4-Substituované 1-(1-(2-(arylthio)-5-halogen-fenyl)ethyl)piperazin a jejich soli

Je ešte 1 strana.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Vynález se týká 4-substituovaných 1-(1-(2-(arylthio)-5-halogenfenyl)ethy 1)piperazinů obecného vzorce Ive kterém R značí atom chloru nebo bromu, R 1 a R 2 značí atom vodíku nebo atom chloru aR 3 značí methyl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethyl, fenyl nebo chlorfenyl, s výjimkou připadu,kde R Cl, Rl R 2 H a R 3 methyl, a jejich soli s farmaceutíoky nezávadnými anorganic kými nebo organickými kyselinami.Literatura (Rajšner M. et al., collect. Czech. Chem. Commun. 33, 1 276, łglg) popisuje 1-(1-(2-(fenylthio)-5-chlorfenyllethyl)-4-methylpiperazin, pro který byla uvedena lokálně anestetická, spasmolytická a relativně slabá antimikrobiálni účinnost in vitro. Nyní bylo zjištěno, že látky podle tohoto vynálezu, definované vzorce I, vykazuji antitusickou účinnost,zčásti účinnost antireserpinovou, centrálně tlumivou a diuretickou, a dále v řadě připadů intensivni antimikrobiální účinnost in vitro. Látky obecného vzorce I jsou tedy použitelná jako antitusika (prostředky proti kašlí) a dále jako chemotherapeutika vůči některým infekčním onemocněním.Preferované látky podle vynálezu jsou tyto 1-(1 ~(2-(fenylthio)-5-ch 1 orfeny 1)ethyl)-4-(2-hydroxyàthyl)piperazin(bis(hydrogenmaleinát)D (Ia I, R C 1, R 1 R 2 H, R 3 CHZCHZOH) l-(1-(2-(fenylthio)-5-chlorfenyl)ethyl)-4-íenylpiperazin(hydrochlorid) (Ib I, R Cl, R 1 R 2 H, R 3 C 6 H 5) 1-(l-(2-(fenylthio)-5-chlorfenyl)ethyl)-4-(3-chlorfenyl)-piperazinV dalším textu již neni používáno názvů těchto látek, ale pro krátkost ýsou označovány jako látky Ia až Ir.Nyní jsou uvedeny farmakolcgické vlastnosti některých látek podle vynálezu, jak byly zjištěny v testech na zvĺřatech, a dále jejich antimikrobiální účinky V testech in vitroAkutnĺ t 0 ×iCĺtY bY 1 Y 5 tan 0 VenY U myší jsou uvedeny střední smrtelné dávky LD 50 v mg/kg a dále způsob podání látek (íntravenosni i.v. a orální p.o.) Ia, 60, i.v. Ib,2 500, p.o. Ic,2 500, p.o. Id, 60, i.v. Ie, 30, i.v. If, Z 500, p.o. Ig, 80,i.v. Ih, 2 500, p.o. Ii, 2 500, p.o. Ij, 87,5, i.v. Ik, 125, i.V. Il, 100, i.v. Inn Z 500, p.o. Io, 75 až 100, i.v. Ip, 2 000, p.o. Ir, 363, p.o. V těchto testech při i.v. podání hynou myši v křečich během 5 min subletální dávky vyvolávají excitaci, křeče, potom útlum toxické příznaky mizí během 15 až 30 min po podání.Antitusický účinek u krys jsou uvedeny orâlni dávky V mg/kg, které snižují frekvenci záchvatů kašle přibližně na 50 ve srovnání s kontrolou kašel byl vyvolán vdechováním aerosolového roztoku kyseliny citronovéz Ia, 60 Ib, 300 Ic, 300 Id, 60 Ij, 75 Ik,125.Centrálně tlumivý účinek projevujicí se potenciaci thiopentalového spánku u myšíjsou uvedeny i.v. dávky v mg/kg prodlužujici trváni spánku na 200 (ve srovnání s kontrolou) Ij, 5 až 10 I 1 loaž 20.Antireserpinový účinek u krys, projevujici se inhibici vzniku žaludečnich vředů po reserpinu, vykazuje látka Ir V orálni dávce 50 mg/kg. Látka Ip vykazuje diure~ tický účinek u myší V crální dávce 100 mg/kg zvyšuje diuresu o 100 , což je srovnatelněAntimikrobiálni aktivita v testech in vitro jsou uvedeny minímálni inhibiční koncentrace v g/ml pokud nepřesahuji 25 g/ml Streptococcus beta-haemolyticus, Id 10, Ie 25, Ig 5,Ij 5, Ik 5, Il 25, Io 5, Ir 6,2 Streptococcus faecalis, Id, 12,5 Ig 12,5, Ij 10, Ik 10,Io 10, Ip 10 Staphylococcus pyogenes aureus, Id 10, Ie 25, Ig 5, Ij 5, Ik 10, Il 25, Io 5,Ip 10 Trichophyton mentagrophytes, Id 25, le 25, Ig 25, Ij 12,5, Ik 12,5, Il 25, Io 12,5, Ip 12,5.Látky podle vynálezu vzorce I lze připravit substitučními reakcemi l-(2-(arylthip)-5-halogenfenyl)ethylchloridů obecného vzorce II, 2 SK KE( R u) R CH-CI1 2 značí totéž jako ve vzorci I, s 1-substitucvanými piperaziny obecnéhove kterém R 3 značí rovněž totéž jako ve vzorci I. Z výchozích látek vzorce II je známýpouze 1-(2 ~(fenylthio)-5-chlorfenyl)ethylchlorid (Rajšner M. et al., citováno) příprava ostatních je popsána V příkladech. Všechny použité látky vzorce II jsou olejovité kapaliny,destilující i ve vakuu za částečného rozkladu byly proto většinou používány v surovémstavu a bez charakterisace. Z látek vzorce III jsou 1-methylpiperazin a 1-(2-hydroxyethyl)piperazin komerčně přístupné ostatni byly připravenypodle literatury 1-(2-methoxyethyl)piperazin (Polívka Z. et al., collect. Czech. Chem. Commun. 53, 2 395, łggg), 1-fenylpiperazin (Vejdělek Z. J. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. gg, 1 204, 1315), 1 ~(3-ch 1 orfeny 1)~ piperazin (Pollard C. B., Wicker T. J., Jr., J. Am. Chem. Soc. lg, 1 853, 1251).K uvedeným substitučním reakcím lze s výhodou použít dvou modifikaci. V případě hydrofilních piperazinů s alifatickými N-substituenty se chlorderiváty II a aminy III, které se používají ve čtyřnásobném přebytku, zahřívaji k varu 7 h pod zpětným chladičem V malém množství chloroformu jako reakčního prostředí. Přehytek monosubstituovaného piperazinu se potom odstraní promytím vodou a žádané surové base se převedou na maleináty, které se čistí krystalizací. V případě značné hydrcfobních arylpiperazinů se podle druhé modifikace chlorderiváty II přivedou k reakci s ekvimolekulárnímí kvanty aminů III V dimethylformamidu při 120 až 130 OC za přítomnosti bezvodého uhličitanu draselného.Izolačním procesem získané surové base se převedou na hydrochloridy roztřepánim mezi zředěnou kyselinu chlorovodíkovou a benzen. Jejich vysoká hydrofobnost je demonstrována tím, že hydrochloridy nepřejdou do vodné fáze, ale naopak do benzenové, odkud se získají odpařením a krystalizací.Všechny látky v tomto vynálezu popsané jsou nové. Jejich identita byla zajištěna analysami a spektrálními metodami. V případě konečných produktů byla spektra měřena u volných basi (krystalických nebo olejovitých), které byly uvolněny z příslušných přečištěných solí alkalizací a izolovány extrakcí etherem. V případech uvedené postupy přípravy je nutno považovat pouze za ilustraci možností přípravy látek podle vynálezu není jejich účelem vyčerpávajícím způsobem popisovat všechny možné způsoby