a meria sa účinok na kontinuálnej línii T-buniek, ktoré boli vyvinuté v zariadení Lady Davis Institute for Medical Research (Montreal) pracovníkom Dr. Mark A. Waingergom pre skúšky pri infekcii HIV-l podľa protokolu, ktorý bol uvedený v publikácii H. Mítsuya a S. Broder, Inhibition of the in vitro infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic virus type III/lymphadenopathy-associated virus (HTLV-III/LAV) by 2,3-dideoxynueleosídes, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83, str. 1911 až 1915 (1986). Ochrana bunkovej línie pred infekciou bola stanovená priebežne farbením za použitia monoklonálnych protilátok proti vírusovým bielkovinám štandardným spôsobom (tabuľka l). Pri všetkých pokusechbol ako porovnávacia látka použitý AZT. Aby bolo možne výsledky overiť, boli účinky látky sledované aj meraním účinnosti reverznej transkriptázy RT na línii U-937 ľudských monocytov zvyčajným spôsobom za použitia triciovaného tymidíntrifosfátu TTP, ako bude uvedené v tabuľke 2. Ďalej boli účinky látky na životnosť buniek stanovené aj podľa známeho testu na cytolyticke účinky HIV-l na bunkovú líniu MT-4 zvyčajným spôsobom, ako je tiež uvedené V tabuľke 1.Z výsledkov, zhmutých v tabuľke l je zrejmé, že zlúčenina cis-XI má vysokú účinnosť AZT. V niektorých pokusoch bolo možné pozorovať aj významný inhibičný účinok pre trans-izomér zlúčeniny vzorca (XI). Ako je zvyčajne pozorované pri zlúčeninách typu XI, je pravdepodobnejšie, že účinnosť cisizoméru ako inhibítora retrovirusov in vivo bude vyššia. Tieto látky je možné použiť aj v kombinácii s inými protivírusovými látkami v nižších dávkach vzhľadom na to, že je možné predpokladať synergný účinok.V priebehu uvedených testov nebolo možné pozorovať žiadne toxické účinky nových zlúčenín podľa vynálezu.lnhibícia HlV-l cís-izomérom XI pri bunkách MT-4Doba v počet buniek. vykszujúcích ímunofluorescsnciu kuna o účinná AZT cis-XIc) Skúška na rcverznú transkriptázulnhibícia produkcie HIV-l pomocou cis-XI v bunkách H~ 9 pomocou skúšky na reverznú transkriptázuDoba v účinnosť RT počet inpulzov zn minútuxlom/ml kultúre O účinnú AZT cis-XI

MPK / Značky

MPK: C07D 239/47, A61K 31/39, C07D 239/54, C07D 411/02, A61K 31/505

Značky: derivát, farmaceutický, 1,3-oxatiolanový, obsahom, prostriedok, použitie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/9-279175-13-oxatiolanovy-derivat-farmaceuticky-prostriedok-s-jeho-obsahom-a-jeho-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">1,3-oxatiolanový derivát, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie</a>

Podobne patenty