Benzimidazolónové zlúčeniny, ktoré majú agonistickú aktivitu k 5-HT4 receptoru

Číslo patentu: E 11247

Dátum: 20.08.2004

Autori: Uchida Chikara, Sone Hiroki, Iguchi Satoru, Kojima Takashi, Katsu Yasuhiro

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

BENZIMIDAZOLÓNOVÉ ZLÚČENINY, KTORÉ MAJÚ AGONISTICKÚ AKTIVlTU K 5-HT 4 RECEPTORU0001 Tento vynález sa týka nových benzimidazolónových zlúčenín. Tieto zlúčeniny majú selektivnu agonistickú aktivitu k 5-HT 4 receptoru. Predkladaný vynález sa tiež týka farmaceutického prostriedku, zlúčenín na použitie v spôsobe liečenia zahŕňajúcom vyššie uvedenú zlúčeninu na liečenie stavu ochorení sprostredkovaných aktivitou 5-HT 4 receptora.0002 Všeobecne bolo zistené, že agonisty 5-HT 4 receptora sú použiteľné na liečenie rôznych ochorení, ako je ochorenie gastroezofageálnym refluxom,gastrointestinálne ochorenia, porucha pohyblivosti žalúdka, nevredová dyspepsia,funkčná dyspepsia, syndróm dráždivého tračníka (IBS), zápcha, dyspepsia,ezofagitída, gastroezofageálne ochorenia, nauzea, ochorenia centrálneho nervového systému, Alzheimerova choroba, porucha rozpoznávania, zvracanie, migréna,neurologické ochorenia, bolesť, Kardiovaskulárne poruchy, zlyhanie srdca, srdcové arytmie, cukrovka a apnoe (pozri TiPs, 1992, 13, 141 Ford A. P. D. W. A kol., Med. Res. Rev., 1993, 13, 633 Gullikson G. W. A kol., Drug Dev. Res., 1992, 26, 405 Richard M. Eglen a kol, TiPS, 1995, 16, 391 Bockaert J. A kol., CNS Drugs, 1, 6 Romanelli M. N. A kol., arzheim Forsch./Drug Res., 1993, 43, 913 Kaumann A. A kol., Naunyn-Schmiedebergs. 1991, 344, 150 a Romanelli M. N. A kol., arzheim Forsch. /Drug Res., 1993, 43, 913). Tiež je známe, že Mosaprid je použiteľný na liečenie cukrovky.0003 Bolo by žiaduce, keby boli získané agonisty 5-HT 4 receptora, ktoré majú viac agonistických aktivít k 5 HT 4 receptoru.0004 US 5223511 opisuje benzimidazolové zlúčeniny ako antagonisty 5-HT 4 receptora. Najmä sú opísané zlúčeniny predstavované nasledujúcim vzorcom0005 W 093/18027 opisuje benzimidazolónové zlúčeniny ako antagonisty 5-HT 4 receptora. Najmä sú opísané zlúčeniny predstavované nasledujúcim vzorcom0006 WO 99/17772 opisuje benzimidazoiónové zlúčeniny ako agonisty a/alebo antagonisty 5-HT 4 receptora. Najmä sú opísané zlúčeniny predstavované0007 WO 94/00449 a Topliak a kol., J. Med. Chem., 1999, 42, 2870-2880 opisuje benzimidazolónové zlúčeniny ako agonisty a/aiebo antagonisty 5-HT 4 alalebo antagonisty 5-HT 3. Najmä sú opísané zlúčeniny predstavované nasledujúcim0008 Existuje potreba poskytnúť nové agonisty 5-HT 4, ktoré sú dobrými kandidátmi na lieky. Preferované zlúčeniny by sa mali silne viazať na 5-HT 4 receptor s tým, že vykazujú malú afinitu k ďalším receptorom a vykazujú funkčnú aktivitu ako agonisty. Mali by byť dobre absorbované z gastrointestinálneho traktu, byť metabolicky stále a mať priaznivé farmalkokinetické vlastnosti. Keď sú cielené proti receptorom v centrálnom nervovom systéme, mali by prechádzať voľne cez hematoencefalickú bariéru a keď sú cielené selektlvne proti receptorom v periférnom nervovom systéme, nemali by prechádzať cez hematoencefalickú bariéru. Mali by byť netoxické a vykazovať málo vedľajších účinkov. Ďalej bude ideálny