Benzimidazol-karboxamidové zlúčeniny ako agonisty 5-HT4 receptorov

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Benzimidazol-karboxamidové zlúčeniny ako agonísty 5-HT 4 receptorov Opis POZADIE VYNÁLEZU0001 Vynález sa týka benzimidazol-karboxamidových zlúčenín, ktoré sú použiteľné ako agonisty 5-HT 4 receptora. Vynález sa tiež týka farmaceutických kompozícii obsahujúcich takéto zlúčeniny, spôsobov použití takýchto zlúčenín na liečenie alebo prevenciu chorôb szprostredkovaných aktivitou 5-HT 4 receptora a spôsobov a medziproduktov použiteľných na0002 Serotonín (S-hydroxytryptamín, 5-HT) je neurotransmíter, ktorý je rozšírený V celom tele, ako v centrálnom nervovom systéme, tak aj peiiférnych systémoch. Bolo identifikovaných aspoň sedem podtypov serotonínových receptorov a ínterakcia serotonínu s týmito receptormi súvisí s rôznymi fyziologíckými funkciami. Teda tu existuje výrazná požiadavka na vývoj terapeutických prostriedkov, ktoré zasahujú špecifické podtypy 5-HT receptora.0003 Najmä charakterizácia 5-HT 4 receptorov a identiñkácia farmaceutických činidiel, ktoré s nimi interagujú, bola do súčasnosti v centre diania (viď napr. prehľadný článok Langlois a Físchmeister, J. Med. Chem. 2003, 46, 319-344, alebo JP 2004 277318, WO 2005/021539 a W 02004/026828 vztahující se k agonistům 5-HT 4.) Agonisty 5-HT 4 receptora sú použiteľné na liečenie porúch zníženej motility gastrointestinálneho traktu. Takéto poruchy zahŕňajú syndróm dráždivého čreva (IBS), chroníckú zápchu, ñmkčnú dyspepsiu, oneskorené vyprázdňovanie žalúdka, refluxnú chorobu pažeráka (GERD), gastroparézu, pooperačný íleus, intestinálnu pseudoobštrukciu a liekmi vyvolaný oneskorený priechod. Navyše bol vyslovený názor, že niektoré agonistické zlúčeniny 5-HT 4 receptora môžu byt používané pri liečení porúch centrálneho nervového systému, vrátane kognitívnych porúch, behaviorálnych porúch, porúchnálady a porúch kontroly autonómnej funkcie.0004 Navzdory širokej využiteľnosti farmaceutických činidiel modulujúcich aktivitu 5-HT 4 receptora je V súčasnosti dobe v klinickom používaní len niekoľko agonistických zlúčenín 5 HT 4 receptora. Teda tu existuje potreba nových agonistov 5-HT 4 receptora, ktoré dosahujú svoje požadovaných účinkov s minimálnymi vedľajšímí účinkami. Výhodné činidlá môžu mať okrem iných vlastností zlepšenú selektivitu, účinnosť, farmakokínetické vlastnosti a/alebo čas0005 Vynález poskytuje nové zlúčeniny, ktoré majú aktivitu agonisty 5-HT 4 receptora. Okrem rôznych vlastností sú zlúčeniny podľa vynálezu silnými a selektívnymi agonistami 5-HT 4 receptora. Navyše sa zistilo, že zlúčeniny podľa vynálezu majú výhodné farmakokínetickévlastnosti, ktoré predurčujú ich dobrú biologickú dostupnosť po perorálnom podaní.0006 Predkladaný vynález tak poskytuje zlúčeninu vzorca (I)X je vybrané zo skupiny(b) -C(O)R 3, kde R 3 je vybrané zo súboru, ktorý tvorífenyl, prípadne substituovaný 1, 2, alebo 3 substituentmi vybranými zo skupiny Cmalkyl, halo, Cjkalkoxy, -CF 3, -OCF 3, -OCHF 2 a -CN, C 5 alky 1, C 4.5 cykloa 1 kyl a-(CH 2)m-A, kde m je 0 alebo 1 a A je vybrané zo skupiny amino, furanyl, tiofenyl,morfolínyl, tetrahydrofuranyl, pyridinyl a nafłalenyl(c) -C(O)NR 4 R 5, kde R je vodík alebo Cj.3 alkyl, a R 5 je fenyl prípadne substituovaný 1, 2,alebo 3 substituentmi vybranými zo skupiny Cj 4 alkyl, halo, Cjijalkoxy, -CF 3, -OCF 3 a(d) -C(O)C(R°R 7)R 8, kde R je vodík alebo Cj.3 alkyl a R 7 je vodík, -OH, alebo C 1.3 alkyl alebo R 6 a R 7 spolu tvoria oxo alebo -(CH 2)2- a R 8 je fenyl alebo eyklohexyl, kde fenyl alebo cyklohexyl sú prípadne substituovane 1, 2, alebo 3 substituentmi vybranými zo skupiny Cj.4 alkyl, halo, Cmalkoxy, -CF 3, -OCF 3, -OCBFg a -CN(e) -C(O)C(HR 9)OR 1 °, kde R 9 je vodík alebo Cjgalkyl, a R je fenyl prípadne substituovaný 1, 2, alebo 3 substituentmi vybranými zo skupiny CHalkyl, halo, Cmalkoxy,-CF 3, -OCF 3, a -OCHF 2 a(f) -S(0)~R, kde R je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí Cjgalkyl, -CHg-fenyl, 2,4 dimetylizoxazolyl, a fenyl prípadne substituovaný l, 2, alebo 3 substituentmi vybranými zo skupiny Cjaalkyl, halo, C alkoxy, -CF 3, -OCF 3, -OCHFg a -CNalebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát alebo stereoizomér.0007 Vynález tiež poskytuje farmaceutickú kompozíciu, obsahujúcu zlúčeninu podľa0008 V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje špecifickú zlúčeninu vzorca (l) v kryštalickej forme voľnej bázy. Zistilo sa, že kryštalický metylester 4-(4-~(2-izopropyl-lHbenzoímidazol-4-karbonyl)a 1 ninometylj piperidín- 1 -ylrnetyl)piperidín- 1 -karboxylovej kyseliny má teplotu topenia v rozsahu od približne 145 °C do približne 155 °C, typicky medzi približne 146 a približne 148 °C, teplotu rozkladu nad približne 240 °C, a vykazuje zmeny hmotnosti menšie než približne 0,25 po vystavení relatívnej vlhkosti medzi približne 2 a približne 90 pri teplote miestnosti. Ďalšie kryštalické formy metylesteru 4-(4-ł(2-izopropyl-1 H benzoimidazol-4-karbonyl)arninometyl piperidín-l -ylmetyl)piperidín~l -karboxylovej kyseliny sú taktiež poskytnuté v ďalších aspektoch vynálezu.0009 Zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné na liečbu ochorení alebo stavov súvisiacich s aktivitou 5-l-IT 4 receptora, ako je napr. porucha zníženej motility gastroíntestinálneho traktu,podávaním terapeuticky účinného množstva zlúčeniny alebo farmaceutické kompozície podľa0010 Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež používané ako výskumné nástroje, t.j. na štúdium biologických systémov alebo vzoriek, alebo na štúdium aktivity iných chemických zlúčenín. Teda môžu byť použité ako výskumné nástroje na študovanie biologického systému alebo vzorky alebo na objavenie nových agonistov 5-HT 4 receptora, kde spôsob zahŕňa kontakt biologíckého systému alebo vzorky so zlúčeninou podľa vynálezu a stanovenie účinkovspôsobených zlúčeninou na biologický systém alebo vzorku.0011 V separátnych a odlišných aspektoch vynález tiež poskytuje tu opísané syntetické postupy a medziprodukty, ktoré sú použiteľné na prípravu zlúčenín podľa vynálezu.0012 Vynález tiež poskytuje tu opísanú zlúčeninu podľa vynálezu na použitie v medicínskej terapií, ako aj použitie zlúčeniny podľa vynálezu pri výrobe prípravku alebo liečiva na liečenie ochorení alebo stavov spojených s aktivitou 5-HT 4 receptora, napr. porúch zníženej motility0013 Rôzne aspekty predkladaného vynálezu sú znázomené odkazom na priložené výkresy. Obrázok 1 znázorňuje práškový röntgenový difraktogram (PXRD) kryštalíckého metylesteru 4-(4- (2-izopropyl- 1 H-benzoimidazol-4-karbonyl)amínometyl -píperídín- l ylmetyl)piperidín-1-karboxylovej kyseliny (Forma I).Obrázok 2 znázorňuje záznam diferenciálnej skenovacej kalorimetrie (DSC) (horný záznam, Vertikálna os na pravej strane) a záznam tepelnej vážkovej analýzy (TGA)(spodný záznam, Vertikálna os na ľavej strane) pre kryštalický metylester 4-(4-((2 izopropyl- 1 H-benzoímidazol-4-karbony 1)aminometyljpiperidín- 1 -ylmetyhpiperidín- 1 karboxylovej kyseliny (Forma I).

MPK / Značky

MPK: A61K 31/4545, C07D 409/14, A61P 1/00, C07D 405/14, C07D 401/14

Značky: zlúčeniny, receptorov, benzimidazol-karboxamidové, agonisty, 5-ht4

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/89-e11217-benzimidazol-karboxamidove-zluceniny-ako-agonisty-5-ht4-receptorov.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Benzimidazol-karboxamidové zlúčeniny ako agonisty 5-HT4 receptorov</a>

Podobne patenty