5-{2-Hydroxy-3-[1-(3-trifluórmetylfenyl)-cyklopropyl]-propionylamino}- ftalid a odvodené zlúčeniny upravujúce aktivitu progresterónového receptora na použitie na kontrolu plodnosti a v náhradnej hormonálnej terapii

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predkladaný vynález sa týka nesteroidných progestínov všeobecného vzorca (I), ako aj použitia uvedených zlúčenín pre selektívnu moduláciu účinkov, ktoré sú sprostredkovanê progesterónovým receptorom V rôznych cieľových tkanivách, t.j. progestínov, ktoré majú disociovaný aktivitný profil vzhľadom na rôzne Cieľové tkanivá, predovšetkým disociovaný profil maternica/prsník. Predkladaný vynález sa ďalej týka použitia uvedených zlúčenín, ako aj spôsobov pre selektívne zlepšenie účinkov sprostredkovaných progesterónovým receptorom v tkanive maternice vzhľadonu na účinky sprostredkované progesterónovým receptorom v tkanive prsníka. Kvôli osobitej disociovanej aktivite a selektivitnému profilu progestínov podľa predkladaného vynálezu sa predkladaný vynález týka najmä použitia uvedených zlúčenín pri kontrole plodnosti, najmä pri orálnej antikoncepcii, hormonálnej substitučnej terapii a liečbe gynekologických ochorení. Progestíny podľa predkladaného vynálezu sú zvlášť vhodné pre použitie v orálnych0002 Progesterón je jedinečný reprodukčný hormón a hrá rozhodujúcu úlohu v tkanivách ženskej reprodukcie. Jehozákladnými cieľovými orgánmi sú maternica, vaječníky, prsiaa os hypotalamus - hypofýza - nadobličky. Navyše na primárne použitie ako kontrola tehotnosti u žien (napr. orálna antikoncepcia (0 C sa progestíny, prípadne v kombináciiterapii (hormonal replacement therapy (HRT. Progestíny sa tiež používajú pri liečbe niektorých gynekologických ochorení,napr. nepravidelná menštruácia, endometrióza, dysfunkčné maternicové krvácanie spôsobené hormonálnou nedostatočnostou alebo nerovnováhou. Pretože progesteríny majú niektoré účinky,ktoré môžu byt pre niektoré aplikácie nežiaduce alebo sa ich reaktivita križuje s receptormi, ktoré sú iné ako progesterónový receptor, bol vývoj novej generácie progestínov pre zlepšenie ich aktivitného profilu veľkou výzvou. Navyše,výskum terapeutických aplikácií ako onkológia si vyžiadal progestíny s novými aktivitnými profilmi.0003 V súčasnosti boli nesteroidné progestíny s veľmi vysokou afinitou k progesterónovému receptoru, ale navyše s androgénnou aktivitou, uverejnené vo WO 98/54159. Tieto progestíny sú vhodné nielen pre kontrolu plodnosti u žien (female íertility control (FC a HRT (prípadne v kombinácii s estrogénmi), ale je možné ich tiež použit v mužskej FC, mužskej HRT a v liečbe andrologických syndrómov.0004 W 0 OO/32584 uverejňuje špecifické nesteroidné glukokortikoidy, ktoré vykazujú jasnú spojitost medzi protizápalovou aktivitou a metabolickými účinkami, pričom ich progestagénny potenciál sa prejavuje menej, aj keď ich afinita voči progesterónovému receptoru je vysoká.0005 Nakoniec, DE 100 38 639.3 uverejňuje glukokortikoidy,ktoré majú vysokú afinitu voči glukokortikoidnému receptoru a majú tak protizápalový, ako aj prídavný protialergický,imunosupresivny a antiproliferatívny účinok v liečbe ochorení zahŕňajúcich artritídu, alergie atď.0006 Ale najmä v oblasti ženskej FC a HRT je veľká potreba progestínov, ktoré majú nízku afinitu voči iným receptoromhormónov, ale majú namiesto toho silnú disociáciu medzi rôznymiPR cieľovými tkanivami alebo orgánmi, ako v prsníkovom a V reprodukčnom trakte.0007 Najmä sa javí žiaduce poskytnutie disociovaného progestínu s antiproliferatívnym potenciálom v prsníkovom tkanive a súčasne blahodarným účinkom v endotermiu tak, ako to ukazuje množstvo epidemiologických štúdií o vztahu medzi výskytom rakoviny prsníka a používaním kombinovanej orálnej antikoncepcie (COC) alebo