Způsob výroby nových isoxazolových derivátů

Číslo patentu: 268697

Dátum: 11.04.1990

Autori: Ferber Peter Hubert, Binder Dieter, Rovenszky Franz

Je ešte 1 strana.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

vynález so týká způsobu výroby nových isoxazolových derívátů, které je možno po~.vužiť Jako léčivo k potlečení některých virových inťekcí.Z evropského patentověho spisu č. 211 S 7 jsou již známé iaoxazolové deriváty s protivirovým účinkom, ktoré však nejsou substituovány v poloze 4 oxazolového kruhu. Nyní bylo prokázáno, že je možno podstatné zvýšit protivirovou účinnost sloučenin to hoto typu alkylaoi v poloze 4 oxazolového kruhu.Předmětem vynálezu je způsob vyroby nových isoxazolových derivátú obecného vzor»R, -znamená alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, R 3 a R znamensjí nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 4 ato~ mech uhlíku 3 vyjímkou případu, kdy oba tyto aubstituenty znamenají otomvodiku,R 2 znamená atom vodíku, chloru nebo bromu nebo alkylový zbytek o 1 až 4 oto mech uhlíku a g znamená celé číslo 6, 7 nebo B, tak, že se cyklizuje sloučenina obecnéhokde Ší, R 2, B 5, R 4 a Q mají vrchu uvedený význam, působoním činidla, odštěpujícíhovodu za vzniku oxazolového kruhu.Sloučeníny obecného vzorce I mohou obsahovat středy asymetrie. Vynález se proto týká také způaobu výroby recemátů n atereoisomerů sloučenin obecného vzorce I.Alkylovým zbytkem o I až 4 atomech uhlíku se rozum přímě nebo rozvětveně uhlovodíkově zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku, jako methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl nebo terc.buty 1.Ve výhodné skupině sloučenin obecného vzorce I znamená R) mathyl nebo ethyl, s vý hodou methyl, R 2 znamená a výhodou atom vodíku a g znamená a výhodou číslo 7. R 3 a Rznamenejí a výhodou atom vodíku nebo methyl, přičemž oba tyto zbytky neznamanají současně otom vodíku.zvláàtě vyhodnou sloučeninou, kterou je možno ziskat způsobem podle vynálezu je 5-(7-(5-(4.5-dihydro-4.4-dimethyl-2-oxazolyl)-2-thienľl) oxyheptyl)-3-methylísoxazol a5-(7 ~(5 ~(Č,5-dihydro-4-methyl-2-oxazolyl)-2-thienyl)-oxyheptyl)~ 3-msthylisoxazol. Reakci je možno provádět v interním orgenickěm rozpouštědle. avšak také bez přítomV případě, že se reakce provádí za přítomnosti rozpouštědla, jsou k tomuto účelu vhodné například uhlovodíky, jako benzen, toluen, xylcn, halogenovené uhlovodíky jako chloroform, chlorbenzen, methylenchlorid nebo tetrachlormethan, dále ethery, jako dioxan, tetrahydrofuran, dimethylformamid a podobně nebo směsi uvedených rozpouštědel. Jako činidlo. odnímající vodu je možno užít běžná roakční činidla, která se obvykle uživejí k cyklizocím uvedeného typu, například oxychlorid fosforečný, chlorid fosforečný. thionylchlorid a podobné. Uvedené činidlo je možno přidávat v ekvivalentním množstvínebo v malém přebytku, například v množství 1, až 3 mol na 1 mol sloučeniny obecného vzorce II. Reekce probihá při teplote -20 až 10 °c, s výhodou při teplotě -5 až 5 °C.Při zvldště výhodném provedení zpdsobu podle vynâlezu se sloučeniny obecného vzorce II uvádějí bez rozpouätědla do styku s přebytkem kepalného činidle, odnímadŕcího vo du, ktoré je současně rozpouětědlem při teplotě -30 až O 00, s výhodou -5 až 5 °C ,zvláště v