C1-symetrické bisfosfínové ligandy a ich použitie pri asymetrickej syntéze pregabalínu

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Cą-SYMETRICKÉ BISFOSFÍNOVÉ LIGANDY A ICH POUŽITIE PRI ASYMETRICKEJ SYNTÉZE PREGABALÍNU0001 Vynález sa týka C 1-symetrických bisfosfínových Iigandov a zodpovedajúcich katalyzátorov a ich použitia pri asymetrických syntézach. medzi ktoré patrí enantioseiektívna hydrogenácia prochirálnych olefinov, ktoré sa používajú na pripravu farmaceuticky vhodných zlúčenin, vrátane kyseliny (S)-()-3(aminometyl)-5-metyl-hexánovej štruktúrneho vzorca (1)ktorá sa všeobecne označuje ako pregabaiín.0002 Chirálne fosfínové Iigandy hrajú významnú úlohu pri navrhovaní nových asymetrických reakcií katalyzovaných prechodným kovom, ktoré slúžia na pripravu enantiomérneho prebytku zlúčenin s požadovanou aktivitou. Prvé úspešné pokusy o dosiahnutie asymetrickej hydrogenácie enamidových substrátov boli uskutočnené v neskorších sedemdesiatych rokoch po roku 1970, pričom pri týchto postupoch boli použité chirálne bisfosfiny ako Iigandy prechodných kovov vid napríklad publikáciu B. D. Vineyard a kol., J. Am. Chem. Soc. 99(18)5946-52(1977) W. S. Knowles a kol., J. Am. Chem. Soc. 97(9)2567-68 (1975).Od doby pubiikovania týchto prvých správ bol zaznamenaný prudký vývoj týkajúci sasyntézy nových chirálnych bisfosfínových ligandov určených na asymetrickú hydrogenáciu a ďalších katalytických transformácii, vid napríklad publikácie l. Ojíma, ed., Cala/ytíc Asymmetric Synthesis (1993) D. J. Ager, ed., Handbook of Chira/ Chemicals (1999).0003 Ako príklad niektorých najúčinnejšich a všeobecne vhodných ligandov vyvíjaných na uskutočnenie asymetrických hydrogenačných reakcii je možné uviest BPE llgandy (ako napriklad (R,R)-Et-BPE alebo ()-1,2-bis 2 R,5 R)-2,5 dietylfosfolano)-etán) DuPhos ligandy (ako napriklad (R,R)-Me-DUPHOS alebo(-)-1,2-bis 2 R,5 R)-2,5-dimetylfosfolano)benzén) a BisP ligand S,S)-1,2-bis(tbutylmetylfosfínmetán) viď napríklad publikácie M. J. Burk, Chemtracts 11(11) 787-802 (1998) M. J. Burk a kol., Angew Chem., Int. Ed. 37(13/14) 1931-330004 Úspešnosť BPE, DUPHOS a BisP ligandov a odvodených ligandov pri asymetrických hydrogenačných reakciách je prisudzovaná okrem iných faktorov rigidite ich Cg-symetrickej štruktúry. Ako je zrejmé z vyobrazení na obrázku č. 1,rozdelením priestorovej plochy štruktúry fosfínového Iigandu, ako je napríklad BisP Iigand, na štyri kvadranty vzniknú v pripade väzby na prechodný kov (ktorým je napríklad Rh) striedavo bránene a nebránené kvadranty. Tento štruktúrny motívviedol k vytvoreniu bisfosfínových ligandov a zodpovedajúcich katalyzátorov určených na uskutočňovanie asymetrických hydrogenácií určitých substrátov,medzi ktoré patria enamidy, enolové estery a sukcináty, a mohol oneskoriť vývojiných ako Cg-symetrických, to znamená nie~C 2-symetrických, (ako napríklad C 1 symetrických) bisfosfínových ligandov.0005 V poslednej dobe boli výskumnými pracovníkmi v tomto odbore popísané Cj-symetrické bisfosfínové ligandy a zodpovedajúce katalyzátory, ktoré sú vhodné na uskutočnenie asymetrických transformácii, medzi ktoré patria enantioselektívne hydrogenačné reakcie, vid napríklad patentová prihláška Spojených štátov amerických č. 2002/0143214 A 1, publikovaná 3. októbra 2002 a patentová prihláška Spojených štátov amerických č. 2003/0073868, publikovaná 17. apríla 2003. Ako je zrejmé z vyobrazenia na priloženom obrázku č. 2, tieto ligandy, reprezentované napriklad (t-butyI-metyI-fosfanyl)-(di-t-butyl-fosfanyl)etánom, predstavujú pri naviazaní na prechodný kov, ktorým je napríklad Rh,priestor sa stérickým usporiadaním troch bránených kvadrantov. Ovšem súdržnosť modelov C 1-symetrických bisfosfínových Iigandov