Agonisti receptora faktora uvoľňujúceho kortikotropín 2

Číslo patentu: E 2259

Dátum: 16.01.2003

Autori: Mazur Wieslaw Adam, Isfort Robert Joseph

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález sa týka použitia nových peptidov a nukleových kyselín, ktoré ich kódujú, určených na liečenieDoteraj ší stav technik0002 Doteraz boli identifikované najmenej dva receptory kortikotropín uvoľňujúceho hormónu (CRF) - (CRF 1 R a cRFzR),patriace do triedy receptorov Viazaných na G-proteín (GPCR). Aktivácia agonistom CREąR alebo CRF 2 R vedie ku Gas aktivácii adenylátcyklázy. Adenylátcykláza katalyzuje tvorbu CAMP,ktoré vykazuje množstvo účinkov, vrátane aktivácie proteínkinázy A, vnútrobunkového uvoľňovania vápnika a aktivácie mitogénom aktivovanej proteínkinázy (MAP kináza). Podpora vnútrobunkovej syntézy inozitoltrifosfátu, ktorá nasleduje po aktivácii CRF receptorov agonistom, zistená v iných štúdiách, naznačuje, že CRFR sa tiež viaže na Gug 0003 CRF 1 R a CRFZR boli klonované z človeka, potkana, myši,kuraťa, kravy, sumca, žaby a ovce. Každý z CRF 1 R a CRFQR má unikátny spôsob distribúcie. U ľudí boli klonované tri izoformy alfa, beta a gama receptora CRF 2 R. U potkanov boli identifikované homológy alfa a beta CRF 2 R.0004 Je známych niekoľko ligandov/agonistov CRFR,zahŕňajúcich kortikortropín uvoľňujúci faktor (alebo hormón,CRF, CRH), urokortín I, urokortín II (či peptid príbuzný streskopínu), urokortín III (alebo streskopin), urotenzín I,sauvagín a iné príbuzné peptidy. Kortikotropín uvoľňujúci hormón sa viaže na CRF 1 R a CRFzR a aktivuje ich. CRF je najvýznamnejší modulátor odpovede organizmu na stres. Tentopeptid pozostávajúci zo 41 aminokyselín ovláda množstvoneurónových, endokrinných a imunologických procesov ako primárny regulátor hormonálnej HPA osi (hypotalamus-hypofýzanadobličky). Navyše existuje významná zhoda V sekvencii u všetkých známych ligandov CRFR. Okrem toho boli identifikované dva selektívne ligandy CRFý a to urokortín II (teda peptid príbuzný streskopínu) a urokortín III (streskopín). Tieto peptidy boli identifikované u mnohých druhov cicavcov a rýb. 0005 Receptory CRF možno farmakologicky rozlíšiť od non-CRF receptorov pomocou agonistov či antaqonistov selektivnych na daný receptor. Tieto selektívne agonisti a antagonisti sa spolu S CRFR knockout myšami ukázali byť užitočnými pri určovaní,ktorý CRF receptor sprostredkúva určitú biologickú odpoveď. 0006 Úloha CRF 1 R je pomerne dobre známa. Myši, ktorým bol vyradený CRE 1 R gén (CRFQR knockout), vykazujú zníženú odpoveď na stres a potlačené prejavy úzkosti. CRFýł je hlavným mediátorom HPA osi. Presnejšie CRF uvoľnený z hypotalamu a dopravený do prednej hypofýzy hypotalamicko-hypofyzálnym portálnym systémom,interaguje s CRE 3 R prítomným na bunkách prednej hypofýzy. Aktivácia agonistom CRF 1 R má za následok uvoľnenie ACTH z buniek prednej hypofýzy do obehového systému. Uvoľnený ACTH sa viaže na ACTH receptor prítomný v bunkách kôry nadobličiek, následkom čoho sa uvoľnia hormóny vrátane kortikosteroidov. Jedným z mnohých účinkov sprostredkovaných kortikosteroidmi je potlačenie imunitného systému pomocou mechanizmu, v ktorom hrajú rolu atrofia týmusu a sleziny. Aktivácia CRFJK teda nepriamo spôsobuje potlačenie imunitného systému prostredníctvom aktivácie HPA osi.0007 Úloha CRFQ je menej známa. Myši, ktorým bol vyradený CRFZR gén (CRFZR knockout), vykazujú po stimulácii urokortínom narušený alebo znížený príjem potravy, rozšírenie ciev(vazodilatácia), ale vykazujú normálnu odpoveď na stres. Experimenty s CRF 2 R ukázali, že CRFZR je zodpovedný za hypotenzívno-vazodilatačné účinky agonistov CRFR a za pozorovaný znížený príjem potravy u myší, ktorým boli0008 CRF 2 R sa navyše zúčastňuje modulovania atrofie kostrového svalstva, ako aj indukcie jeho hypertrofie. Kostrové svalstvo je mäkké tkanivo, ktoré sa ľahko prispôsobuje zmeneným fyziologickým nárokom, ako aj metabolickým potrebám. Hypertrofia znamená zväčšenie hmotnosti kostrového svalstva, kým atrofia znamená jeho úbytok. Akútna atrofia kostrového svalstva môže