ledové lázni při 0 °. vhodným reakčním činidlem je v tomto případě opět oxychlorid fosforečný nebo thionylchlorid, zejména je vhodný thionylchlorid.Výchozí látky obecného vzorce II je možno získat ze známých produktů známým způsobem. Zejměna Je možno je získat podle evropského patentového spisu č. 211 I 57 ze sloučenin obecného vzorce III podle následujícího reekčního schematu e podle specifických údajů v jednotlivých přikladech.Sloučeniny obecného vzorce I mají dobrý účinek proti různým infekčním organismům, zejména protívirový účinek. Tyto cenné farmakologické vlastností je možno prokázat in vitro i in vivo při použití standardních způsobů stanovení. Sloučeniny obecného vzorce Ijsou účinné zejména proti různým typům retrovirů, například proti virům HIV nebo pikornavirům a je tedy možno užít.je v lékařství k léčbě a profilaxi virových onemocnění. K pikornavirům náleží mimo jiné rhinoviry a enteroviry a k nim například echoviry, víry coxackie a polioviry.K průkazu protivirových vlastností sloučenin obecného vzorce I byly pouzity následující testyA. Obecný protivirový test proti různým virůmDo mikrotitračních ploten s plochým dnem se nanesou zředěné roztoky látek, které ma~ jí být sledovany v MEM (minimální základní prostředí). Každý pokus se provádí trikrát. Pak se přidají stejné objemy různého ředění viru rovněž v MBM a buněčná suapenze v MEN s 15 FCS (fetální telecí krevní aerum). Buněčná koncentrace se volí tak, aby se po 1 až 2 dnech vytvořila souvislá vrstva buněk. Ředění virů se volí tak, aby došlo bez přidání zkoumané látky po 3 až 4 dnech k úplnému cytopathickému účinku.Jako kontroly se užije samotné bunky (buněčná kontrola). bunky s virem (virová kontrola) a bunky se zkoumanou látkou V různé koncentraci (kontrola na toxicitu). Jako mínimální toxické koncentrace MTK se uvádí ta koncentrace zkoumané látky, při níž se ještě vytvorí méně hustá vrstva buněk než v případě buněčných kontrol.Zkoumaně látky se rozpouštějí v dimethylsulfoxidu, pak se ředí prostredím MEM a pak se dosáhne jejich dobrého uvedení do suspenze působením ultrazvuku.Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu byly zkoumény ne svou protivirovou účinnost na retrovirech a byly atanoveny minimální inhibíční koncentrace (MHK v /ug/ml).B. Test proti virům HIVTest proti virům HIV ke stanovení účinnosti zkoumaných látek proti AIDS byl pravá děn způsobem podle publikace Mitsuya, H. a další, Rapid in vitro systems for aesessing activity of agenta against HTLV-III/LAV v AIDS Modern Concepts and ChemotherapeutlcLidskě T-lymfocyty, buňky ATH 8 byly předem zpracovény 30 minut při teplotě 37 ° C v množství 2 mg/ml polybrenu. Pak byly bunky odstředěny, znovu uvedeny do euspenze v čerstvém živném prostředí RPMI - 1640, které obsahuje 13 fetálního talecího sera, 11 interleukinu-2, 50 /umol p-merkaptoethanolu, 4 mM L-glutaminu, 50 jednotek/ml penicilinue 50 mg/ml atreptomycinu, načaž se bunky infikudí množetvím 2 x 10 virionů na buňkupo dobu 60 až 90 minut při teplotě 37 °Cviry HTLÚ-IIIB byly zíakany za směsi ser amerických nemocnych AIDS. Ze euperna tantu buněčných Kultur H 9, produkujících HIV bylo ziskáno 6 x | 0 ° virových ćástic/ml, jak bylo popsáno v publikaci Mitsuya H. e další, Proc. Natl. Acad. Sci. USA gg, 7096 - 7100 (J 