Způsob výroby farmaceutického prostředku pro rektální podání

Je ešte 1 strana.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Předložený vynález ae týká způeobu výroby farmaceutického prostředku pro rektální podání e obaąhem cofnloeporinu.Po pojmom cefalosporin se v tomto případě rozumi kyselina 7-CĎ-(-)-(-(4-ethyl-2,3-dioeo-1-pípernzinylkerboxamido)~p-hydroxyrenylacetamido-3-âĺ-(1-methyl-1.2,,4-tetrnzolyl)thiomethyl - A 3-cetem-4-knrboxylová dále uvedeného vzorcenebo některá z jejích soli přidatelnýcb z farmaceutického hlediska. Tyto látky byly popsény Seikawou a dalšími V britských patentních episech č. 1 508 071 a 1 517 098.Sloučenina »vrchu uvedeného trukturního vzorce bude dále označována Jako sloučenina A. Sloučonina A má äiroké antibąkteriální spektrum proti gram-pozitivním i gram-negetivnim bäteriim a zvláätě vysokou antibakteriálni účinnost má proti Paeudomonae seruginosa, Klebeiella pneumoniae a Proteua speciea, ktoré zpdsobudi klinícky závažná onemocnění a jeou velmi stále proti B-laktamáze, produkované baktoriemi. To znamená,že aloučenina A je velmi oennou látkou pro léčbu ínfekčních onemocnění u lidi.V případě, že ae eloučenina A poddvá v indekční formě nebo v případě, že se v této formě podáva některá z Jejich z farmaceutického hlediska přiáatelných solí (nitrožilni injekee, nitrosvalová ínjekce nebo kapací inruze), Jsou tyto látky dobře vetřebávány. Je však velmi neenadno podávat ináekčnä tyto látky v domácim prostředí a bolestivoet těchto injekcí vyvolává zejména u děti strach, takže používání této látky je spojene s nevýhodami.Perorální podání nebo rektální podání ve formě čipkd je výhodné proto, že podáníQ eloučeniny je jednoduché a neboleetivě. Při peroralním podání ee však sloučenina A ne bo Její z farmaceutického hlediska přijatelnâ eůl poměrně málo vstřebává a z tohoto dúvodu neni možno dosáhnout vysoké koncentrace v krevnímoběhu. Mímoto bylo zji§těno,žev případě, že eloučenina A nebo Její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl se die perguáe v oleji nebo se ve vodě rozpuetne baze.zpracuJe běžným způsobem na farmaceutický proatředek pro rektální podání a takto získaný proetředek se podává rektálně, slou čenina se málo vetřebává a není možno dosáhnout žádouciho účinku.Z tohoto důvodu byly vyvijeny aneb pracovat tuto látku na farmaceutický prostředek pro rektální podání tak, aby tento proatředek byl dobře vstřebúván n bylo možno udržet vysokou konoentreoi uvedene látky v krevnim oběbu po dlouhou dobu. Bylo zjištěno, že v přípedä, že se podává dieperze aloučeniny A nebo Její z farmaceutického hlediska přijatelná soli v oleji spolu se amáčedlem neiotového typu anebo se emáčedlem aniontoveho typu anebo ee solí žlučove kyseliny rektálně, dochází k dobrému vetřebávéni eloučeniny A e k doaažení dostatečně vysoké koncentrace v krvi.Předmätem předloženóho vynálezu je tedy způsob výroby farmaceutického proetředku e obsahom ceràlosporinu pro rektální podání e dobrýmvetrebávánim účinné látky a s mož 2 CS 268 651 B 2noetí udržet vysoko koncentraci táto látky v krevním obehu po dlouhou dobu.Další výhody zpdeobu podle tohoto vynálezu budou obáasněny v následující části popisu.Způsob výroby farmaceutického prostředku pro rektální podání smísením ceremovébo derivatu s olejovým základom a smáčedlem podle tohoto vynálazu spočíva v tom, že se jako cefemoveho derivdtu používa kyseliny 7-D-(-)-K-(4-ethyl-2,3-di 0 xo-l-piparaziny 1 karboxamido ) -p-hydroxyfenylace tsmido -3 ~ ľ 5- ( l-me thyl-l ,2 ,3 , 4- te te azolyl) thiome thyl - A 3 -cerem-4-karboxylově nebo Její soli, která Je přijstelná z farmaceutického hlediska, a Jako smáčedla se používa neiontového anebo aniontováho smáčedla anebo soli žlučové ky~ seliny, přičemž se olejový zaklad používá v množství 1 až 20 x vyšším vzhledem k hmotnoatnínu množství ceremového derivátu a celkové množství smáčedla neiontového typu,amáčedla aniontového typu a soli žlučové kyseliny tvoří 1 až 20 hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost olejového základu.V případě, že se ve farmaceutickém proatředku vyrobeném způsobem podle vynálezu používá z farmaceutického hlediska přijatelná soli sloučeniny A, je možno získat zvláště vysokou konoentraci této látky v krvi. Z tarmaoenticky přijatslnýoh solí sloučeniny A je možno uvéat jako příklad soli e alkalickými kovy, například soli sodně s soli draselné, soli s kovy alkslických zemin, například soli vápenaté, soli hořečnaté apod.,acli anonné, soli s organickýmibazemi, Jako s prokainem, dihenzylaminem, N~benzy 1- tanethylaminem, l-eíenamínem, trihydroxymethylaminomethsnem spod.Ze smačedel neiontove povahy je možno uvést zejména polyoxyethylenethery mastných alkoholů typu polyethylenglykolu (například Emulgen 120, Emulgen 220, Emulgen 408 a Emulgen 420, obchodní názvy Iirmy Kao Sekken a Rikkol BC-l 5 TX, Hikkol BC-ZOTX a Nikkol Bc-20, obchodní názvy firmy Nikko Chemicals), polyoxyethylenalkylarylethery (například Emulgen 920, obchodní název firmy Kao Bekksn a Nikkol N-7.5, Nikko Chemicals), polyoxypropylen-polyoxyethylenalkylethery (například Pluronic L 62, Asahi Denka), estery cukrů a maatnými kysslinamí (například DK Ester F-140, Dai-ichi Kogyo Saiyuku) apod. Obecně je možno říci, že výhodnljší Jsou smáčedle neiontového typu, zejména typu polyethylenglykolu s hodnotou hydroľilně-lipofilní rovnováhy (HLB, M. GRIFFIN, Atlas Powder Company, USA) v rozmezí 10 až 14 než typu vícemocných alkohold.Ze smačedel anicntového typu je možno uvést alkyleulíáty (například Emerl 10 powder, Kao Sekken), dislkylsulrosukcináty (například Rapizole B-90, Nippon Oil und Fate Go., Ltd.) a zs solí kyseliny žlučová je možno uvest natrium-tauroglykolát, natriumglykolát, natriuntaurocholát spod.Při provádění způsobu podle vynalezu se může používat alespoň dvou typů shore uvedených emdčedel.dá celkově množství emdčedla.nsiontového typu, smáčedla eniontového typu a soli žlu čového typu a soli žlučove kyseliny činí 1 až 20 S hmotnoatních, vztaženo na hmotnosť olejoveho základu, zvláltě výhodne je v roznezí 5 až 10 S nnotnootních.Pokud jde o olejový základ používaný při provádění shora popsaného způsobu podle vynálezu, nemá tento zaklad žádný farmaceutický účinek a jedná se o základy běžně používaná pro výrobu nastí, čípků spod. Iůže ee Jednat|například o tuky a oleje, Jako aralídový olej, sezamovy olej, eojový olej, kukuřičný olej, řepkový olej, olej z bevlníkových semen, ricinový olej, olej tubaki, kokosovy olej, olivový olej, hřebíčkový olej,kakove mdelo, leurinový olej, hovözí ldj, squalen, lanolin a podobně, dále se jedná o tuky s oleje, které byly moditikoviny chemiokou reakcí, například hydrogenací spod.,minerální oleje, Jako Jsou vazelína, parąrin, silikonovy olej spod. estery vyšších mastných kyselín, Jako je ieopropylnyrietat, n-butylmyriatát, ieopropyllinolát, ootylricinolet, etesrylricinolát, diethylsebakát, diieopropyladipát spod., vyšší alifatické alkoholy, například oetylalkohol, stearylalkohol spod., voeky, například bělsný včelí vosk,vorvnnina, Japonaký vosk spod., vyšší alifatická kyseliny, Jako kyselina stearovů, ky C 5 268 651 B 2 3selina olejové, kyselina palmitovâ spod. a směsi tríglyoeridů přírodně se vyskytujících nasyuaných alífatickýoh kyselín 0 12 až 18 atomech uhlíku, v nichž byly všechny hydroxylovéskupiny esterífikovány a triglyoeridy uvedených aliratických kyselín, v nichž část hydroxylovýoh skupin byla eeterifikovana, Nedvýhodnějňí Jsou rastlinné oleje.Tyto olejové základy je možno používat Jako takové nebo ve směsi dvou nebo většího počtu těchto základñ. Množství olejového základu tvoří 1- až 20-násobek hmotnosti sloučeniny A nebo její soli, která je přiàatelná z farmaceutického hlediska, výhodne 2- až 18-násobek.Při výrobě prostředků podle vynálezu se nejprve uvede v disperzi smáčodlo neiontového typu anebo smáčedlo aniontověho typu anebo sůl žlučové kyseliny v olejovém základu a ke vzniklé diaperzi