Stabilizované kvapalné formulácie interferónu, ktoré neobsahujú ľudský sérový albumín

Číslo patentu: E 14569

Dátum: 29.04.2004

Autori: Del Rio Alessandra, Samaritani Fabrizio

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález sa všeobecne týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich interferón-beta, konkrétnejšie stabilizovaných formulácií interferónu-beta, ktoré neobsahujúľudský sérový albumín ako pridaný farmaceutický excipient.0002 Interferóny sú cytokíny, t.j. rozpustné proteíny, ktoré prenášajú správy medzi bunkami a hrajú zásadnú úlohu v imunitnom systéme napomáhaním deštrukcie mikroorganizmov, ktoré spôsobujú infekciu, a opravu akýchkoľvek poškodení, ku ktorým došlo. Interferóny sú prirodzene sekretované infikovanými bunkami a boli prvýkrát identifikované v roku 1957. Ich názov je odvodenývírusov. 0003 Interferóny vykazujú ako antivírusovú, tak antiproliferizačnú aktivitu. Na základe biochemických aimunologických vlastností sú prirodzene sa vyskytujúce ľudské interferóny rozdelené do troch hlavných skupin interferón-alfa(leukocytárny), interferón-beta (fibroblastový) a interferóngama (imunitný). Alfa-interferón je v súčasnosti odsúhlasený V Spojených štátoch amerických a ďalších krajinách na liečbu leukémie z vlasatých buniek, genitálnych bradavíc, Kaposiho sarkómu (druh rakoviny obvykle sa vyskytujúci u pacientov trpiacich syndrómom ziskaného zlyhania imunity (AIDS a chronickej hepatitídy iného typu, ako je typ-A a typ-B.0004 Ďalej, interferóny (IFN) sú glykoproteíny produkované telom V odpovedi na vírusovú infekciu. Inhibujú množenie vírusov V chránených bunkách. Vzhľadom na to, že IFN sú proteínys nižšou molekulovou hmotnosťou, sú značne nešpecifické vosvojom účinku, t.j. IFN indukovaný jedným vírusom je účinný voči širokému spektru ďalších vírusov. Sú však druhovo špecifické,t.j. IFN produkovaný jedným druhom bude stimulovať antivírusovú aktivitu len V bunkách rovnakého alebo príbuzného druhu. IFN boli prvou skupinou cytokínov, ktorá bola skúmaná z hľadiska ich0005 Tri hlavné druhy IFN sú nazývané ako IFN-a, IFN-B a IFN-7. Tieto hlavné druhy IFN boli zo začiatku klasifikované podľa ich bunkového pôvodu (leukocyt, fibroblast alebo T-bunka). Je všakzrejmé, že jednou bunkou môže byť produkované niekoľko typov IFN. Preto je leukocytárny IFN teraz nazývaný IFN-a, fibroblastový IFN je IFN-B a T-bunkový IFN je IFN-y. Existuje tiež štvrtý typ IFN, lymfoblastoidný IFN, produkovaný bunkovou líniou Namalwa (odvodená od Burkittovho lymfómu), ktorá, ako sa zdá, produkuje zmes leukocytárneho a fibroblastového IFN. 0006 Jednotka interferónu alebo Medzinárodná jednotka pre interferón (U, resp. IU pre medzinárodnú jednotku) je opísaná ako miera aktivity IFN definovaná ako množstvo IFN nevyhnuté na ochranu 50 buniek pred poškodením vírusom. Testom, ktorý môže byť použitý na meranie bioaktivity, je test inhibície cytopatického účinku, ako bol opísaný skôr (Rubinstein, et al. 1981 Familletti, P. C., et al., 1981). V tomto antivírusovom teste pre interferón je množstvom, ktoré je nevyhnutné na privodenie 50 cytopatického účinku, 1 jednotka/ml interferónu. Jednotky sú stanovené s ohľadom na medzinárodný referenčný Štandard pre ľudský IFN-beta, poskytnutý Národnými ústavami zdravia (National Institutes of Health) (Pestka, S. 1986).0007 Každá skupina IFN obsahuje niekoľko rôznych typov. IFN-D a IFN-7 sú obidva produktom jedného génu.0008 Proteíny klasifikované ako IFN-a tvoria najrôznorodejšiuskupinu tvorenú približne 15 typmi. Na chromozóme 9 leží klasterglykozylované. 