přípravy.Směs 5,7 g l-(2-(fenylthio)-5-chlorfenyl)ethylchloridu, 13,0 g 1-(2-hydroxyethyl)piperazinu a 15 ml chloroformu se míchá a vaří 6 h pod zpětným chladičem. Po ochladnutí se zředí 120 ml benzenu a promyje se čtyřikrát 25 ml vody. Benzenová vrstva se vysuši a odpaří za sniženého tlaku. Olejovitý zbytek (7,4 g, 98 ) se rozpustí ve 40 ml absolutního ethanolu a za tepla se přidá roztok 4,64 g kyseliny maleinové v 15 ml ethanolu. Pomalým přidáváním 120 ml etheru se indukuje krystalizace bis(hydr 0 genma 1 einátu) produktu. Po stání do druhého dne se odsaje a vysuší ve vakuu získá se 8,6 g (70 ) látky tající při 135 až 137 OC.Krystalizací z 2-prnpanolu se získá konstantně tající čistý produkt, t.t. 134 až 136 °C. Rozkladem vzorku této soli vodným amoníakem a extrakcí etherem se získá krystalická baseIa, která v čistém stavu taje při 72 až 76 OC (benzen-hexan). P ř í k 1 a d 2, látka IbSměs 7,10 g l-(2-tfenylthio)-5-chlorfenyl)ethylchloridu, 10 ml dimethylformamidu, 4,05 g 1-fenylpiperazinu a 3,5 g uhlíčitanu draselného se míchá a zahřívá 3 h na 100 až 110 °C a potom další 3 h na 125 až 130 OC. Po ochlazení se směs zředí 100 ml benzenu, promyje se vodou za účelem odstranění anorganiokých solí a protřepe se dvakrát s 50 ml 2,5 M-Hcl. Po rozdělení se z benzenové vrstvy stáním přes noc V lednici vyloučí 6,2 g (56 8) hydrochloridu žâdané látky, t.t. 163 až 164 OC (ethanol). Podobné jako v předešlém případě se uvolni krystalická base Ib, která krystaluje ze směsi benzenu a hexanu a taje při 87 až B 1 OC.Jako V předešlém případě se provede reakce 7,1 g 1-(2-(fenylthio)-5-chlorfeny 1)ethy 1 chloridu s 4,9 g 1-(3-chlorfenyl)piperazinu v 10 ml dimethylformamidu za přítomnosti 3,5 g uhličitanu draselného. Analogickým zpracovánim se krystalizací z benzenového roztoku získá 7,7 g (64 ) surového hydrochloridu Ic, který se vyčistí krystalizací z 2-propanolu, t.t. 153 až 155 °C. Uvolněná base je olejovitá.Podobné jako v příkladu 1 se provede reakce 5,34 g 1-(2-(2-chlorfenylthio)-5-chlorfeny 1)ethylchloridu s 8,0 g 1 ~methylpíperazinu v 10 ml chloroformu. Získá se 7,4 g (97 ) surovéolejovité base Id, která se převede neutralizací kyselinou maleinovou ve směsi acetonu, ethanolu a etheru na krystalický bis(hydrogenma 1 einátI (9,3 g, 76 ), t.t. 141 až 143,5 °C(2-propanol). Uvolněná base je olejovité.Výchozí 1-(2-(2-chlorfenylthiol-5-chlorfenyl)ethylchlorid je látkou novou (v literatuře nepopsanou), která se ziská např. timto způsobemK michanému roztoku 25 g 2-(2-chlorfenylthiol-5-chloracetofenonu (Protiva M. et al. collect. Czech. Chem. Commun. âł, 156, 1986) ve 100 ml ethanolu se při 60 °C zvolna po malých dávkách přidá 3,8 g borohydridu sodného a směs se vaří 1,5 h pod zpětným chladičem. Ethanol se odpaří, zbytek se zředí 100 ml vody a vznikla suspense se zahřívá několik min na 100 °C. Po ochlazení se produkt extrahuje benzenem a zpracovánim extraktu se získa 24,8 g(98 I) surového 1-(2-(2-chlorfenylthio)-5-ch 1 orfenyl)ethanolu, t.t. 82 až 85 °C. Krystalizací ze směsi cyklohexanu a petroletheru se získá