985).Tato koncentrace virů představuje ćtyŕistanásobnou minimální dávku, již je zapotřebi k vyvolánibuněčne pathoganity u buněk ATH 8 a vede tedy k velkému pomnožaní infekčniho organizmu. Po intekci jsou buňky vráceny do živněho prostředí a po ml serozdšlí do nádob pro pěstování bud bez přítomnosti nebo v prítomnosti zkoumaných látok. Po inkubnci 6 až 7, poprípade 10 dnů při teplotě 37 °C se apočĺtadf zivě bunky a výsledek se srovnává s kontrolami bez zkoumaně látky. ~, Při použití obou typů teatůmělys 1 oučaniny. zíekanäzpúsobem podle vynálezu lepší účinnoat než aloučeniny podle evropského patentového spisu č. 211 § 57.Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat běžným způsobem, například peroralně nebo parenterálně. S výhodou se tyto látky pcdávadí perorálne, přičemž denní dávka se pohybuje v rozmazí 0,005 až 10 mg/kg, s výhodou 0,05 až 0,5 mg/kg. V závislosti na celkovém stavu nemocného, na způsobu podání a na zvolené látce obecného vzorce I je možno užít i vyšší nebo nižší dávky.V případě, že jsou aloučeniny obecného vzorce I užity k proíylaxi virových onemocnění, pohbuáí ae zvolená dávky ve etejném rozmezí jako dávky lěčebná. Při tomtopoužití Jsou rovněž výhodnějěí parcrální lěkové formy.Sloučeniny obecného vzorce I je možno podavat Jako takové nebo ve spojení a deläíni účinnými látkami, přičemž obsah sloučenin obecného vzorce I leží v rozmezí 0,1až 99 5 lćková formy. Obvykle sa účinné látky míeí s vhodnými internímipomocnymi látkami , nosiči a/nebo ŕedidly, Jako například farmeceuticky interními rozpouatědly,žalatinou, mléčným cukrom, ěkrobam, stearanem hoŕečnatým, arabskou gumou, maatkem , rostlinnymi oleji, polyalkylglykolem, vaeelinou a podobné.Farmaceutické prostředky mohou mít pevnou formu, může například jít o tablety ,dražé, čípky, kapsle a podobne, mohou však mít také polotuhou formu, například mastinebo kapalnou formu, jakou mají například roztoky, suspenze nebo emulze. Prostřadky mohou být sterilizované a mohou obsahovat pomocné látky, například kcnsarvační, stabilizační nebo emulgační prostředky. soli ka změně osmctického tlaku a podobné.Farmaceutické prostředky mohou obsahovat aloučeniny obecného vzorce I také v kolbineci 0 dalšími léčabhými látkami, zejména účinnymi proti intakčním organiamům ne bo proti virdm. Mimoto mohou kombinovné prostředky obsahovat ještě vrchu uvedené pomocné látky, nosiče a/nebo ředidla.vynález bude osvětlen nasledujicími příklady.0,853 (2,2 mmol)amidu kyseliny N~(2-hydroxy-I,1-dimethylethyl)-5-(7-(3-mathyl-5-iaoxazolyl)heptyloxyl)52-thiofcnkarboxylová se amísí při teplotě míatnosti s 5 ml thionylchloridu a aměa se ještě 20 minut michá. Pak se směs opatrne odpaří a odparak os dělí mezi 20 ml naaycenćho vodného roztoku uhličitanu sodného a 30 ml ethylacetátu Vodná fáze se Ještě dvakrát extrahude vždy 30 ml ethylacetátu. Organické taze se spojí, vysuií ae aíranem sodným, zriltrudí a odpaří. Tímto způsobem se získa 0,7 3 hně

MPK / Značky

MPK: C07D 409/14, C07D 413/14

Značky: isoxazolových, výroby, nových, derivátů, způsob

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/9-268697-zpusob-vyroby-novych-isoxazolovych-derivatu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Způsob výroby nových isoxazolových derivátů</a>

Podobne patenty