HRT, najmä vzhľadom na rozšírenú dobu použitia (viď napr., K.E. Malone et al., Epidemiologic Reviews 1993, 15, 80-97 a Standford et al., Epidemiologic Reviews 1993,15, 98-107). Aj keď sú riziká protichodnê a sporné, je zrejmé,že užívanie po dobu mnohých rokov môže za určitých okolností vylepšiť mitotickú aktivitu normálnych prsníkových epiteliálnych buniek. Preto je žiaduci disociovaný aktivitný profil progestínovt vzhľadom na poskytnutý blahodarný, napr. antiproliferatívny účinok V prsníku, ale s tradičným progestagénnym účinkom vo vaječníkoch a/alebo V maternici. 0008 V súčasnosti sa uskutočnili predbežné testy na ligandoch progesterónového receptora, ktoré sú tkanivovo špecifické, viď wo O 2/054064. Jeden prístup testovania ligandov progesterónového receptora (PR) s disociovaným aktivitným profilom bol založený na skutočnosti, že PR sa vyskytuje v dvoch rôznych izoformách (PR-A a PR-B), ktoré sú zrejme schopné sa aktivovat nezávisle na sebe pomocou zlúčenín, ktoré sú selektívne buď na PR-A alebo PR-B.0009 Obidve izoformy PR sa vyskytujú vo všetkých progesterónových cieľových tkanivách, ktoré boli testované(napr. prsník, maternica). Aj keď je jasne zrejmé, že PR-A a PR-B plnia tkanivovo špecifickým spôsobom funkciu sprostredkovateľa odpovede progesterónu. Izoformne špecifické knock-out myši vykazujú rôzne funkcie PR-A a PR-B v rovnakomcieľovom orgáne. Na základe týchto štúdií je PR-B zrejmereceptor, ktorý je najviac zodpovedný za proliferáciu a diferenciáciu prsnej žľazy, pričom antiproliferatívny účinok progestínov na maternicový epitel a na ovuláciu najpravdepodobnejšie sprostredkúva PR-A (B. Mulac-Jericevic,Science 2000, 289, 1751-1754 Orla Conneely, Endocrine Society Meeting, Toronto, June 2000).0010 Teda, vynález uverejnený vo WO 02/054064 bol založený na novej teórii, že aktivity izoformne špecifických ligandov PR môžu umožniť tkanivovo špecifickú moduláciu progestínovej aktivity V hormonálnej terapii a antikoncepcii. Zatiaľčo WO 02/054064 poskytol prostriedok pre identifikáciu izoforiem PR a/alebo tkanivovo špecifických PR ligandov, predkladaný vynález poskytuje špecifické nesteroidné progestíny, ktoré majú jasnú PR izoformnú selektivitu, ako aj prekvapivo disociovaný účinok na rôzne PR Cieľové orgány, najmä maternica/prsník disociovaný0011 Ako bolo zdôraznené vyššie, jedným. objektom predkladaného vynálezu je poskytnúć nové progestíny pre použitie V FC, HRT a liečbe gynekologických ochorení. Iným objektom je poskytnúť nové progestíny, ktoré sú vhodné pre použitie v orálnych kontraceptívach bez estrogênov. Najmä je žiaduce poskytnúť nové progestíny, ktoré majú blahodarný účinok na niektoré PR cieľové orgány, ako je maternica a ich nežiaduce účinky na iné PR Cieľové orgány nie sú väčšie ako proliferácia/diferenciácia prsnĺkového epitelu. Teda je žiaduce poskytnúť nové progestíny, ktoré majú disociovaný aktivitný profil vzhľadom na rôzne Cieľové tkanivá alebo orgány, výhodne

MPK / Značky

MPK: A61K 31/535, C07D 265/00, A61K 31/365, C07D 307/00

Značky: upravujúce, 5-{2-hydroxy-3-[1-(3-trifluórmetylfenyl)-cyklopropyl]-propionylamino, kontrolu, aktivitu, zlúčeniny, hormonálnej, použitie, odvodené, ftalid, plodnosti, terapii, náhradnej, receptora, progresterónového

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/86-e1768-5-2-hydroxy-3-1-3-trifluormetylfenyl-cyklopropyl-propionylamino-ftalid-a-odvodene-zluceniny-upravujuce-aktivitu-progresteronoveho-receptora-na-pouzitie-na-kontrolu-plodnosti-a-v-na.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">5-{2-Hydroxy-3-[1-(3-trifluórmetylfenyl)-cyklopropyl]-propionylamino}- ftalid a odvodené zlúčeniny upravujúce aktivitu progresterónového receptora na použitie na kontrolu plodnosti a v náhradnej hormonálnej terapii</a>

Podobne patenty