čistá látka tajíci při B 4 až 85,5 OC.K roztoku 23,8 g předešlého alkoholu V 50 ml benzenu se za micháni při 40 °C přikape během 30 min roztok 10,1 g thionylchloridu ve 20 ml benzenu. směs se vaří 2 h pod zpětným chladičem a potom se zbaví těkavých podílů dokonalým odpařenim ve vakuu. Zbylý olej (24,2 g,95 ) je surový 1-(2-(2-chlorfenylthio)-5-chlorfenyl)ethylchlorid, který se bez dalšího čištění a bez charakterizace použije k další práci.Podobně jako v předešlém případú se provede reakce 6,34 g surového 1-(2-(2-ch 1 orfenylthio)-5-chlorfenyl)ethylchloridu s 13,0 g 1-(2-hydroxyethyl)piperazinu V 10 ml chloroformu. Analogickým zpracováním se získá 8,0 g (95 ) surové base, která se neutralizací kyselinou maleinovou v 2-propanolu a zředěnim roztoku etherem převede na krystalický bis(hydrogen~ maleinát) 10,2 g (79 ), t.t. 134 až 135 °C (2-propanol-ether). Base, uvolněná podobně jako v 1 přikladu, je krystalická a zadržuje 1 molekulu vody, takže se i po krystalizaci ze směsi benzenu a petroletheru jeví jako monohydrát (prokázáno analyticky 1 pomoci 1 H NMRPodobně jako V přikladu 2 se provede reakce 6,34 g surového 1-(2-(2-ch 1 orfenylthio)-5-chlorfenyl)ethylchloridu s 3,2 g 1-fenylpiperazinu V 8 ml dimethylformamidu za přítomnosti 3,5 g uhličitanu draselného. Při zpracování se v tomto případě krystalický hydrochlorid vyloučĺ při protřepání benzenového roztoku surové base se zředěnou kyselinou chlorovodikovou 7,6 g (79 ), t.t. 207 až 207,5 OC ĺethanol-ether). Uvolněná base je olejovité.Podobně jako V přikladě 1 se provede reakce 6,34 g 1-(Z-(4-chlorfenylthio)-5-ch 1 orfenyl) ethylchloridu s 10,0 g 1-methylpiperazinu ve 20 ml chloroformu. Po odpařeni chloroformuse surový produkt roztřepe mezi 120 ml benzenu a 200 ml vody. Z benzenového roztoku sepotom base extrahuje do přebytečné zředěné kyseliny chlorovodikové, z oddělené vodné vrstvyse opět uvolni vodným amoniakem a izoluje extrakci benzenem 3,6 g (47 ) olejovité kapaliny. Neutralizacĺ kyselinou maleinovou v ethanolu a přidavkem etheru se získâ 4,6 g krystalického bisłhydrogenmaleinátu), t.t. 154,5 až 155,5 °c (ethanol).Použitý výohozi 1-(2-(4-chlorfenylthio)-5-chlorfenyl)ethylchlorid je látkou novou,v literatuře zatím nepopsanou. Lze ji připravit např. dále uvedeným postupemPodobné jak je uvedena v přikladu 4 se provede redukce 23,0 g 2-(4-chlorfenylthio)-5-chloracetofenonu (Bártl V. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. Ag, 1 173, łggg) pomocí 3,0 g borohydridu sodného ve 100 ml ethanolu. ziská se 22,7 q (99 ) surového a olejovitého 1 ~(2-(4-chlorfenylthio)-5-ch 1 orfeny 1)ethano 1 u, který destiluje při 187 °C/0,1 kPa.

MPK / Značky

MPK: C07D 295/08

Značky: 1-(1-(2-(arylthio)-5-halogen-fenyl)ethyl)piperazin, 4-substituované, jejich

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/9-254730-4-substituovane-1-1-2-arylthio-5-halogen-fenylethylpiperazin-a-jejich-soli.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">4-Substituované 1-(1-(2-(arylthio)-5-halogen-fenyl)ethyl)piperazin a jejich soli</a>

Podobne patenty