se přidá určené množství slončeniny A nebo její soli přijatelné z farmaceutického hlediska a tyto látky se steánoměrně dispergují. Není však ne~ zbytnä nutné zachovávat při mísení toto pořadí. Velikost častíc sloučenin A nebo její solí, která je příjatelná z farmaceutického hlediska, se a výhodou pohybuje kolem 100 /um. Velikost častíc však můžebýt i menší.Farmaceutický prostředek se ze shore uvedené disperze získá tak, že se směs zpra~ cuje běžným způsobem na čípky, suspenzi nebo mest s obsahom smáčedla a csfelosporinů v olsàovém základu. Tato směs se popřípadě také plní do kapslí z měkké želatiny nebo se disperze nebo mast plní do tuby. Ke shore uvedeným prostŕedkům lze přidávat antioxidační látky jako například tokoferol, 2-terc.butyl-2-hydroxyanisol vzorcespod., látky se synergístickým účinkom, Jako je například kyselina Iosforečna, kyselina citronová, kyselina askorbová nebo kyselina malonovd, sntíaepticky účinné látky, plnidla spod.Množství prostředku podle vynálezu, které se podáva jako Jednotlivá dávka závisí na množství sloučeniny A nebo její soli, která je přiáatelná z farmaceutického hlediska, kterou proatředek obsahuje. Sloučenína podle vynálezu má být podávána jednou až třikrát denně.vynález osvětlují následující příklady, které ilustrují také použití prostředku po~ dle vynálszu.Vlastnosti prostŕedku podle vynálszu. Diaperzi eloučeniny A nebo její sadne soli ve směsi oledovitým základem a s různý.mí emáčedly anebo eolemi žlučová kyseliny, disperze aodná soli aloučeniny A ve ryziolo gickěm roztoku chloridu sodného v indekční formě (kontrola), diaperze sodné soli sloučeniny A ve vodě (kontro 1 a)ç dioperze sodnć soli sloučeniny A v srašidovém oleji Jako oleáovän základu (kontrola) e dieperze eodné eoli aloučeniny A v propylonglykolu Jako ve vodě rozpuetnám základu (kontrola) byla podávána rektálně, perorálne nebo ináekčně,přičemž byly srovnávány mněny koncentrace v krevním obehu v závislosti na čase.Vzorky byly podávány následujicim způsobemV případě rektálního podání byl vzorek podáván rektálně krysim oamcum kmene Wistar o hmotnosti přibližně 350 3 po 15 hodinách lečnostl malou ínjekčni etřikačkou nebo čipkem v základu Witepaol, čipek byl ziekán vlitim vzorku do malé formy pro čipky. Po podání byl konečnik zelit, přičemž bylo užito chirursického materiálu, e to hedvábi čislo 4 až 6.V případě perorálniho podúni byl každý ze vzorku podán kryeám tébož typu e za týchž podinek žaludečni sondou.Měření koncentrace v krevním oběhu bylo prováděno následudicim způsobem. Z krční žily krysy bylo v určitých časových intervaloch odebráno malá množství krve a koncentrace eloučeniny A byla kvantitatlvně stsnovena biologickým způsobem. K tomuto účelu byl užit Bacillus subtilis ATCC 6633, živné prostředí bylo připravsno přidánim vody ke směsi 5 3 peptonu, 3.3 extraktu z masa ą 15 5 egeru v takovém množství, aby celkový objem tvořil 1 litr, nečež bylo pH upraveno na hodnotu 6,2. Objem jedné vrstvy byl 8 ml.K měření koncentrace 2 /ug/ml s nižší byl užit xicrococcua luteus ATCC 9341 a živ~ ně prostředí bylo připraveno přidánim vody ke směsi 10 5 peptonu, 2,5 g chloridu sodného, 5 g extraktu z masa a 15 5 egeru do celkového objemu 1 litr při úpravě pH na 6,5. Celkový objem vrstvy je 8 ml.sérum ee odděli ze vzorku krve odetředěním při 3000 otáčkách za minutu a pak se kultívude při teplotě 37 °C po dobu 16 až 20 hodin při použití pepírových kotoučů, načeí se odečitá výsledek. Jako roztok pro kelíbračni kŕivku se užije 1 fosrátový pufr o pH 6,0. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce I.

MPK / Značky

MPK: A61K 31/545, C07D 501/36

Značky: farmaceutického, podání, výroby, rektální, prostředků, způsob

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/9-268651-zpusob-vyroby-farmaceutickeho-prostredku-pro-rektalni-podani.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Způsob výroby farmaceutického prostředku pro rektální podání</a>

Podobne patenty