kandidát na liek existovať vo fyzickej forme, ktorá je stála, nie je hygroskopická a je ľahko pripraviteľná do formy lieku.0009 V súčasnosti bolo prekvapivo zistené, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú silnú selektívnu 5-HT 4 agonistickú aktivitu, a tak sú použiteľné na liečenie stavov ochorení sprostredkovaných aktivitou 5-HT 4, ako je ochorenie gastroezofageálnym refluxom, gastrointestinálne ochorenie, porucha pohyblivosti žalúdka, nevredová dyspepsia, funkčná dyspepsia, syndróm dráždivého tračníka (IBS), Zápcha,dyspepsia, ezofagitída, gastroezofageálne ochorenie, nauzea, ochorenia centrálneho nervového systému, Alzheimerova choroba, porucha rozpoznávania, zvracanie,migréna, neurologické ochorenia, bolesť, Kardiovaskulárne poruchy, zlyhanie srdca,srdcová arytmia, cukrovka a apnoe (najmä spôsobená podaním opiátu).0010 Ďalej zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu vykazujú zníženie QT predĺženia zavedením polárnej skupiny do R 3 vzorca (I). Je známe, že QT predĺženie má potenciálnu náchylnosť vyvolať fatálne srdcové arytmíe Torsades de Pointes(TdP). Bolo zistené, že schopnosť predĺžiť potenciálne trvanie srdcovej akcie jespôsobené pôsobením na HERG drasllkový kanál. Napríklad je známe o liekoch stiahnutých ztrhu vďaka QT predĺženiu, ako je Cisaprid a Terfenadín, že sú silné blokátory HERG draslíkového kanálu (Expert Opinion of Pharmacotherapy. 2, str. 947-973, 2000). Inhibičná aktivita na HERG kanáli bola vyhodnotená z añnity pre draslíkový kanál HERG typu sledovaním väzby aHjdofetilidu, ktorá predpovedá inhibičnú aktivitu v HERG kanáli (Eur. J. Pharmacol., 430, str. 147-148, 2001).0011 Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu vykazujú nižšiu toxicitu, dobrú absorpciu, distribúciu, dobrú rozpustnosť, nízku väzbovú añnitu kproteínom, malú interakciu liek - liek a dobrú metabolickú stabilitu.0012 Predkladaný vynález poskytuje zlúčeninu nasledujúceho vzorca (l) alebo jej farmaceuticky prijateľnú soľHet predstavuje heterocyklickú skupinu, ktorá má jeden atóm dusíka, ku ktorej sa B viaže priamo, a od 4 do 7 atómov uhlíka a uvedená heterocyklická skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 až 4 substituentami nezávisle vybratými zo skupiny pozostávajúcej zo substituentov G 1A predstavuje alkylénovú skupinu, ktorá má od 1 do 4 atómov uhlíkaBpredstavuje kovalentnú väzbu alebo alkylénovú skupinu, ktorá má od 1 do 5atómov uhlíka a uvedená alkylénová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná oxo skupinou, ked R 3 predstavuje heterocyklickú skupinuR predstavuje izopropylovú skupinu alebo cyklopentylovú skupinuR 2 nezávisle predstavuje atóm halogénu alebo alkylovú skupinu, ktorá má od 1 do 4 atómov uhlíka m je 0, 1, 2, 3 alebo 4 a

MPK / Značky

MPK: C07D 405/14, A61P 1/04, A61K 31/4184, C07D 405/06, C07D 413/14, C07D 401/12

Značky: agonistickú, receptoru, benzimidazolónové, zlúčeniny, aktivitu, 5-ht4

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/89-e11247-benzimidazolonove-zluceniny-ktore-maju-agonisticku-aktivitu-k-5-ht4-receptoru.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Benzimidazolónové zlúčeniny, ktoré majú agonistickú aktivitu k 5-HT4 receptoru</a>

Podobne patenty