a zodpovedajúcich katalyzátorov, ktorých stérické usporiadanie súvisí s enantioselektivitou počas vykonávania hydrogenácie, je nespoľahlivá viď napriklad publikácie H. Blaser a kol., Topics in Catalysis 19 3 (2002) A. Ohashi a kol., European Journal of Organic Chemistry 15 2535 (2002) K. Matsumura a kol., Advanced Synthesis0006 Pregabalín, čo je (S)-()-3-aminometyl-5-metyl-hexánová kyselina, sa viaže na alfa-2-delta (U 26) podjednotku vápnikového kanálika, a súvisí s endogénnym inhibičným neurotransmitérom, y-aminomaslovou kyselinou (GABA),ktorý je zapojený do regulácie mozgovej neurónovej aktivity. Pregabalín vykazuje účinok proti záchvatom, čo je popísané v patente Spojených štátov amerických č. 5,563,175 (autori R. B. Silverman a koI.), pričom sa o tejto látke predpokladá, že by mohla byt vhodná, okrem iného, na liečenie takých stavov ako je bolesť,fyziologické stavy súvisiace s psychomotorickými stimulantami, zápalové ochorenia, gastrointestinálne poškodenie, alkoholizmus, insomnia a rôzne psychiatrické poruchy, medzi ktoré je možné zaradiť mániu a bipolárnu poruchu vid napríklad patent Spojených štátov amerických č. 6,242,488 (autor L. Bueno akol.), patent Spojených štátov amerických č. 6,326,374 (autori L. Magnus a C. A. Segal), a patent Spojených štátov amerických č. 6,001,876 (autor L. Sing) patent Spojených štátov amerických č. 6,194,459 (autori H. C. Akunne a kol.) patent Spojených štátov amerických č. 6,329,429 (autori D. Schrier a kol.) patent Spojených štátov amerických č. 6,127,418 (autori L. Bueno a kol.) patent Spojených štátov amerických č. 6,426,368 (autori L Bueno a kol.) patent Spojených štátov amerických č. 6,306,910 (autori L. Magnus a C. A. Segal) a patent Spojených štátov amerických č. 6,359,005 (autor A. C. Pande).0007 Pregabalín bol pripravený mnohými rôznymi spôsobmi. Obvykle sa synteticky pripraví racemická zmes zo 3-(aminometyl)-5-metyl-hexánovej kyseliny,ktorá sa v následnej fáze rozštiepi na jej R- a S-enantioméry. Pri uskutočňovaní týchto metód je možné použiť azidový medziprodukt (viď napríklad patent Spojených štátov amerických č. 5,563,175, autori R.B. Silverman a koI.),malonátový medziprodukt (viď napríklad patent Spojených štátov amerických č. 6,046,353, autori T. M. Grote a kol. vid napríklad patent Spojených štátov amerických č. 5,840,956, autori T. M. Grote a kol. aviď napríklad patent Spojených štátov amerických č. 5,637,767, autori T. M. Grote a kol.), alebo je možné použit Hofmanovu syntézu (viď napríklad patent Spojených štátov amerických č. 5,629,447, autori B. K. Huckabee a D. M. Sobieray, a vid napríklad patent Spojených štátov amerických č. 5,616,793, autori B. K. Huckabee a D. M. Sobieray). Pri uskutočňovaní týchto postupov reaguje racemát s chirálnou kyselinou (ako štepiacím činidlom) za vzniku páru diastereoizomérnych solí, ktoré sa oddelia všeobecne známymi metódami, ako je napríklad frakčná kryštalizácia alebo Chromatografia. Pri týchto metódach je teda potrebné okrem prípravy racemátu zaradiť významné spracovávacie stupne, čo spoločne so štepiacím činidlom spôsobuje zvyšovanie prevádzkových nákladov. Okrem toho sa pri týchto postupoch bežne odvádza do odpadu nežiaduci R-enantiomér, pretože sa nedáúčinným spôsobom recyklovať, čím sa znižuje efektívnosť výroby o 50.

MPK / Značky

MPK: B01J 31/16

Značky: c1-symetrické, bisfosfínové, použitie, asymetrickej, pregabalínu, ligandy, syntéze

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/88-e2504-c1-symetricke-bisfosfinove-ligandy-a-ich-pouzitie-pri-asymetrickej-synteze-pregabalinu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">C1-symetrické bisfosfínové ligandy a ich použitie pri asymetrickej syntéze pregabalínu</a>

Podobne patenty