0009 IFN-a a IFN-B majú všetky rovnakú dĺžku (165 alebo 166 aminokyselín) a podobné biologické aktivity. IFN-y majú dĺžku146 aminokyselín a menej sa podobajú skupinám a a B. Len IFN-y môžu aktivovať makrofágy alebo indukovať maturáciu zabíjačových T-buniek. Tieto nové typy terapeutických agens sú niekedy nazývané ako modifikátory biologickej odpovede (BRM), pretože ovplyvňujú odpoveď organizmu na nádor tým, že ovplyvňujú rozoznanie imunomoduláciou.0010 Ľudský fibroblastový interferón (IFN-B) má antivírusovú aktivitu a môže tiež stimulovať NK-bunky (prirodzených zabíjačov) proti neoplastickým bunkám. Je to polypeptid s približne 20 000 Da indukovaný vírusmi a dvoureťazcovou RNA. Z nukleotidovej sekvencie génu pre fibroblastový interferón,klonovaný technológiami rekombinantnou DNA, Derynk et al., 1980,odvodili kompletnú aminokyselinovú sekvenciu tohto proteínu. Tvorí ju 166 aminokyselín.0011 Shepard et al. (1981) opísali mutáciu V báze 842 (Cys 4 Tyr I pozícii 141), ktorá narúša antivírusovú aktivitu IFN a variantový klon s deléciou nukleotidov 1119 až 1121.0012 Mark et al. (1984) vytvorili umelú mutáciu nahradenímbázy 469 (T) za (A), čím spôsobili zmenu aminokyseliny Cys ą Ser v pozícii 17. Bolo publikované, že vzniknutý IFN-B je aktívnyrovnako ako natívny IFN-B a stabilný v priebehu dlhodobého skladovania (-70 °C).0013 Rebif® (Serono - rekombinantný ľudský interferón-B),najnovšie produkt V interferónovej terapii pre roztrúsenú sklerózu (MS), je interferón(IFN)-beta-la produkovaný cicavčími bunkovými liniami. Jeho doporučeným medzinárodným nechráneným názvom (INN) je Interferón beta-la.0014 Ako IJ všetkých farmaceutik založených na proteínoch jejednou z hlavných prekážok, ktorá musí byť prekonaná pri použitíIFN-beta, ako terapeutického agens, strata farmaceutickej funkčnosti, ktorá môže byť dôsledkom jeho nestability vo farmaceutických formuláciách.0015 Fyzikálne nestability, ktoré narúšajú aktivitu polypeptidu a účinnosť farmaceutických formulácii, zahŕňajú denaturáciu a tvorbu rozpustných la nerozpustných agregátov,zatiaľ čo chemické nestability zahŕňajú hydrolýzu, tvorbu imidov, oxidáciu, racemizáciu a deamidáciu. O niektorých z týchto zmien je známe, že vedú k strate alebo zníženiu farmaceutickej aktivity proteínu záujmu. V iných prípadoch sú presné účinky týchto zmien neznáme, avšak vzniknuté degradačné produkty sú stále považované za farmaceuticky neprijateľné,vďaka potenciálnym nežiaducim vedľajším účinkom.0016 Stabilizácia polypeptidov vo farmaceutických prostriedkoch zostáva oblasťou, v ktorých hrajú hlavnú úlohu pokus a omyl (pozri prehľadný článok Wang (1999) Int. J. Pharm. 185129-188 Wang and Hanson (1988) J. Parenteral Sci. Tech. 42 S 3-S 26). Excipienty, ktoré sú pridávané do polypeptidových farmaceutických formulácií na zvýšenie ich stability, zahŕňajú pufre, cukry, surfaktanty, aminokyseliny, polyetylénglykoly a polyméry, avšak stabilizačné účinky týchto chemických prídavných látok sa líšia v závislosti na proteíne.0017 Súčasné formulácie IFN-beta používajú HSA ako agens zvyšujúci rozpustnosť IFN-beta. Použitie HSA má však niektoré úskalia. HSA je produktom ľudskej krvi, a preto musí byť získavaný od ľudí. I keď sú vykonávané kroky na zníženie rizika,použitie produktov z ľudskej krvi, ako je HSA, so sebou prináša možnosť prenosu ľudských vírusov, ako sú HIV a HCV.0018 Preto pretrváva potreba ďalších farmaceutických prostriedkov IFN-beta obsahujúcich fyziologicky kompatibilné stabilizátory, ktoré zlepšujú rozpustnosť tohto proteínu a stabilizujú ho z hľadiska tvorby agregátov, a tak zvyšujú ich

MPK / Značky

MPK: A61K 47/00, A61K 38/21

Značky: ĺudský, kvapalné, sérový, interferonu, neobsahujú, stabilizované, albumín, formulácie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/89-e14569-stabilizovane-kvapalne-formulacie-interferonu-ktore-neobsahuju-ludsky-serovy-albumin.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Stabilizované kvapalné formulácie interferónu, ktoré neobsahujú ľudský sérový albumín</a>

Podobne patenty