mať množstvo príčin, okrem iného môže byť spôsobená nečinnosťou svalstva ako dôsledok chirurgického zákroku, pripútaním na lôžko, alebo po zlomenine kostí, denerváciou/poškodením nervov po zranení miechy, autoimunitným alebo infekčným ochorením,použitím glukokortikoidov na liečbu nesúvisiacich chorobných stavov, sepsou spôsobenou infekciou alebo inými pričinami,zníženým prísunom živín v dôsledku choroby alebo hladovania a pobytom vo vesmíre. K atrofii kostrového svalstva dochádza normálnymi bioloqickými procesmi, pri niektorých chorobných stavoch Však tieto normálne biologické procesy majú za následok nadmerne oslabujúci stupeň svalovej atrofie. Napriklad akútna atrofia kostrového svalstva je významným obmedzením pri rehabilitácii imobilných pacientov, okrem iného aj pacientov po ortopedickom zákroku. V takých prípadoch trvá zvrátenie atrofie kostrového svalstva omnoho dlhšie ako rehabilitácia vlastného zranenia. Takáto extrémna atrofia vyplývajúca z nepohyblivosti je zvlášť aktuálna u starších pacientov, ktorí už trpia vekom podmienenou zníženou funkčnosťou a úbytkom hmotnosti svalstva, u ktorých môže viesť až k trvalej invalidite a predčasnému úmrtiu. 0009 Atrofia kostrového svalstva môže byť tiež dôsledkom chronických príznakov ako kachexia spôsobená rakovinou,chronický zápal, kachexia v dôsledku AIDS, chronická obštrukčná choroba. pľúc (CHOCHP), kongestivne zlyhanie srdca, genetické poruchy, napr. svalové dystrofie, neurodegeneratívne ochorenia a sarkopénia (vekonl podmienená strata svalstva). V takýchto chronických situáciách môže atrofia kostrového svalstva spôsobiť predčasnú stratu mobility a zvýšiť tým úmrtnosť0010 Existuje málo poznatkov o chemických procesoch kontrolujúcich atrofiu či hypertrofiu kostrových svalov. Zatiaľ čo v každej situácii je iniciácia atrofie kostrového svalstva iná, v postihnutých svalových vláknach prebieha niekoľko spoločných biochemických zmien zahŕňajúcich okrem iného zníženie syntezy proteínov a urýchlenie ich degradácie, ako aj zmeny izozýmov kontraktilných a metabolických enzýmových proteínov charakteristických pre zmenu z pomalých (prevažne oxidatívny metabolizmus/pomalé kontraktilné proteínové izoformy) na rýchle(prevažne glykolytický metabolizmus/rýchle kontraktilné proteinove ízoformy) svalové vlákna. Ďalšie zmeny, ku ktorým dochádza v kostrovom svalstve, zahŕňajú stratu vaskulatúry a remodelovanie extracelulárneho matrixu. Rýchlo aj pomaly reagujúce svalové vlákna vykazujú za vhodných podmienok atrofiu,pričom relatívna strata svalovej hmoty závisí od špecifických stimulov a podmienok atrofie. Dôležitý je fakt, že všetky tieto zmeny sú koordinovane regulované a prejavujú sa/ustupujú V závislosti od zmien fyziologických a metabolických nárokov.0011 Procesy, ktorými dochádza ku svalovej atrofii či hypertrofii, sú rovnaké u všetkých druhov cicavcov. Množstvo štúdii ukázalo, že počas atrofie dochádza k rovnakým základným molekulovým, bunkovým a fyziologickým procesom u hlodavcov i u človeka. Na tomto základe sa úspešne použil model atrofie kostrového svalstva hlodavcov s cieľom pochopiť a predpovedať ľudské atrofické reakcie. Napriklad rôznymi spôsobmi indukovaná atrofia vyvoláva u hlodavcov ako aj u ľudí podobné zmeny svalovej anatómie, plochy prierezu svalového vlákna, jeho funkcie, prepínania medzi typmi svalových vláken, expresie kontraktilných proteínov a histológie. Okrem toho sa ukázalo, že niekolko látok reguluje atrofiu kostrového svalstva u hlodavcov i u ľudí. K týmto látkam patria anabolické steroidy, rastový hormón, inzulínu podobný rastový faktor I, beta-adrenergické agonisti a agonisti CREQR. Všetky uvedené údaje poukazujú na to,že atrofia kostrového svalstva má spoločný mechanizmus vzniku u

MPK / Značky

MPK: C07K 14/435

Značky: receptora, uvoľňujúceho, kortikotropín, faktora, agonisti

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/88-e2259-agonisti-receptora-faktora-uvolnujuceho-kortikotropin-2.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Agonisti receptora faktora uvoľňujúceho kortikotropín 2</a>

Podobne patenty